Alzheimerin taudin varhaisdiagnostiikka

Toni Seppälä, Sanna-Kaisa Herukka ja Anne M. Remes KATSAUS Alzheimerin taudin varhaisdiagnostiikka Alzheimerin tauti (AT) on havaittavissa neuropatologisena etenevänä prosessina jo yli 20 vuotta ennen kliinisten oireiden ilmenemistä. Muutokset, joita laboratorio- ja kuvantamistutkimuksilla voidaan käyttää taudin diagnostisina merkkitekijöinä, muuttuvat hypoteettisesti ennakoitavassa järjestyksessä. Magneettikuvaus (MK) on kliinisessä käytössä saatavilla oleva varhaisdiagnostiikan väline, mutta selkäydinnesteen pro teiinimäärityksiä voidaan käyttää erotusdiagnostisissa ongelmatapauksissa. Tutkimusmenetelmien käyt tö kliinisessä työssä on vielä rajallista, mutta niiden saatavuuden ennakoidaan paranevan ja myöhemmin siirtyvän myös diagnostiseen käyttöön. Lievästä kognitiivisesta heikentymisestä kärsivien potilaiden varhaisella AT-diagnoosilla voidaan kohdentaa seuranta ja lääkitys sitä tarvitseville potilaille, mutta biologisten merkkitekijöiden kliinistä käyttöä AT:n patologisten muutosten tunnistamiseksi oireettomilla potilailla ei pidetä sallittavana, ennen kuin sairauteen on olemassa tautiprosessiin vaikuttavaa rekisteröityä lääkehoitoa. Koska uudet tutkimusmenetelmät mahdollistavat Alzheimerin taudin (AT) aivomuutosten toteamisen jo ennen dementiaa, tulisi erikseen puhua AT:n patofysiologisesta prosessista eli prekliinisestä AT:sta, joka voi johtaa tai olla johtamatta AT:n dementiaan (McKhann ym. 2011). AT:n dementian diagnostiset kriteerit on uudistettu konsensustyössä 2011 (TAULU- KOT 1 ja 2). AT:n tautiprosessin tunnistaminen ennen dementiavaihetta asettaa eettisiä rajoitteita riippuen siitä, tehdäänkö tutkimuksia seulonta-ajatuksella vai subjektiivisen tai todetun kognitiivisen oireen, kuten muistihäiriön, syyn selvittämiseksi. Oireettomia potilaita tutkittaessa tulee huomioida, että vielä tällä hetkellä ei kovista ponnisteluista huolimatta ole taudin molekulaariseen tapahtumaketjuun vaikuttavaa hoitoa. Toisaalta taas uusien lääkehoitojen tutkimus edellyttää taudin toteamista, jo ennen kuin mittavia hermosolutuhoja on tapahtunut. Biologisten merkkitekijöiden ( biomarkkereiden ) kliinistä käyttöä AT:n tunnistamiseksi oireettomilla potilailla ei pidetä sallittavana, ennen kuin sairauteen on olemassa tautiprosessiin vaikuttavaa rekisteröityä lääkehoitoa (Blennow ym. 2010). Tutkimuskäyttöön on luotu luokittelu prekliinisen AT:n tunnistamista varten, mutta sillä ei ole toistaiseksi käyttötarkoitusta kliiniseen työhön (Sperling ym. 2011). AT:n patologista tautiprosessia seuraa siis AT:n kliininen ilmentymä eli lievä kognitiivinen heikentyminen tai AT:n dementia. Siksi on huomioitava, että osa yksilöistä, joilla on tällä hetkellä käytössä olevin menetelmin osoitettavissa AT:lle tyypillinen patologinen prosessi, ei välttämättä koskaan ilmennä taudin oireita. Ajattelua voi verrata esimerkiksi sepelvaltimotautiin, jossa suurentunut kolesterolipitoisuus ja valtimokovettumat edeltävät tukkeutuvia verisuonia ja sydäninfarktia. Prekliinisesti yhtä lailla havaittavia muita sairauksia ovat tyypin II diabetes, verenpainetauti tai vaikkapa osteoporoosi. On ongelmallista, että AT:n osalta ei voida varmasti sanoa, mitkä aivokudoksen muutoksista tai niiden merkkitekijöistä varmasti tai parhaiten kuvaavat taudin kliinistä ilmenemistä tai kenelle kliinisiä oireita ehtii puhjeta. Vallalla olevan hypoteesin mukaan beta-amyloidi-oligomeerien (Aβ) kertyminen ja toksiset vaikutukset aivojen solunulkoisessa tilassa olisivat tämän tapahtumaketjun alullepanija, jota seuraisivat havaittavien plakkien ilmaantuminen, synaptinen virhetoiminta ja edelleen hermosolujen tuhoutuminen, jotka nähdään tau-proteiinin ja neurofilamenttikimppujen kertymisenä hermosoluihin. Muutokset, joi- 2003 Duodecim 2013;129:2003 10

KATSAUS 2004 TAULUKKO 1. Todennäköisen Alzheimerin taudin diagnostiset kriteerit (McKhann ym. 2011). Pääkriteeri A Varhainen ja merkittävä tapahtumamuistin (episodisen muistin) heikkeneminen tieto potilaalta tai läheiseltä todetaan myös testauksessa (CERAD, neuropsykologinen tutkimus) voi olla ainoana oireena tai siihen voi liittyä muita kognitiivisia oireita AT:n alussa tai sen edetessä Tukevat piirteet B Sisemmän ohimolohkon atrofia MK:ssa C Poikkeava selkäydinnesteen biologinen merkkiaine pieni Aβ42-, suurentunut p-tau, suurentunut taupitoisuus D Tyypillinen PET-tutkimuksen löydös vähentynyt glukoosiaineenvaihdunta molemmin puolin temporoparietaalisesti amyloidin osoittaminen merkkiaineella (esim. PIB-PET) E Varmennettu autosomisesti dominantisti periytyvä mutaatio lähisukulaisella Poissulkukriteeri Sairaushistoria Äkillinen alku Varhainen kävelyhäiriö, epileptiset kohtaukset tai käytösoireet Kliiniset löydökset Paikalliset neurologiset löydökset kuten toispuolinen halvaus, tuntohäiriö, näkökenttäpuutos Varhaiset ekstrapyramidioireet Muut sairaudet, jotka voisivat aiheuttaa muisti oireita tai muita kognitiivisia oireita: Muut muistisairaudet Vakava masennus Aivoverenkiertosairaus Toksiset ja aineenvaihdunnan häiriöt Tulehdukseen tai aivoverenkierron sairauteen sopiva MK, FLAIR- tai T2-signaalimuutos sisemmässäohimolohkossa TAULUKKO 2. Alzheimerin taudin varman diagnoosin kriteerit (McKhann ym. 2011). Todennäköisen AT:n kriteerit täyttyvät ja aivobiopsia- tai obduktionäytteeseen perustuva histopatologinen varmistus Alzheimerin taudista tai Todennäköisen AT:n kriteerit täyttyvät ja geneettinen (kromosomin 1, 14 tai 21 mutaatio) näyttö Alzheimerin taudista ta laboratorio- ja kuvantamistutkimuksilla voimme käyttää merkkitekijöinä, tapahtuvat ja saavuttavat muutoksensa huipun ikään kuin järjestyksessä ( Jack ym. 2013). Lisäksi useat muut tekijät, kuten hermosolujen ja synapsien määrä, kognitiivinen lähtötaso ja reservit, säätelevät aivojen sietokykyä muutoksia vastaan eli vaikuttavat taudin kliiniseen ilmenemiseen. Lievä kognitiivinen heikentyminen ja biomarkkerit Lievä kognitiivinen heikentyminen (mild cognitive impairment, MCI) määritellään siten, että henkilöllä on subjektiivinen muistioire tai oire muulla tiedonkäsittelyn osa-alueella ja lisäksi objektiivisesti eli neuropsykologisessa tutkimuksessa todettu tiedonkäsittelyn yhden tai useamman osa-alueen selvä heikkeneminen aikaisemmasta suoritustasosta (tieteessä käytetään usein rajana 1,5-kertaisen keski hajonnan verran keskimääräisestä suoritustasosta) (Pirttilä 2008). Jokapäiväisistä toimista selviytyminen ei kuitenkaan ole vaikeutunut merkittävästi, eivätkä siten dementian tai minkään muistisairauden diagnostiset kriteerit täyty (TAULUKKO 3). Amnestinen MCI (amci) määritellään nimenomaan muistioireiseen rajoittuneeksi MCI:ksi aiemman määritelmän mukaan (Petersen ym. 2010). Mayo Clinicin tutkimuksessa MCI:n esiintyvyys oli 16 % 70 89-vuotiaiden väestöotoksessa, josta 11 prosenttiyksikköä oli amci:a. MCI:n esiintyvyys on yleisempi miehillä; ikäryhmässä 70 79 vuotta se on noin 1,5-kertainen (Petersen ym. 2010). MCI:n muuntumisnopeus AT:ksi on väestöpohjaisissa aineistoissa 5 10 % ja muistipoliklinikka-aineistoissa 10 15 %. AT:n todennäköisyyttä lievässä kognitiivisessa heikentymisessä ja jopa ennen sitä voidaan arvioida käyttämällä AT:n yleisesti tunnustettuja merkkitekijöitä, jotka sisältyvät myös diagnostisiin kriteereihin (TAULUKOT 4 ja 5). Tilanteesta, jossa biomarkkerit viittaavat alkavaan AT:iin, mutta kliinisesti tilanne on vielä oireinen MCI eikä täytä dementian ja AT:n diagnostisia kriteereitä, käytetään termiä prodromaalinen AT. T. Seppälä ym.

Kuvantamistutkimukset TAULUKKO 3. Alzheimerin taudista johtuvan lievän kognitiivisen heikentymisen arviointi (mukailtu Albertin ym. 2011 diagnostisista suosituksista). Kliiniset kognitiiviset kriteerit Kognitiivinen ongelma heijastaa muutosta tieto potilaalta tai läheiseltä Objektiivinen osoitus heikkenemisestä yhdellä tai useammalla kognition osa-alueella tyypillisesti muisti kognition testaus, jolla osa-alueet arvioidaan Päivittäistoimintojen säilyminen Ei dementiaa Viite MCI:n liittymisestä AT:n tautiprosessiin Poissuljettu muut sairaudet vaskulaariset syyt traumaattiset syyt muut sairaudet mahdollisuuksien mukaan Objektiivinen osoitus etenevästä kognition oireesta Magneettikuvaus (MK) on suositeltavin kuvantamistutkimus AT:n diagnostiikassa. Sen ensisijainen tarkoitus kliinisessä käytössä on sulkea pois kallonsisäiset syyt potilaan oireille, mutta sen käytettävyyttä varhaisdiagnostiikassa lisäävät laskentapohjaiset kuvantulkintasovellukset ja kuvanlaadun paraneminen tietokonetomografiaan nähden. MK:ssa näkyvät muutokset edustavat merkkitekijöitä, jotka kuvaavat hermosolujen rappeutumista ja edelleen rakenteiden surkastumista, eli ne ilmenevät lähempänä oireiden alkamista kuin amyloidipatologiaa edustavat merkkitekijät. Ohimolohkon keskiosien atrofia on yleistä AT:ssa mutta ei taudille spesifistä. Hippokampuksen tilavuuden pieneneminen on yhteydessä neurofilamenttikimppujen lisääntymiseen aivokudoksen histologiassa ( Jack ym. 2002). Hippokampuksen ja entorinaalisen aivokuoren pieneneminen näyttävät vastaavan varhaista muistin heikkenemistä ja ennakoivan lievää kognitiivista heikkenemistä ja edelleen AT:n kehittymistä (Reiman ja Jagust 2012). Ohimolohkon keskiosien surkastuminen ennakoi nopeampaa AT:n dementian ilmaantumista lievässä kognitiivisessa heikentymisessä, minkä lisäksi selkäydinnestemääritysten yhdistäminen MK:n tulkintaan lisää ennustevoimaa (Heister ym. 2011). Lisäksi hippokampuksen pieneneminen korreloi suurentuneisiin selkäydinnesteen tau-proteiinin ja sen hyperfosforyloituneen muodon p taun pitoisuuksiin. Pitkittäisseurannassa MK näyttää ennustavan AT:n puhkeamista, mutta kliinisessä käytössä sen tarkkuus varhaisdiagnostiikassa ei ole täysin riittävä arvioimaan lievästä kognitiivisesta heikentymisestä kärsivien potilaiden AT-riskiä (Reiman ja Jagust 2012). Positroniemissiotomografiassa (PET) voidaan 11 C- tai 18 F-perustaista (Scheinin ym. 2008) radioligandia (esim. PIB tai florbetapiiri) käyttämällä havaita fibrilloituneen amyloidin kertyminen aivokuoren solunulkoiseen tilaan noin 15 vuotta ennen oletettua oireiden alkamista (Bateman ym. 2012). Amyloidin poikkeavaa kertymistä PET:ssa ei nähdä juuri lainkaan 45 49-vuotiailla oireettomilla ihmisillä, mutta sitä nähdään jopa kolmanneksella oireettomista 80 88-vuotiaista, mikä vastaa hyvin ruumiinavauslöydösten jakaumaa (Morris ym. 2010). Koska amyloidi-pet:in paljastama amyloidin kertyminen näyttää korreloivan hyvin AT:ssa ensimmäisenä surkastuvien aivoalueiden vaurioitumisen ja varhaisen kognitiivisen suoriutumisen kanssa, sen käyttöä pidetään erityisen hyödyllisenä AT:n varhaisessa toteamisessa (Ewers ym. 2011). Ne, joilla lievässä kognitiivisessa heikentymisessä todetaan suuri amyloidikertymän määrä PET-kuvantamisessa, omaavat suuren riskin saada AT:n dementia, kun taas pienen kertymän potilailla on tähän hyvin pieni riski (Nordberg ym. 2010). Selkäydinnesteen pienentynyt Aβ42-pitoisuus ja amyloidi-pet:ssa havaittu amyloidin lisääntynyt kertyminen korreloivat hyvin toistensa kanssa ( Jagust ym. 2009), ja niitä voidaan pitää melko samanarvoista informaatiota tuottavina tutkimuksina ajatellen AT:n varhaista tunnistamista. Amyloidi-PET:n herkkyydeksi erottaa terveet verrokit AT-potilaista arvioitiin uudehkossa katsauksessa 76 96 % ja tarkkuudeksi 96 98 % riippuen viitearvoista (Klunk 2011). Amyloidi-PET:n käyttöä rajoittaa tutkimuksen saatavuus, koska muun muassa yleisen PIB-radioligandin ly hyen puoliintumisajan vuoksi se on käytettävä maantieteellisesti lähellä aineen tuottanutta syklotronia. 2005 Alzheimerin taudin varhaisdiagnostiikka

KATSAUS TAULUKKO 4. Biologisten merkkitekijöiden hyöty Alzheimerin taudista johtuvan lievän kognitiivisen heikentymisen arvioinnissa (mukailtu Albertin ym. 2011 diagnostisista suosituksista). Amyloidipatologia Hermosoluvaurio AT:n PET tai selkäydinneste tau, MK tai FDG-PET todennäköisyys Epäselvä Epäselvä Epäinformatiivinen Positiivinen Ei tietoa Kohtalainen Ei tietoa Positiivinen Kohtalainen Positiivinen Positiivinen Suuri Negatiivinen Negatiivinen Pieni TAULUKKO 5. Biologisten merkkitekijöiden hyöty prekliinisen Alzheimerin taudin luokittelussa (mukailtu Sperlingin ym. 2011 diagnostisista suosituksista). Luokka 1 Luokka 2 Luokka 3 Kuvaus Oireeton aivojen amyloidoosi Oireeton aivojen amyloidoosi + hermosoluvaurio Aivojen amyloidoosi + hermosoluvaurio + kognitiivinen/ käytöksen muutos Amyloidipatologia PET tai selkäydinneste Hermosoluvaurio tau, MK tai FDG-PET MCI:tä lievempi kognitiivinen muutos Todettavissa Ei todettavissa Ei todettavissa Todettavissa Todettavissa Ei todettavissa Todettavissa Todettavissa Todettavissa 2006 PET-kuvantamisella voidaan tutkia myös aivojen glukoosimetaboliaa sekä kolinergisia ja dopaminergisia välittäjäainejärjestelmiä. Erityisesti 18-fluorodeoksiglukoosilla tehtävä kuvantaminen on kohtalaisen hyvin saatavilla oleva tutkimus, jolla voidaan havaita etenevä glukoosiaineenvaihdunnan heikkeneminen AT:lle tyypillisillä aivoalueilla. Ohimo-päälaen alueen, otsalohkon ja pihtipoimun (gyrus cingulus) takaosan assosiatiivisten alueiden kuorikerroksessa nähtävä hypometabolia tunnistaa AT:n noin 90 %:n herkkyydellä, minkä avulla voidaan ennakoida lievän kognitiivisen heikentymisen syntyminen ja muuttuminen AT:n dementiaksi (Nordberg ym. 2010). Vähentynyt aineenvaihdunta näyttää alkavan etukiilan (precuneus) alueella jopa kymmenen vuotta ennen oletettua oireiden alkamista (Bateman ym. 2012). Koska glukoosiaineenvaihdunnan ajatellaan edustavan hermosolujen rappeutumisesta johtuvia muutoksia, sen yhteys kognitiivisen suoriutumisen heikkenemiseen amyloidikertymän jälkeen on selkeä, ja sen herkkyys taudin ennakoimisessa vahvistuu vasta lähempänä AT:n oireiden alkua kuin amyloidi-pet:lla (Landau ym. 2012). 18FDG-PET on katsottu kliinisesti hyödylliseksi AT:n erotusdiagnostiikassa otsalohkodementiasta, ja se korvataan muun muassa Yhdysvalloissa Medicare-järjestelmässä (Nordberg ym. 2010). Yksifotoniemissiokuvantaminen (SPECT) on Suomessa kohtalaisen hyvin saatavilla oleva kuvantamismenetelmä, jonka aivojen verenkiertomuutoksia koskevat tulokset ovat samankaltaisia kuin FDG-PET:n hypometaboliaan liittyvät löydökset, mutta sen herkkyys on heikompi, ja siten PET:n yleistyminen on korvaamassa tutkimuksen käytön (Reiman ja Jagust 2012). Selkäydinnesteen merkkiainetutkimukset Beta-amyloidin kertymistä ilmentävät merkkitekijät alkavat muuttua jopa 25 vuotta ennen oletettua oireiden alkamisikää (Bateman ym. 2012), mikä nähdään ensimmäisenä aivoselkäydinnesteen 42:n aminohapon pituisen amyloidipeptidi Aβ42:n pitoisuuden pienenemisenä. Näyttää myös siltä, että amyloidi saavuttaa selkäydinnesteessä pienimmän tasonsa T. Seppälä ym.

Epänormaali Beta-amyloidin kertyminen (PET, selkäydinneste) Tau-proteiiniin liittyvä hermosoluvaurio (selkäydinneste) Aivojen rakenteellinen atrofia (MK) Muisti Toimintakyky Normaali Normaali kognitio MCI AT:n dementia KUVA. Alzheimerin taudin biologisten merkkitekijöiden hypoteettinen muuttuminen sairauden prekliinisessä vaiheessa ja taudin edetessä (mukailtu Jack ym. 2013). jo 5 10 vuotta ennen AT:n dementian ilmenemistä (Buchhave ym. 2012). Aβ42:n määrä selkäydinnesteessä vähenee AT:ssa noin 50 % (Mattsson ym. 2009a) ja on selvästi yhteydessä sekä ruumiinavausnäytteistä (Tapiola ym. 2009) että biopsioista todettuun (Seppälä ym. 2012) aivokudoksen amyloidin lisääntymiseen. Kolmanneksella 70 79-vuotiaista ja puolella 80 89-vuotiaista oireettomista selkäydinnesteen Aβ42-pitoisuus on pieni (Morris ym. 2010). Amyloiditason pieneneminen aivo-selkäydinnesteestä lienee seurausta aivokudoksen vähentyneestä kyvystä erittää sitä (Blennow ym. 2010). Kokeellisissa olosuhteissa Aβ:n eritysnopeus aivo-selkäydinnesteeseen vähenee noin 30 % AT:ssa verrattuna terveisiin aivoihin (Mawuenyega ym. 2010). Amyloidin kertyminen aivoihin ei välttämättä yksin aiheuta myöhempää hermosolutuhoa, mutta on mahdollista, että suora Aβ-oligomeerien toksisuus aiheuttaisi neuronien kuoleman. Toisaalta voi olla, että amyloidin kertymisen jälkeen tapahtuu jokin toinen isku, joka aiheuttaa synapsitoiminnan heikkenemisen, neurofilamenttikimppujen muodostumisen ja hermosolujen rappeutumisen. Vallalla olevan teorian perusteella amyloidin kertyminen aivoihin on välttämätön muttei yksin riittävä tapahtuma aiheuttamaan AT:n oireita (Sperling ym. 2011). Neurodegeneratiiviset merkkitekijät esimerkiksi tauopatia ja edellä esitettyjen aivoalueiden atrofia korreloivatkin selvästi paremmin kognition heikkenemisen kanssa kuin amyloidin kertyminen. Tau-proteiinista koostuvien neurofilamenttikimppujen ilmeneminen aivokudoksessa on toinen AT:n neuropatologinen tunnusmerkki. Selkäydinnesteen merkkiaineista tätä ilmeisimmin amyloidin kertymisen tai haitallisuuden seurauksena syntynyttä kehitystä kuvaavat tau-proteiinin ja p-taun kohonneet pitoisuudet. Selkäydinnesteen tau-pitoisuus on normaali useissa varhaisen AT:n erotusdiagnostisissa vaihtoehdoissa kuten masennuksessa tai Parkinsonin taudissa (Blennow ym. 2010), mutta se korreloi hyvin neurofilamenttikimpuissa immunohistologisesti värjäytyvän taun määrään AT:ssa (Tapiola ym. 2009). Taun pitoisuus selkäydinnesteessä on kohonnut MCI:ssa niillä, joilla tila etenee AT:n dementiaan (Herukka ym. 2005) ja on AT:ssa noin kolminkertainen verrattuna terveisiin (Blennow ja Zetterberg 2009). Tauopatian kehittyminen ei sinällään edellytä amyloidin läsnäoloa, koska esimerkiksi monissa iskeemisissä tai traumaattisissa sairauksissa tauopatiaa voidaan tavata ilman merkkejä edeltävästä amyloidikertymästä. Tau on kuitenkin selvästi yhteydessä hermosolutuhon etenemiseen ja näyttää olevan epäspesifinen solun tuhoutumista ennakoiva ja sen jälkeen 2007 Alzheimerin taudin varhaisdiagnostiikka

KATSAUS 2008 YDINASIAT 88Muistisairauksien diagnoosiin tulisi päästä varhain silloin kun on oireita. 88Työkaluja varhaisdiagnostiikkaa varten on olemassa. 8 8 Alzheimerin taudin merkkitekijöiden käyttö soveltuu varhais- ja erotusdiagnostiikkaan sekä taudin seurantaan. ilmenevä aksonivaurion merkki, kun taas nimenomaan hyperfosforyloitumista pidetään spesifisempänä AT:lle. Myös p-taun pitoisuus selkäydinnesteessä korreloi hyvin neuropatologisiin tau-muutoksiin (Buerger ym. 2006) mutta ei suurene esimerkiksi aivoinfarktin seurauksena. Suuri selkäydinnesteen p-taupitoisuus ennakoi MCI:ssa jyrkempää suorituskyvyn alentumista (Buerger ym. 2005), mutta sen käytettävyys yksin AT:n tunnistamisessa on heikohko 82 %:n herkkyydellä ja 65 %:n tarkkuudella (Mitchell 2009). p-taun paras ominaisuus lienee erotusdiagnostinen potentiaali ohimolohko-, Lewyn kappale- ja vaskulaariseen dementiaan nähden, ja se palvelee parhaiten ennen kaikkea yhdistämällä se Aβ42:n määritykseen. Yhdistämällä selkäydinnesteen kaksi tai kolme keskeistä merkkiainetta saavutetaan tarkempi diagnostinen tulos kuin käyttämällä yksittäistä merkkiainetta (Blennow ym. 2010). Aβ42:n, taun ja p-taun yhdistelmällä saavutetaan 95 %:n herkkyys ja 83 %:n tarkkuus varhaisen AT:n tunnistamisessa potilailla, joilla havaitaan MCI (Ballard ym. 2011). Selkäydinnesteen merkkiaineproteiinien yhdistelmällä saavutetaan 94 %:n yhteneväisyys neuropatologiseen erotusdiagnoosiin, kun taas kliinisellä diagnostiikalla kognitiivisten oireiden jo ilmetessä ilman biomarkkereita päästään vain noin 85 %:n yhteneväisyyteen (Schoonenboom ym. 2012). Useat laajat monikeskustutkimukset vahvistavat selkäydinnestenäytteen käyttökelpoisuuden AT:n tunnistamisessa silloin, kun potilaalla havaitaan MCI:n kriteerit täyttävät oireet ja löydökset (Mattsson ym. 2009b; Remes ym. 2009) (TAULUKKO 1C). Erotusdiagnostinen apu muihin dementioihin ei ole yhtä erinomainen, mutta merkkiaineista saattaa olla erityisesti hyötyä frontotemporaalisen dementian ja Lewyn kappale dementian erotusdiagnostiikassa (Blennow ym. 2010). Aivo-selkäydinnesteen merkkiaineiden seuraamisesta toistomittauksin ei ole voitu osoittaa merkittävää hyötyä AT:n oireiden alkamisen jälkeen, koska muutokset ovat jo luultavasti tapahtuneet miltei täydessä laajuudessaan, mutta Aβ42:n pitoisuus saattaa pienentyä vielä lievästi lisää (Seppälä ym. 2011). Muut tutkimusmenetelmät Plasman merkkiaineita on tutkittu 2000-luvulla laajalti melko ristiriitaisin tuloksin. Tutkimukset kuitenkin osoittavat, että plasman matala Aβ42/Aβ40-pitoisuus on yhteydessä myöhempään kognitiiviseen heikentymiseen pitkäaikaisseurannassa (Yaffe ym. 2011). Koska vereen amyloidia tuottavat myös perifeeriset kudokset eivätkä ainoastaan aivot ja plasman amyloidin kiertokulku on hyvin nopea, pitoisuuksille on vaikea löytää normaaliarvoja, ja näin ollen muutokset näkyvät tilastollisesti merkitsevinä vain hyvin suurissa aineistoissa. Genetiikka. Erittäin harvoin AT on seuraus ta autosomisesti dominantista mutaatiosta, joka johtaa hyvin varhain alkavaan tautiin. Näitä mutaatioita on tunnistettu kolme (APP, PSEN1, and PSEN2), jotka kaikki johtavat Aβ:n liikatuotantoon. Näiden geenien mutaatiot ovat kuitenkin hyvin harvinaisia, eikä niitä käytetä kliinisen diagnostiikan tukena, ellei suvussa ole jo todettu tunnettua todettuna. Satunnaisen AT:n geneettisiä merkkitekijöitä etsittäessä vain yksi on ollut ylitse muiden APOE:n alleeli ε4, jota sitäkin voidaan pitää enemmän riskitekijänä kuin biomarkkerina. Yksi APOE4-alleeli suurentaa AT-riskin noin nelinkertaiseksi ja homotsygotia noin kymmenkertaiseksi, mikä on suurin piirtein saman verran kuin muiden geenien muodostama riski yhteensä (Eisenstein 2011). Terveillä hippo- T. Seppälä ym.

kampuksen tilavuuden pieneneminen on nopeampaa APOE4:n kantajilla ja amyloidi alkaa kertyä aivoihin useammin ja aiemmin kuin APOE4-negatiivisilla. Myös APOE4:ää harvinaisempia riskigeenejä on löytynyt ja löytynee edelleen. Näitä voidaan mahdollisesti hyödyntää AT:a ennakoivien uusien merkkitekijöiden kehittämisessä (Hiltunen ym. 2013). Lopuksi Alzheimerin taudin diagnosoimiseksi käytettävien tutkimusten valinnan tulee toistaiseksi perustua todettuun kognitiiviseen ongelmaan, eivätkä kaikki muistiongelmat vaadi edellä esitettyjä tutkimuksia. Tutkimusten on myös sisällettävä aina muistisairauksien hoitosuosi- tusten mukaiset poissulkututkimukset, kuten depressioseula ja laboratoriokokeet. Tosiasia kuitenkin on, että AT:n tutkimiseksi alkaa olla yhä enemmän ja yhä varhemmin käytettävissä olevia menetelmiä, joita potilaat osaavat aktiivisesti etsiä ja kysyä. Tutkimuksilla on mahdollista saada tietoa, jonka merkitystä maallikon on hyvin vaikea ymmärtää ja tämän käsittelemiseksi lääkärin on tiedettävä kokeiden taustat. AT:n varhainen tunnistaminen on tärkeää, jos oireita jo esiintyy olivatpa ne itse koettuja tai omaisen havaitsemia koska nykyisilläkin lääkehoidoilla viivytystaistelun aloittaminen kannattaa. MCI:n toteaminen on aina hyödyllistä jatkossa tapahtuvan seurannan ja mahdollisesti dementiaan etenevän taudinkuvan toteamisen kannalta. TONI SEPPÄLÄ, LT Itä-Suomen yliopiston lääketieteen laitos neurologian ja neurotieteen yksikkö SANNA-KAISA HERUKKA, FM, LL, FT Itä-Suomen yliopiston lääketieteen laitos neurologian ja neurotieteen yksikkö neurologian klinikka KYS:n neurokeskus ANNE M. REMES, professori, ylilääkäri Itä-Suomen yliopiston lääketieteen laitos neurologian ja neurotieteen yksikkö neurologian klinikka KYS:n neurokeskus SIDONNAISUUDET Toni Seppälä: Ei sidonnaisuuksia Sanna-Kaisa Herukka: Ei sidonnaisuuksia Anne M. Remes: Asiantuntijapalkkio (Sanofi-Aventis), luentopalkkio (Bayer, Sanofi-Aventis, Teva) Summary Early diagnosis of Alzheimer s disease As a progressive neuropathologic process, Alzheimer s disease is detectable already more than 20 years before the appearance of clinical symptoms. Magnetic resonance imaging is the tool for early diagnosis. Protein assays of the cerebrospinal fluid are available for differential diagnostic problem cases. While early diagnosis of patients suffering from mild cognitive impairment enables targeting of follow-up and medication to the patients in need thereof, the clinical use of biological markers for the recognition of the disease in symptomless patients is not considered allowed before effective registered drug therapy is available for the disease. 2009 Alzheimerin taudin varhaisdiagnostiikka

KATSAUS KIRJALLISUUTTA Albert MS, DeKosky ST, Dickson D, ym. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer s disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alz heimer s disease. Alzheimers Dement 2011;7:270 9. Ballard C, Gauthier S, Corbett A, Brayne C, Aarsland D, Jones E. Alzheimer s disease. Lancet 2011;377:1019 31. Bateman RJ, Xiong C, Benzinger TL, ym. Clinical and biomarker changes in dominantly inherited Alzheimer s disease. N Engl J Med 2012;367:795 804. Blennow K, Zetterberg H. Cerebrospinal fluid biomarkers for Alzheimer s disease. J Alzheimers Dis 2009;18:4137. Blennow K, Hampel H, Weiner M, Zetterberg H. Cerebrospinal fluid and plasma biomarkers in Alzheimer disease. Nat Rev Neurol 2010;6:131 44. Buchhave P, Minthon L, Zetterberg H, Wallin AK, Blennow K, Hansson O. Cerebro spinal fluid levels of β-amyloid 1-42, but not of tau, are fully changed already 5 to 10 years before the onset of Alzheimer dementia. Arch Gen Psychiatry 2012;6998 106. Buerger K, Ewers M, Pirttilä T, ym. CSF phosphorylated tau protein correlates with neocortical neurofibrillary pathology in Alzheimer s disease. Brain 2006;29:3035 41. Buerger K, Ewers M, Andreasen N, ym. Phosphorylated tau predicts rate of cognitive decline in MCI subjects: a comparative CSF study. Neurology 2005;65: 1502 3. Eisenstein M. Genetics: finding risk factors. Nature 2011;475:S20 2. Ewers M, Frisoni GB, Teipel SJ. Staging Alzheimer s disease progression with multimodality neuroimaging. Prog Neurobiol 2011;95:535 46. Heister D, Brewer JB, Magda S, Blennow K, McEvoy LK. Alzheimer s Disease Neuroimaging Initiative. Predicting MCI outcome with clinically available MRI and CSF biomarkers. Neurology 2011;77:1619 28. Herukka SK, Hallikainen M, Soininen H, Pirttilä T. CSF Abeta42 and tau or phosphorylated tau and prediction of progressive mild cognitive impairment. Neurology 2005;64:1294 7. Hiltunen M, Haapasalo A, Soininen H. Alzheimerin taudin uudet riskigeenit tautia ennakoivat biomarkkerit? Duodecim 2013;129:582 8. Jack CR Jr, Dickson DW, Parisi JE, ym. Antemortem MRI findings correlate with hippocampal neuropathology in typical aging and dementia. Neurology 2002;58:750 7. Jagust WJ, Landau SM, Shaw LM, ym. Relationships between biomarkers in aging and dementia. Neurology 2009;73:1193 9. Klunk WE. Amyloid imaging as a biomarker for cerebral β-amyloidosis and risk prediction for Alzheimer dementia. Neurobiol Aging 2011;32 S1:S20 36. Landau SM, Mintun MA, Joshi AD, ym. Amyloid deposition, hypometabolism, and longitudinal cognitive decline. Ann Neurol 2012;72:578 86. Mattsson N, Blennow K, Zetterberg H. CSF biomarkers: pinpointing Alzheimer pathogenesis. Ann N Y Acad Sci 2009(a); 1180:28 35. Mattsson N, Blennow K, Zetterberg H. CSF biomarkers and incipient Alzheimer disease in patients with mild cognitive impairment. JAMA 2009(b);302:385 93. Mawuenyega KG, Sigurdson W, Ovod V, ym. Decreased clearance of CNS betaamyloid in Alzheimer s disease. Science 2010;330:1774. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, ym. The diagnosis of dementia due to Alzheimer s disease: Recommendations from the National Institute on Aging- Alzheimer s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer s disease. Alzheimers Dement 2011;7:208 44. Jack CR Jr, Knopman DS, Jagust WJ, ym. Tracking pathophysiological processes in Alzheimer s disease: an updated hypothetical model of dynamic biomarkers. Lancet Neurol 2013;12:207 16. Mitchell AJ. CSF phosphorylated tau in the diagnosis and prognosis of mild cognitive impairment and Alzheimer s disease: a meta-analysis of 51 studies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80: 966 75. Morris JC, Roe CM, Xiong C. APOE predicts amyloid-beta but not tau Alzheimer pathology in cognitively normal aging. Ann Neurol 2010;67:122 31. Nordberg A, Rinne JO, Kadir A, Långström B. The use of PET in Alzheimer disease. Nat Rev Neurol 2010;6:78 87. Petersen RC, Roberts RO, Knopman DS. Prevalence of mild cognitive impairment is higher in men. The Mayo Clinic Study of Aging. Neurology 2010;75:889 97. Pirttilä T. Lievä kognitiivinen heikentyminen ennusteeltaan heterogeeninen oireyhtymä. Duodecim 2008;124:159 66. Reiman EM, Jagust WJ. Brain imaging in the study of Alzheimer s disease. Neuro Image 2012;61:505 16. Remes A. Leikola M, Majamaa K. Alzheimerin taudin merkkitekijöiden käyttö muistisairauksien diagnostiikassa. Duodecim 2009;125:2215 22. Scheinin NM, Kemppainen N, Rinne JO. Amyloidin kuvantaminen Alzheimerin taudissa. Duodecim 2008;124:1969 78. Schoonenboom NS, Reesink FE, Verwey NA, ym. Cerebrospinal fluid markers for differential dementia diagnosis in a large memory clinic cohort. Neurology 2012;78:47 54. Seppälä TT, Nerg O, Koivisto AM, ym. CSF biomarkers for Alzheimer disease correlate with cortical brain biopsy findings. Neurology 2012;78:1568 75. Seppälä TT, Koivisto AM, Hartikainen P, Helisalmi S, Soininen H, Herukka SK. Longitudinal changes of CSF biomarkers in Alzheimer s disease. J Alzheimers Dis 2011;25:583 94. Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA, ym. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer s disease: Recommendations from the National Institute on Aging- Alzheimer s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer s disease. Alzheimers Dement 2011;7:280 92. Tapiola T, Alafuzoff I, Herukka SK, ym. Cerebrospinal fluid beta-amyloid 42 and tau proteins as biomarkers of Alzheimertype pathologic changes in the brain. Arch Neurol 2009;66:382 9. Yaffe K, Weston A, Graff-Radford NR, ym. Association of plasma beta-amyloid level and cognitive reserve with subsequent cognitive decline. JAMA 2011;305: 261 6. 2010 T. Seppälä ym.