KUVAT KERTOVAT Munuaisen toiminta 1: Glomerulus Hannu Jalanko Munuaisten toiminnallinen perusyksikkö on nefroni (kuva 1). Niitä on yhdessä munuaisessa vajaa miljoona. Nefronit kehittyvät ennen syntymää, eikä uusia sen jälkeen muodostu. Nefroni rakentuu glomeruluksesta ja tubuluksesta eli munuaistiehyestä, joka johtaa virtsan kokoojaputkeen. Aikuisella munuaisiin virtaa valtimoverta 1.3 litraa minuutissa eli neljäsosa sydämen minuuttitilavuudesta. Tästä glomeruluksen kapillaarien seinämän läpi siivilöityy primaarivirtsaksi 125 ml/min eli 180 l/vrk. Tämä valtava nestemäärä suoloineen reabsorboituu tubuluksissa ja kokoojaputkissa lähes täysin takaisin siten, että aikuisen normaali virtsaneritys on 1.5 l/vrk. Tässä kirjoituksessa käsitellään glomeruluksen toimintaa; tubuluksia esitellään Aikakauskirjan seuraavassa numerossa. Tyvikalvo erottaa veri- ja virtsatilan Munuaiskeräsen ytimen muodostaa kapillaarisykerö, jota virtsatila ympäröi (kuva 2). Kapillaarien seinämän tukirakenne on tyvikalvo, jota endoteelisolut vuoraavat sisäpuolelta. Niissä on muusta elimistöstä poiketen reikiä, joiden kautta plasma on suoraan yhteydessä tyvikalvoon (kuva 3). Kapillaarin ulkopintaa verhoavat epiteelisolut eli podosyytit. Nämä haarautuvat tyvikalvon pinnassa primaariulokkeiksi ja edelleen nk. jalkalisäkkeiksi, joiden väliin jää aukkoja (kuvat 3 ja 4). Aukkoja peittää ohut kalvo (»slit diaphragm»). Endoteeli- ja epiteelisolujen aukot takaavat sen, että veri- ja virtsatilan erottavat toisistaan vain tyvikalvo sekä»slit diaphragm» (kuva 5). K u v a 1. Nefroni ja kokoojaputki. Tubulusta ympäröi kauttaaltaan tiheä kapillaariverkosto (piirretty vain Henlen lingon osalta). Distaalinen tubulus on kosketuksissa glomeruluksen hilumiin. Duodecim 114: 65 70, 1998 65
K u v a 2. Glomerulus. Sen hilumissa afferentin arteriolin seinämässä sijaitsevat reniiniä erittävät jukstaglomerulaariset solut (JGA). Alue on myös tiheästi hermottunut. Afferentin arteriolin perfuusiopaineen laskiessa JGA-solut tuottavat reniiniä ja sympaattinen hermosto aktivoituu. Distaalisen tubuluksen seinämässä sijaitsevat macula densa -solut (md), jotka»aistivat» virtsan natriumkloridipitoisuuden. Todennäköisesti kloridipitoisuuden pieneneminen virtsassa johtaa reniinin eritykseen. Nuolet osoittavat verenvirtauksen. K u v a 3. Glomeruluksen kapillaarin poikkileikkaus. Mesangium (sininen alue) muodostuu mesangiumin solusta ja solunulkoisesta väliaineesta (tummansininen). Tyvikalvo on proteiiniverkosto, jonka rungon muodostaa tyypin IV kollageeni. Siihen on liittyneenä muita soluväliaineen proteiineja, kuten laminiinia, nidogeenia ja proteoglykaaneja (kuva 6). Hepariinisulfaattia runsaasti sisältävä proteoglykaani (HPSG, perlekaani) muodostaa tyvikalvoon negatiivisen varauksen. Munuaistyvikalvon kolmiulotteista rakennetta ei toistaiseksi tunneta tarkoin. Myöskään»slit diaphragman» rakennetta ei tunneta (Lodish ym. 1995). Kapillaarien välinen tukirakenne mesangium koostuu soluista ja soluväliaineesta (kuvat 2 ja 3). Mesangiumin solut muodostavat lonkeroita, jotka kiinnittyvät kapillaarien tyvikalvoon. Näihin kohtiin mesangiumsolun sisällä kiinnittyy mikrofibrillejä, joiden kontraktiliteetti vaikuttaa kapillaarin läpimittaan ja tonukseen ja siten glo- K u v a 4. Podosyytin ulokkeet ja jalkalisäkkeet ympäröivät kapillaaria virtsatilan puolella. Pyyhkäisyelektronimikroskooppikuva, x 25 000 (Ljungberg ym. 1996). 66 H. Jalanko
K u v a 5. Glomeruluksen kapillaarin seinämä. Veri- ja virtsatilan erottavat tyvikalvo ja»slit diaphragm». Pienet molekyylit läpäisevät esteen helposti mutta proteiinit eivät. K u v a 6. Tyvikalvon rakenneproteiineja. Tyypin IV kollageeni muodostaa verkoston, johon muut komponentit ovat liittyneet. Heparaanisulfaattia runsaasti sisältävä proteoglykaani (HSPG) saa aikaan tyvikalvon negatiivisen varauksen. meruluksen perfuusio-ominaisuuuksiin. Munuaiskeräsen ulkoseinä (Bowmanin kapseli) muodostuu epiteelisoluista ja tyvikalvosta (kuva 2). Molekyylit suodattuvat virtsaan kokonsa ja varauksensa perusteella Munuaiskapillaarien seinämä läpäisee vettä ja pieniä molekyylejä erittäin tehokkaasti, mutta veren solut ja proteiinit pysyvät suonen sisällä. Endoteelisolun reiät ovat halkaisijaltaan 100 nm eivätkä läpäise verisoluja, joiden läpimitta on huomattavasti suurempi (yli 700 nm). Tyvikalvossa»toiminnallinen reiän läpimitta» on noin 10 nm. Vesimolekyylin, elektrolyyttien, glukoosin, urean ja kreatiniinin läpimitat ovat selvästi alle 1 nm. Pienten molekyylien osalta glomeruluksen kapillaarien läpäisevyys onkin 100-kertainen verrattuna muun elimistön (reiättömiin) kapillaareihin. Myös peptidit ja pienimmät proteiinit (alle 40 kda) voivat läpäistä tyvikalvon. Albumiini (70 kda, 8 x 15 nm) ja muut plasman proteiinit eivät normaalisti läpäise tyvikalvoa. Molekyylien läpäisevyyteen vaikuttaa koon ja muodon lisäksi myös niiden varaus. Endoteeli- ja epiteelisolujen pinta sekä tyvikalvo ja»slit diaphragm» sisältävät runsaasti negatiivisesti varautuneita glykoproteiineja, jotka hylkivät anionisia molekyylejä. Tämä on tärkeätä erityisesti plasman proteiinien osalta, sillä ne ovat valtaosin negatiivisesti varautuneita. Munuaisten verenkierto ja virtsan muodostus ovat tarkan säätelyn alaisia Veden ja pienten molekyylien suodattuminen primaarivirtsaksi perustuu paine-eroon veri- ja virtsatilan välillä. Sydämen pumppauksen aiheuttama hydrostaattinen paine glomeruluksen kapillaareissa on 60 mmhg, kun se virtsatilan puolella on 20 mmhg. Tätä 40 mmhg:n suuruista paine-eroa vähentää kapillaareissa veren solujen ja Munuaisen toiminta 1: Glomerulus 67
JGA T a u l u k k o 1. Munuaisten toimintaa ohjaavia vasoaktiivisia aineita. Angiotensinogeeni Välittäjäaine Vaikutus afferenttiin/ efferenttiin arterioliin Reniini ACE Angiotensiini I Angiotensiini II Adrenaliini Angiotensiini II Endoteliini Tromboksaani ADH Eteispeptidi (ANP) Asetyylikoliini Typpioksidi Dopamiini Prostasykliini Prostaglandiini E 2 Prostaglandiini I 2 supistaa/supistaa supistaa /supistaa supistaa/supistaa supistaa/supistaa ei vaikutusta/supistaa ei vaikutusta/ei vaikutusta Vasokonstriktio Aldosteronin eritys Natriumin reabsorptio ADH:n eritys Jano K u v a 7. Reniini-angiotensiinisysteemi on yksi munuaisten toimintaa säätelevä järjestelmä. JGA = jukstaglomerulaariset solut, ACE = angiotensiiniä konvertoiva entsyymi, ADH = antidiureettinen hormoni proteiinien (kolloidit) aikaansaama osmoottinen paine, joka on 30 mmhg. Näin ollen suodattumista edistävä paine-ero jää 10 mmhg:n suuruiseksi. Afferentti arterioli tuo veren glomeruluksen kapillaarisykeröön, josta se ohjautuu edelleen efferenttia arteriolia pitkin peritubulaariseen kapillaarikiertoon (kuvat 1 ja 2). Afferentin ja efferentin arteriolin tonusta ohjaa säätelyjärjestelmä, joka takaa tasaisen paineen glomeruluksen kapillaareissa ja toisaalta säätelee munuaisen verenkierron määrää ja virtsan muodostusta elimistön tarpeiden mukaisesti. Tämän ohjausjärjetelmän keskeinen osa on reniini-angiotensiinisysteemi (RAS), jonka tärkein tehtävä lienee suojata elimistöä nestehukalta. Kun afferentin arteriolin paine pienenee tai virtsan natriumkloridipitoisuus distaalisessa tubuluksessa muuttuu, jukstaglomerulaariset solut (JGA) erittävät verenkiertoon reniiniä (kuva 7). RAS ei suinkaan ole ainoa munuaisten toimintaa ohjaava hormonijärjestelmä, vaan munuaisten hemodynamiikkaan ja primaari- virtsan muodostumiseen vaikuttavat lukuisat välittäjäaineet (taulukko 1). Glomerulusten suodatusnopeus mittaa munuaiskeräsen toimintaa Glomerulusten toimintaa voidaan mitata infusoimalla verenkiertoon pienimolekyylistä merkkiainetta, jonka häviäminen verestä virtsaan mitataan. Tavallisimmin käytettyjä merkkiaineita ovat radioaktiivisesti leimattu EDTA-molekyyli tai inuliini. Normaalisti glomerulusten suodatusnopeus (glomerulussuodatus, GFR) on 120 130 ml/min/1.73 m 2. Luku kertoo, että minuutin aikana munuaiset poistavat normaalikokoiselta aikuiselta merkkiaineen 120 130 millilitrasta plasmaa. Jos glomerulukset vaurioituvat, GFR-arvo pienenee. Lihaksista verenkiertoon vapautuva kreatiniini suodattuu sellaisenaan virtsaan. Seerumin kreatiniinipitoisuus kuvastaa sen munuaispuhdistumaa. Pitoisuus on riippuvainen henkilön koosta (lihas- 68 H. Jalanko
S-krea (µmol/l) 1 200 1 000 800 600 400 200 Naiset Miehet 0 0 20 40 60 80 100 120 140 GFR (ml/min/1.73 m 2 ) K u v a 8. Glomerulussuodatuksen (GFR) ja seerumin kreatiniinin välinen suhde. Kreatiniinipitoisuus suurenee vasta, kun GFR on pienentynyt alle puoleen normaalista. T a u l u k k o 2. Glomerulusten vaurioitumisen aiheuttamia löydöksiä. Proteinuria Lievä proteinuria >0.3 2.0 g/vrk Nefroosissa eritys >3.5 g/vrk tai kertavirtsanäytteen proteiini-kreatiniinisuhde >0.4 g/mmol Hematuria Mikroskooppinen >2 5 erytrosyyttiä/näkökenttä Makroskooppinen Punasolulieriöitä usein glomerulustaudeissa Virtsan eritys Akuutissa vauriossa yleensä huono eritys anuria oliguriassa virtsaa <0.5 ml/kg/h toipumisvaiheessa polyuria Kroonisissa taudeissa veden eritys säilyy usein pitkään Vajaatoiminta Kun puhdistuma <50 % normaalista, vajaatoiminnan merkkejä vaihtelevasti: asidoosi hyperfosfatemia hypokalsemia hyperparatyreoosi hyperkalemia anemia Kohonnut verenpaine Valtaosassa glomerulaarisia sairauksia massasta), ja näin lasten arvot ovat aikuisten arvoja huomattavasti pienemmät. Kreatiniiniarvo on epäherkkä munuaistoiminnan mittari, ja se suurenee vasta, kun GFR on vähentynyt alle puoleen (kuva 8). Lievästi suurentunut kreatiniiniarvo merkitsee siis jo selvää munuaisten vajaatoimintaa. Kun glomerulukset vaurioituvat Munuaissairaudet vahingoittavat glomeruluksia, insterstitiumia tai tubuluksia yhdessä tai erikseen (Jalanko ym. 1997, Mustonen ym. 1997). Glomerulusten suodatusjärjestelmän vaurioituminen johtaa lähes poikkeuksetta proteinuriaan, joka voi olla ainoa munuaistaudin merkki (taulukko 2). Runsas proteiinihukka johtaa nefroottiseen oireyhtymään, johon kuuluvat hypoproteinemia (seerumin albumiinipitoisuus <25 g/l), oliguria ja turvotukset. Toinen glomerulusvaurion merkki on hematuria, joka voi olla mikroskooppista tai makroskooppista. Runsas proteinuria ja hematuria ovat useissa munuaistaudeissa huonon ennusteen merkkejä. Glomerulusten akuutti vaurioituminen voi johtaa oliguriaan tai anuriaan, turvotuksiin ja hypertensioon. Tällöin myös GFR luonnollisesti pienenee. On muistettava, että seerumin kreatiniini on munuaisten akuutissa vajaatoiminnassa hidas mittari: sen pitoisuus suurenee enintään 100 µmol/l vuorokaudessa. Suurten pitoisuuksien kehittyminen vie siis useita päiviä siitä, kun vaurio on syntynyt. Useimmissa munuaisten vajaatoimintaan johtavissa sairauksissa virtsan eritys säilyy tyydyttävänä hyvin pitkään; munuaiset poistavat vettä mutta eivät kuona-aineita. Kun GFR pienenee 30 50 %:iin normaalista, vajaatoiminnan merkit ovat havaittavissa (taulukko 2). GFR:n pienetessä arvoon 10 20 ml/min/1.73 m 2, potilas tarvitsee dialyysihoitoa. Tällöin seerumin kreatiniiniarvo on aikuisella noin 1 000 µmol/l ja seerumin ureapitoisuus 50 mmol/l (ureatyppi 100 mmol/l). Munuaisen toiminta 1: Glomerulus 69
Kirjallisuutta Holiday M, Barrat T, Avner E: Pediatric nephrology. Third edition. Baltimore: Williams and Wilkins, 1994. Jalanko H, Rönnholm K, Holmberg C. Lasten vakavat munuaissairaudet. Duodecim 1997; 113: 645 54. Ljungberg P, Rapola J, Holmberg C, ym. Glomerular anionic charge in congenital hephronic syndrome of the Finnish type. Histochem J 1995; 27: 536 46. Lodish H, Baltimore D, Berk A, ym. Molecular cell biology. Third edition. New York: Scientific American Books Inc, 1995. Mustonen J, Wirta O: Kreatiniini suurentunut, mitä muuta tutkin. Duodecim 1997; 113: 1131 6. Neilson E, Couser W. Immunologic renal diseases. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997. Valtin H, Schafer J. Renal function. Boston: Little, Brown and Company, 1995. HANNU JALANKO, dosentti HYKS Lasten ja nuorten sairaala 00290 Helsinki 70