Aikuisten akuutin myelooisen leukemian hoito

Joni Järvenpää, Maija Itälä-Remes, Tommi Kauko, Urpu Salmenniemi, Marjut Kauppila, Mervi Putkonen, Tommi Salmi ja Kari Remes Aikuisten akuutin myelooisen leukemian hoito Aikuisten akuuttia myelooista leukemiaa on 19-luvulta hoidettu Suomen leukemiaryhmän hoitoprotokollien mukaisesti. Takautuvassa tutkimuksessamme selvitettiin Tyksissä kaikkien vuosina 02 12 hoidetun 1 potilaan hoitotulokset. Potilaat jaettiin molekyyligeneettisin perustein pienen, keskisuuren ja suuren uusimisriskin ryhmiin. Intensiivisellä hoidolla hoidettiin 124 potilasta (69 %), kevennetyllä remissioon tähtäävällä hoidolla 24 potilasta (13 %), ja palliaatiota sai 32 potilasta (18 %). Keskisuuren ja suuren riskin potilaita pyrittiin hoitamaan allogeenisella kantasolujensiirrolla, joka tehtiin 46 potilaalle (49 % alle 65-vuotiaista). Remissioon tähtäävillä hoidoilla 79 % saavutti remission. Hoidon intensiteetti vaikutti odotetusti merkittävimmin hoitovasteeseen. Alle -vuotiaista % parani pysyvästi. Kantasolujensiirto hyödytti suuren ja keskisuuren riskin potilaita. Yli -vuotiaiden tauti ei ollut parannettavissa, ja heidän elinajan mediaaninsa oli viisi kuukautta. Taudin geneettiset ominaisuudet, potilaan ikä ja hoitovaste ennustivat elinaikaa merkittävästi. Suomen hoitotulokset ovat vertailukelpoisia kansainvälisiin tuloksiin. A ikakauskirja Duodecimissa on äskettäin julkaistu yleiskatsaus akuuttien leukemioiden hoidosta sekä Tyksin akuutin lymfaattisen leukemian hoitotulokset (1,2). Yhden yliopistoklinikan hoitotulokset heijastavat tilannetta koko maassamme, sillä akuutteja leukemioita on jo vuosikymmeniä hoidettu Suomen leukemiaryhmän (SLR) hoito-ohjelmien mukaan. Esitämme nyt Tyksissä hoidettujen akuuttiin myelooiseen leukemiaan (AML) sairastuneiden potilaiden hoitotulokset ajanjaksona 02 12, jolloin oli käytössä kaksi viimeisintä SLR:n monisolunsalpaajahoidoista koostuvaa hoitoprotokollaa. Osa potilaista sai remission jälkeisenä hoitona allogeenisen kantasolujensiirron. Yleistä AML:stä Akuutit leukemiat ovat luuytimen varhaisesta hematopoieettisesta kantasolusta lähtöisin olevia pahanlaatuisia tauteja, joille on ominaista klonaalisen solupopulaation runsas proliferaatio sekä kypsymisen estyminen ja syöpäsolukon jääminen varhaiselle blastitasolle. Akuutit leukemiat jaetaan solujen erilaistumissuunnan perusteella lymfaattisiin (ALL) ja myelooisiin (AML). Suomessa todetaan vuosittain noin 1 uutta aikuisten akuuttia leukemiaa, ja niistä %:ssa on kyse AML:sta. Diagnoosivaiheen mediaani-ikä on vuotta. AML:n taustalla on useiden geneettisten vaurioiden kertyminen varhaiseen kantasoluun. Riskitekijöitä ovat muun muassa ionisoiva säteily, tietyt solunsalpaajat ja edeltävä myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) tai krooninen myeloproliferatiivinen sairaus. Riskitekijän ollessa tuntematon puhutaan de novo leukemiasta. Leukemian patogeneesiin liittyy lukuisa heterogeeninen joukko geneettisiä muutoksia, joista pieni osa on avainmutaatioita (driver) ja enemmistö toissijaisia (passenger) mutaatioita. DNA:n emäsjärjestystä muutta vien mutaatioiden lisäksi mutaatiot voivat liittyä muun muas- 1465 Duodecim 16;132:1465 73

TAULUKKO 1. Potilaiden (1), tautityyppien ja annet tujen hoitojen jakaumat. Sukupuoli Naisia 95 53 Miehiä 85 47 Ikä Alle -vuotiaat 18 59-vuotiaat 49 27 69-vuotiaat 43 24 Yli -vuotiaat 39 Taudin FAB-luokitus FAB M0, M1 ja M2 67 37 FAB M3 14 8 FAB M4 ja M5 22 Muut/tuntematon 59 33 Taudin geneettinen riskiluokitus Pieni riski 41 23 Keskiriski 66 37 Suuri riski 36 Tuntematon 37 21 Anamneesi ja status Sekundaarinen tauti 58 32 Luuytimen ulkopuolinen tauti 22 Annetun hoidon intensiteetti Intensiivinen 124 69 Kevennetty 24 13 Jarruttava/palliatiivinen 32 18 % sa DNA:n translaation jälkeisiin tapahtumiin ja epigeneettiseen säätelyyn (3,4,5). AML:n oireet ja löydökset johtuvat luuydintä täyttävän leukeemisen solukon seurauksena syntyvistä sytopenioista, tautisolujen kertymisestä eri elimiin ja yleisoireista. Diagnoosi varmistetaan luuydintutkimuksella: myelooisten blastien osuus luuytimen tumallisista soluista on yli %. Diagnostiikkaan kuuluvat morfologisen tutkimuksen lisäksi blastisolujen immunofenotyypitys sekä ennusteellisesti tärkeät kromosomianalyysi ja molekyyligeneettiset tutkimukset. Niitä käytetään myös jäännöstaudin (MRD) määrittämisessä hoitovasteen arvioinnissa. AML jaetaan taudin uusimisriskin suhteen kromosomi- ja molekyyligeneettisten muutosten perusteella pienen, keskiriskin ja suuren riskin tauteihin (1,3,6). Riskiluokittelu vaikuttaa hoidon valintaan. Pienen riskin taudin hoidossa vältetään liiallista riskinottoa, kun taas suuremman riskin taudit hoidetaan mahdollisimman tehokkaasti. Hoidon ensitavoite on saavuttaa remissio eli tila, jossa luuytimen blastiosuus on laskenut alle 5 %:iin. Työikäisistä aikuisista noin % saavuttaa intensiivisellä kemoterapialla morfologisen remission (7). Sytarabiinin ja antrasykliinin yhdistelmä on vakiintunut remissioon tähtääväksi induktiohoidoksi (6). Remission saavuttamisen jälkeen on tarpeen antaa konsolidaatio- eli vakautushoitoja taudin uusimisen estämiseksi. Tällöin kemotera pian kivijalkana on suuriannoksinen sytarabiini (6). Keskisuuren ja suuren riskin potilailla remission jälkeiseen hoitoon pyritään liittämään allogeeninen kantasolujensiirto, johon liittyy kaikkein vähäisin relapsiriski mutta myös merkittävä kuolleisuus käänteishyljintäreaktioiden ja infektioiden vuoksi (6,8,9). Toinen remissio on kantasolujensiirron aihe, ellei siirtoa ole tehty ensiremissiossa. Ensihoidolle refraktaarit tauditkin hoidetaan nykyään usein kantasolujensiirrolla (). Kevytesihoitoista allogeenista kantasolujensiirtoa voidaan harkita ikävuoteen asti. Iäkkäiden hoitotulokset ovat pysyneet huonoina, eikä heille useinkaan voida tarjota kuin tautia jarruttavaa solunsalpaajahoitoa ja oireiden hillintää. Nyt käsillä olevan tutkimuksen tarkoitus oli selvittää yhden yliopistoklinikan (Tyks) aikuisten AML:n hoitotulokset ajanjaksolta, jona oli käytössä kaksi viimeisintä SLR:n hoitoprotokollaa. Omat tuloksemme kuvastavat koko Suomen tilannetta, koska kaikki yliopistosairaalat käyttävät paranemiseen tähtäävässä hoidossa samoja protokollia. Aineisto ja menetelmät Tutkimusaineisto koostuu kaikista Tyksissä vuosina 02 12 diagnosoiduista ja hoidetuista 1 AML-potilaasta. Lähetteellä kan- J. Järvenpää ym. 1466

tasolujensiirtoon tulleita potilaita ei otettu mukaan analyysiin. Aineistossa on kuusi potilasta, jotka sairastivat akuuttia erilaistumatonta tai monilinjaista leukemiaa ja joita hoidettiin AML:n mukaisesti. Tiedot kerättiin takautuvasti sähköisistä potilasasiakirjoista. Aineistoa on esitelty TAULUKOISSA 1 ja 2. Tutkimuksen päätetapahtumat olivat remission saavuttaminen ja kokonaiselinaika. Seuranta-aika päättyi 31.12.14. Seuranta-ajan kesto oli vähintään 2,1 vuotta ja keskimäärin 6,2 vuotta. Tavanomaisen leukemiasolujen morfologiaan ja sytokemiallisiin löydöksiin perustuvan FAB-luokituksen perusteella taudit jaettiin kolmeen ryhmään: M0 M2 (blastien kypsymisasteen mukaan), M3 (akuutti promyelosyyttileukemia) ja M4 M5 (monosyyttilinjan akuutit leukemiat). Neljäs ryhmä muodostui tarkemmin luokittelemattomista taudeista, akuutista erytroleukemiasta, erilaistumattomista ja monilinjaisista taudeista ja myelooisesta sarkoomasta. Kaikki potilaat jaettiin molekyyligeneettisten muutosten perusteella riskiryhmiin AML-12-ohjeen mukaisesti (3). Akuutti promyelosyyttileukemia (APL eli M3) sisällytettiin pienen riskin ryhmään. Kaikkien tautien geneettistä profiilia ei ollut tutkittu. Intensiiviisiä hoitoja olivat AML-hoitoprotokollien mukaiset solunsalpaajakuurit joko yksinään tai yhdistettyinä allogeeniseen kantasolujensiirtoon. Tyypillisiä induktiohoitoja olivat yhdeksän päivän idarubisiini-sytarabiini +-tioguaniinikuuri (IA, IAT) ja seitsemän päivän keskisuuren sytararabiiniannoksen ja idarubisiinin yhdistelmä (IdAraC-Ida). Kevennetyiksi hoidoiksi katsottiin muun muassa viiden päivän IAT-kuuri, atsasitidiinihoito ja gemtutsumabiotsogamisiini-infuusiot yksinään käytettynä. Jarrutushoitona käytettiin merkaptopuriinia. Mikäli potilaan hoitolinjaa muutettiin, tilastoitiin se hoidoista intensiivisimmän mukaisesti. Luokittelevat muuttujat on kuvattu frekvenssein ja suhteellisin osuuksin (TAULUKOT 1 3). Kokonaiselinaikaa analysoitiin Kaplan Meierin menetelmällä. Hoitovastetta ja elinaikaa tutkittiin monen selittäjän Coxin suhteellisen vaaran regressiomalleilla. Tilastollisiin analyyseihin käytettiin SAS 9.4 ohjelmistoa. TAULUKKO 2. Allogeenisia kantasolujensiirtoja (n = 46) koskevien muuttujien jakaumat. Viimeisessä sarakkeessa on ilmoitettu kantasolujensiirron saaneiden potilaiden osuus koko aineiston potilaista (n = 1). Tulokset % % kaikista Sukupuoli Naiset 29 63 31 Miehet 17 37 Ikä Alle -vuotiaat 11 24 61 59-vuotiaat 24 52 49 Yli -vuotiaat 11 24 26 Riskiryhmät Pieni riski 9 22 Keskiriski 23 35 Suuri riski 12 26 33 Tuntematon 2 4 5 Taudin tila ennen siirtoa Ensiremissio ja 1MRD 17 37 Ensiremissio ja MRD+ 11 24 Ensiremissio ja MRD tuntematon 5 11 Uusinut tauti uudessa remissiossa 8 17 Ei täydellistä remissiota 5 11 Luovuttaja Sisarus 43 Rekisteriluovuttaja 26 57 Esihoito Myeloablatiivinen 29 63 Myeloablatiivinen, vähemmän 22 toksinen2 Kevennetty (RIC3) 7 15 1 MRD = jäännöstauti (minimal residual disease) 2 Treosulfaanipohjainen esihoito 3 RIC = kevennetty esihoito (reduced intensity conditioning) Potilaiden iän mediaani oli 64 vuotta (18 97). Potilaista 124 sai intensiivistä hoitoa (valtaosa AML-03-protokollan mukaisesti), ja heistä 38:lle tehtiin ensilinjassa allogeeninen kantasolujensiirto. Lisäksi kahdeksan potilasta sai siirron taudin uusittua. Potilaiden iän mediaa- 1467 Aikuisten akuutin myelooisen leukemian hoito

TAULUKKO 3. Intensiivisiä ja kevennettyjä hoitoja saaneiden 148 potilaan hoitovasteet. Mukana ei ole jarruttavaa tai palliatiivista hoitoa saaneita, koska heillä ei pyritty remissioon. CR = morfologinen remissio. CR 1. hoidolla CR myöhemmin Remissiota ei saavutettu Remissioiden osuus % Kaikki potilaat 27 31 79 Sukupuoli Naiset 54 15 81 Miehet 36 17 16 77 Ikä Alle -vuotiaat 16 2 0 59-vuotiaat 32 11 5 69-vuotiaat 21 8 13 69 Yli -vuotiaat 21 6 13 68 FAB-luokitus FAB M0, M1 ja M2 41 84 FAB M3 9 3 2 86 FAB M4 ja M5 24 4 3 Muut tautiluokat/tuntematon 16 16 62 Riskiluokat Pieni riski 29 7 3 92 Keskiriski 41 11 11 83 Suuri riski 16 5 14 Tuntematon riski 4 4 3 73 Hoitointensitetti Intensiiviset hoidot 85 22 17 86 Kevennetyt hoidot 5 5 14 42 ni siirtoon mentäessä oli 52 vuotta (18 64), ja 49 %:lle (46/93) alle 65-vuotiaista tehtiin kantasolujensiirto. Kolme potilasta päätyi vielä toiseen kantasolujensiirtoon, mutta tutkimuksessa on käsitelty vain ensimmäisiä siirtoja. Remissioon tähtäävää, mutta kevennettyä hoitoa sai 24 potilasta ja palliatiivista hoitoa 32 potilasta. Remissioon pääsy. Remissioon tähtäävää hoitoa saaneiden potilaiden hoitovasteet on esitetty TAULUKOSSA 3. Heistä yhteensä 79 % (117/148) ja alle -vuotiaista 92 % (61/66) saavutti remission. Sekä iällä että riskiluokalla oli vaikutusta hoitovasteeseen, mutta monimuuttuja-analyysin perusteella ainoa tilastollisesti merkitsevä tekijä hoitovasteen kannalta oli valitun hoidon intensiteetti (p = 0,0003). Remission saavuttaneista oli seurannan päättyessä elossa 45 % (53/117). Tauti uusi 45 %:lla potilaista (53/117). Uusineista taudeista 32 % (17/53) saatiin uudelleen remissioon, ja heistä 47 % (8/17) oli seurannan päättyessä elossa. Elinaika. Eri potilasryhmien elinajat on esitetty KUVASSA 1. Kaikkien intensiivistä hoitoa (kemoterapia + allogeeninen siirto) saaneiden elinajan mediaani oli 2,5 vuotta, ja vielä viiden vuoden kuluttuakin 45 % oli elossa. Kevennettyjä hoitoja saaneiden elinajan mediaani oli kuusi kuukautta ja muiden noin kuukausi. Remissioon tähtäävää hoitoa saaneiden potilaiden elinajan monimuuttuja-analyysin perusteella tilastollisesti merkitseviä tekijöitä olivat taudin riskiluokka, potilaan ikä ja hoitovaste (TAULU- KOT 4 ja 5). Ensimmäisellä kuurilla remission saavuttaneiden potilaiden ennuste oli parempi J. Järvenpää ym. 1468

A C Pieni riski (n = 41) Keskiriski (n = 65) Suuri riski (n = 36) Tuntematon (n = 37) B < v (n = 18) 59 v (n = 49) v (n = 43) > v (n = ) D Intensiiviset (n = 124) Jarrutus (n = 32) Kevyet hoidot (n = 24) KUVA 1. Potilaiden elinajat diagnoosista alkaen esitettyinä Kaplan Meierin kuvaajina. A) Kaikki 1 potilasta. B) Iän vaikutus. C) Geneettisten riskiryhmien vaikutus. D) Hoitostrategioiden vaikutus. kuin myöhemmin remissioon päässeiden: elinajan mediaanit 5,9 ja 1,4 vuotta. Suuren riskin AML:ssä elinajan mediaani oli yhdeksän kuukautta, keskiriskin taudissa 1,5 vuotta, ja pienen riskin taudissa lähes % parani pysyvästi. Elinajan mediaani oli -vuotiailla 1,2 vuotta ja yli -vuotiailla viisi kuukautta, kun taas alle -vuotiaista jopa kaksi kolmasosaa parani. Kolme vuotta eläneiden osuudet alle -, 59-, - ja yli -vuotiailla olivat 78 %, 65 %, % ja 5 %. Ryhmien M0 M2 ja M4 M5 välillä ei ollut merkitsevää elinaikaeroa: mediaanit 2,0 ja 2,3 vuotta. APL oli ennusteeltaan muita parempi: 14 potilaasta kymmenen (71 %) parantui taudistaan. Naisten elinaika näytti olevan jonkin verran pidempi kuin miehillä, joskaan ei merkitsevästi: mediaanit 1,3 ja 1,0 vuotta. Tuntemattoman riskin ja tautiluokan ryhmissä oli potilaita, joilta huonon yleistilan vuoksi jätettiin tarkemmat diagnostiset tutkimukset tekemättä. Allogeeninen kantasolujensiirto. Taudista paranemista kuvastava viiden vuoden elossaololuku oli lähes % (KUVA 2). Kaksitoista potilasta menehtyi perustautiin, kahdeksan siirtokomplikaatioon ja yksi karsinoomaan. Monimuuttuja-analyysissa millään yksittäisellä muuttujalla ei ollut tilastollisesti merkitsevää vaikutusta siirtopotilaiden elinaikaan. Merkitsevyyttä rajoitti siirtojen pieni määrä. Riskiryhmien elinajat asettuivat siirtopotilaillakin odotettuun järjestykseen. Suuren riskin tautia sairastaneiden elinajan mediaani oli 2,6 vuotta, mutta % parani taudistaan 1469 Aikuisten akuutin myelooisen leukemian hoito

TAULUKKO 4. Elinaika-analyysin p-arvot eri muuttujille. Analyysissä olivat mukana intensiivisiä ja kevennettyjä hoitoja saaneet 148 potilasta. TAULUKKO 5. Elinajan monen selittäjän regressio analyysin parivertailut, jotka olivat tilastollisesti merkit seviä. Alle -vuotiaat suhteessa yli -vuotiaisiin 59-vuotiaat suhteessa yli -vuotiaisiin Pieni riski suhteessa suureen riskiin Remissio 1. kuurilla suhteessa myöhempään hoitoon Remissio 1. kuurilla suhteessa hoidon epäonnistumiseen Remissio myöhemmällä hoidolla suhteessa hoidon epäonnistumiseen Yhden selittäjän regressio Riskisuhde 95 %:n luottamusväli Monen selittäjän regressio Sukupuoli 0,1912 0,69 Ikä < 0,0001 0,0005 Taudin FAB-luokitus < 0,0001 0,8773 Taudin geneettinen riskiluokitus Annetun hoidon intensitetti < 0,0001 0,0167 < 0,0001 0,0565 Hoitovaste < 0,0001 < 0,0001 P-arvo 0,22 0,061 0,83 0,0017 0, 0,13 0,68 0,001 0,24 0,071 0,81 0,0131 0,43 0,21 0,88 0,0151 0,17 0,086 0,34 < 0,0001 0, 0,18 0, 0,0212 (neljän vuoden kuluttua yksi potilas menehtyi perustautiin liittymättömästä syystä, KUVA 2). Pienen ja keskisuuren riskin tauteja sairastaneiden viiden vuoden elossaolo-osuudet olivat 75 % ja %. -vuotiaiden elinajan mediaani oli kymmenen vuotta ja yli -vuotiaiden 3,8 vuotta. Alle -vuotiaiden viiden vuoden elossaolon arvio oli jopa % (heistä kaksi sai taudin uusimisen vuoksi toisen siirron). Taudin uusittua siirron saaneiden elinajan mediaani oli 3,8 vuotta, kun taas ensiremissiossa siirron saaneista 64 % oli seurannan päättyessä elossa. Ensiremission siirroissa ennuste oli parempi, jos jäännöstautia ei ollut. Kroonisen käänteishyljinnän kehittymistä arvioitiin potilaalta, jotka selvisivät yli sata päivää siirron jälkeen. Se kehittyi 15 potilaalle eikä vaikuttanut merkitsevästi elinaikaan. Sisarussiirtojen ennuste oli parempi kuin rekisterisiirtojen muttei merkitsevästi. Esihoitotyyppien väliset erot eivät olleet tilastollisesti merkitseviä. Pohdinta Vuosina 02 12 intensiivistä kemoterapiaa saaneita potilaitamme hoidettiin pääasiallisesti SLR:n AML03-hoitoprotokollan mukaisesti. Intensiivisesti hoidettujen potilaiden remissioosuudet tutkimuksessamme (86 %, 7/124) ovat samaa tasoa aikaisemman AML-92-protokollan tulosten kanssa (82 84 %) (7). Erityisen hyvä oli alle -vuotiaiden remissio-osuus. Tulokset ovat kansainvälisessä vertailussakin huippuluokkaa: usein remissio-osuuksiksi ilmoitetaan 71 86 % (11,12,13,14). Remissioon pääsyä vaikeuttavia tekijöitä ovat ikä, diagnoosivaiheen suuri leukosyyttimäärä, sekundaarileukemia sekä epäedullinen sytogeneettinen tai molekulaarinen löydös (15). Suuren riskin potilaiden remissio-osuus oli omilla potilaillamme %, kun se AML-92-tutkimuksessa oli 61 % (7). Remissioon pääsy on edellytys AML:n pysyvälle paranemiselle, mutta se ei takaa sitä. Taudin uusiminen on edelleen yleistä. AML- 92-protokollan hoitotuloksissa noin % remission saavuttaneista parani pelkällä kemoterapialla, ja viisi vuotta eläneiden osuudet olivat eri riskiluokissa samaa tasoa kuin omassa analyysissamme, joskaan riskiryhmiin jako ei tutkimusten välillä ollut aivan samanlainen. Kaikista intensiivisiä hoitoja saaneista potilaistamme 42 % jäi eloon. Tuloksemme ovat kansainvälisestikin vertailukelpoisia: intensiivisillä hoidoilla 37 43 % potilaista paranee taudistaan (11,12,13). Allogeeninen kantasolujensiirto vähentää taudin uusimisen todennäköisyyttä, mutta hyötyä vähentää siirtoon liittyvä 15 25 %:n toimenpidekuolleisuus (14). Niinpä kanta- J. Järvenpää ym. 14

A C Pieni riski (n = 9) Keskiriski (n = 23) Suuri riski (n = 12) B < v (n = 11) 59 v (n = 24) v (n = 11) D Ei remissiota MRD+ (n = 11) MRD (n = 17) MRD tuntematon (n = 5) Relapoitunut tauti (n = 3) (n = 5) KUVA 2. Allogeenisen kantasolujensiirron saaneiden potilaiden elinaika siirrosta alkaen Kaplan Meierin analyyseina. A) Kaikki 46 potilasta. B) Iän vaikutus. C) Geneettisten riskiryhmien vaikutus. D) Siirtoa edeltävän hoitovasteen merkitys. Uusineet taudit hoidettiin uuteen remissioon ennen siirtoa. solujensiirron tarpeen arviointi vaatii tapauskohtaista taudin molekyyligeneettisen riskin, potilaan iän ja yleiskunnon sekä ensiremission jäännöstaudin huomioimista (9). Jos taudin uusimisen todennäköisyys on yli 35 %, kantasolujensiirron arvioidaan olevan hyödyllinen ennusteen parantajana (16). Tässä asetelmassa suuren riskin potilaat hyötyvät kantasolujensiirrosta ensiremissiossa, samoin suuri osa keskiriskin potilaista. Euroopan kantasolusiirtorekisterin analyyseissa % AML-potilaista on elänyt viisi vuotta siirron jälkeen (17,18). Elinaika riippuu riskiryhmästä: yli % pienen, puolet keskisuuren ja kolmannes suuren riskin potilaista paranee ensiremissiossa tehdyllä siirrolla (19). Omat siirtotuloksemme ovat hyvin linjassa näiden lukujen kanssa. Siirron jälkeinen elinaika ei riippunut merkitsevästi esihoidon intensiteetistä, mikä on sopusoinnussa kirjallisuuden kanssa (19). Aineistossamme kantasolujensiirron saaneiden elinajat olivat pidempiä kuin pelkällä kemoterapialla hoidettujen. Hoitolinja päätettiin potilaskohtaisen riskiarvion perusteella. Alle 65-vuotiaista potilaista puolet sai kantasolujensiirron. Siirtoa ei tehty joko pienen riskin taudin (47 %), huonon hoitovasteen tai potilaan menehtymisen (28 %) tai hoitokomplikaatioiden (13 %) vuoksi. Viidelle potilaalle (11 %) ei löytynyt luovuttajaa. Eurooppalaisessa selvityksessä ilmeni, että rekisteriluovuttajasiirtoon tähtäävillä potilailla vain 57 %:lla siirto toteutui ja tämä heikensi hoitotuloksia (). Valikoitu- 1471 Aikuisten akuutin myelooisen leukemian hoito

misen vuoksi pelkän kemoterapian ja siirtojen vertailu toisiinsa ei aineistossamme ollut mielekästä. Tuloksemme kuitenkin osaltaan tukevat allogeenisen siirron roolia keskisuuren ja suuren riskin potilaiden hoidossa. Iäkkäiden potilaiden AML on edelleen suuri hoidollinen haaste, eivätkä hoitotulokset ole merkittävästi parantuneet. SLR:n yli 65-vuotiaiden tutkimuksessa 57 % potilaista saavutti kevennetyllä kemoterapialla remission, ja heidän mediaanielinaikansa oli kymmenen kuukautta (21). Ruotsalaisessa rekisteritutkimuksessa intensiivisesti hoidettujen remissio-osuudet olivat -vuotiailla 65 %, -vuotiailla 45 % ja yli -vuotiailla 35 %. Kaikkien 56 65-vuotiaiden potilaiden elinajan mediaani oli yksi vuosi, 66 75-vuotiaiden puoli vuotta ja tätä vanhempien vajaa kolme kuukautta (22). Toisessa tutkimuksessa yli -vuotiaista 63 % pienen ja 45 % keskisuuren tai suuren riskin tautia sairastaneista saavutti remission, ja heidän elinaikansa mediaanit olivat 15 kuukautta ja 4,6 kuukautta (23). Kevennetyillä hoidoilla tulokset ovat huonot: remissioon pääsee noin % ja alle % potilaista elää kolme vuotta (24). Atsasitidiinihoidon on osoitettu pidentävän jonkin verran elinaikaa yli 65-vuotiailla potilailla riippumatta remissioon pääsystä (25). Oman aineistomme iäkkäiden potilaiden hoitotulokset ovat yhtä huonot kuin kirjallisuudessa edellä esitetyt. Jotta iäkkäiden potilaiden tuloksia voitaisiin parantaa, potilaiden kategorinen jako alle ja yli -vuotiaisiin on kyseenalaistettu (26,27). Samalla kevytesihoitoisen allogeenisen siirron ikärajaa on korotettu yli -vuotiaisiin. Suurin toive ikäihmisten hoitotulosten parantamiseksi kohdistuu kuitenkin uusiin, AML:n patofysiologisiin avainkohtiin kohdennettuihin lääkkeisiin (28). Tulevaisuudessa yksilöllistetty hoito taudin molekyyligeneettisestä taustasta riippuen toivon mukaan parantaa myös ikäihmisten ennustetta (14). saavuttamisen kuin taudista parantumisen suhteen. Keskiriskin ja suuren riskin potilaat hyötyvät allogeenisesta kantasolujensiirrosta. Tulevaisuudessa aiempaa spesifisemmät geenitason tutkimukset ja jäännöstaudin huomiointi tullevat helpottamaan remission jälkeisen hoitostrategian valintaa (29,). Tutkimuksemme on osa paikallista ja samalla myös kansallista laadunvalvontatyötä, joka on välttämätöntä omien hoitojen vaikuttavuuden arvioinnissa. Tuloksemme osoittavat, että SLR on ansiokas toimija suomalaisen AMLpotilaan hoidon kehittäjänä ja sen toiminnan jatkuvuudesta on huolehdittava. * * * Kiitämme data manager Helena Järviötä kantasolusiirtopotilaiden tiedostojen ylläpidosta. JONI JÄRVENPÄÄ, LL TYKS, medisiininen toimialue MAIJA ITÄLÄ-REMES, dosentti, osastonylilääkäri TYKS, kliinisen hematologian ja kantasolusiirtoyksikön vastuualue; Turun yliopisto, kliininen laitos TOMMI KAUKO, VTM, biostatistikko Turun yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta, kliininen laitos MARJUT KAUPPILA, dosentti, erikoislääkäri TYKS, kliinisen hematologian ja kantasolusiirtoyksikön vastuualue; Turun yliopisto, kliininen laitos URPU SALMENNIEMI, LT, erikoislääkäri MERVI PUTKONEN, LT, erikoislääkäri TOMMI SALMI, LL, erikoislääkäri TYKS, kliinisen hematologian ja kantasolusiirtoyksikön vastuualue KARI REMES, professori, ylilääkäri TYKS, kliinisen hematologian ja kantasolusiirtoyksikön vastuualue; Turun yliopisto, kliininen laitos TYKS, medisiininen toimialue, kliinisen hematologian ja kantasolusiirtoyksikön vastuualue PL 52, 521 Turku SIDONNAISUUDET Kirjoittajilla ei ole sidonnaisuuksia Lopuksi Tutkimuksemme osoittaa, että SLR:n AMLprotokollien mukainen hoito maassamme on hyvää kansainvälistä tasoa niin remission J. Järvenpää ym. 1472

KIRJALLISUUTTA 1. Elonen E. Aikuisten akuuttien leukemioiden nykyhoito. Duodecim 14;1:221. 2. Nylund R, Itälä-Remes M, Kauko T, ym. Aikuisten akuutti lymfaattinen leukemia vuoden hoitotulokset TYKS:ssa. Duodecim 14;1:714. 3. Porkka K, Koistinen P. Akuutit leukemiat. Kirjassa: Porkka K, Lassila R, Remes K, Savolainen ER, toim. Veritaudit. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim 15, s. 2 83. 4. Kihara R, Nagata Y, Kiyoi H, ym. Comprehensive analysis of genetic alterations and their prognostic impacts in adult acute myeloid leukemia patients. Leukemia 14;28:1586 95. 5. Pastore F, Levine RL. Epigenetic regulators and their impact on therapy in acute myeloid leukemia. Haematologica 16;1:269 78. 6. Döhner H, Estey EH, Amadori S, ym. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood ;115:453 74. 7. Koistinen P, Räty R, Itälä M, ym. Long-term outcome of intensive chemotherapy for adults with de novo acute myeloid leukaemia (AML): the nationwide AML-92 study by the Finnish Leukaemia Group. Eur J Haematol 07;78:477 86. 8. Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, ym. Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission: systematic review and meta-analysis of prospective clinical trials. JAMA 09;1:2349 61. 9. Itälä-Remes M, Volin L. Kantasolujen siirto (luuytimensiirto). Kirjassa: Porkka K, Lassila R, Remes K, Savolainen ER, toim. Veritaudit. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim 15, s. 4 81.. Schmid C, Schleuning M, Schwerdtfeger R, ym. Long-term survival in refractory acute myeloid leukemia after sequential treatment with chemotherapy and reduced-intensity conditioning for allogeneic stem cell transplantation. Blood 06;8:92 9. 11. Burnett AK, Russell NH, Hills RK, ym. Optimization of chemotherapy for younger patients with acute myeloid leukemia: results of the medical research council AML15 trial. J Clin Oncol 13;31:33 8. 12. Löwenberg B, Pabst T, Vellenga E, ym. Cytarabine dose for acute myeloid leukemia. N Engl J Med 11;364:27 36. 13. Willemze R, Suciu S, Meloni G, ym. Highdose cytarabine in induction treatment improves the outcome of adult patients younger than age 46 years with acute myeloid leukemia: results of the EORTC- GIMEMA AML-12 trial. J Clin Oncol 14;32:219 28. 14. Kadia TM, Ravandi F, O Brien S, Cortes J, Kantarjian HM. Progress in acute myeloid leukemia. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 15;15:139 51. 15. Walter RB, Othus M, Burnett AK, ym. Resistance prediction in AML: analysis of 41 patients from MRC/NCRI, HOVON/ SAKK, SWOG and MD Anderson Cancer Center. Leukemia 15;29:312. 16. Cornelissen JJ, Gratwohl A, Schlenk RF, ym. The European LeukemiaNet AML Working Party consensus statement on allogeneic HSCT for patients with AML in remission: an integrated-risk adapted approach. Nat Rev Clin Oncol 12;9:579. 17. Ringdén O, Labopin M, Beelen DW, ym. Bone marrow or peripheral blood stem cell transplantation from un related donors in adult patients with acute myeloid leukaemia, an Acute Leukaemia Working Party analysis in 2262 patients. J Intern Med 12;272:472 83. 18. Schmidt-Hieber M, Labopin M, Beelen D, ym. CMV serostatus still has an important prognostic impact in de novo acute leukemia patients after allogeneic stem cell transplantation: a report from the Acute Leukemia Working Party of EBMT. Blood 13;122:3359 64. 19. Cornelissen JJ, Versluis J, Passweg JR, ym. Comparative therapeutic value of postremission approaches in patients with acute myeloid leukemia aged - years. Leukemia 15;29:41.. Labopin M, Gorin NC, Polge E, ym. A prospective registration study to determine feasibility of hematopoietic SCT in adults with acute leukemia: planning, expectations and reality. Bone Marrow Transplant 14;49:376 81. 21. Ruutu T, Koivunen E, Nousiainen T, ym. Oral treatment of acute myeloid leukaemia with etoposide, thioguanine, and idarubicin (ETI) in elderly patients: a prospective randomised comparison with intravenous cytarabine, idarubicin, and thioguanine in the second and third treatment cycle. Eur J Haematol 04;72:38 44. 22. Juliusson G, Antunovic P, Derolf A, ym. Age and acute myeloid leukemia: real world data on decision to treat and outcomes from the Swedish Acute Leukemia Registry. Blood 09;113:4179 87. 23. Kantarjian H, Ravandi F, O Brien S, ym. Intensive chemotherapy does not benefit most older patients (age years or older) with acute myeloid leukemia. Blood ;116:4422 9. 24. Lazenby M, Gilkes AF, Marrin C, Evans A, Hills RK, Burnett AK. The prognostic relevance of flt3 and npm1 mutations on older patients treated intensively or non-intensively: a study of 1312 patients in the UK NCRI AML16 trial. Leukemia 14;28:1953 9. 25. Dombret H, Seymour JF, Butrym A, ym. International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with > % blasts. Blood 15;126:291 9. 26. Mohamed I, Hills RK, Burnett AK. Who is an older patient with acute myeloid leukaemia (AML)? An investigation of two NCRI/AML trials. Br J Haematol 14;165:147 51. 27. Ossenkoppele G, Löwenberg B. How I treat the older patient with acute myeloid leukemia. Blood 15;125:767 74. 28. Michaelis LC, Erba HP. Recent developments in the treatment of older individuals with acute myeloid leukemia: 14. Curr Opin Hematol 15;22:8 15. 29. Li Z, Herold T, He C, ym. Identification of a 24-gene prognostic signature that improves the European LeukemiaNet risk classification of acute myeloid leukemia: an international collaborative study. J Clin Oncol 13;31:1172 81.. Chen X, Xie H, Wood BL, ym. Relation of clinical response and minimal residual disease and their prognostic impact on outcome in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 15;33:1258 64. SUMMARY Treatment of adult acute myeloid leukemia The aim of this study was to analyze the treatment results of 1 adult AML patients treated at Turku University Hospital from 02 to 12. 124 patients received intensive therapy according to the protocol of the Finnish Leukemia Group. 86% of them achieved remission. 46 patients underwent allogeneic stem cell transplantation which was beneficial for high and intermediate risk disease. % of patients under years old can be cured. The genetic profile of the disease, patient age and treatment response had a significant impact on survival. Our treatment results are comparable with data in literature. 1473 Aikuisten akuutin myelooisen leukemian hoito