Hanna Koskela, Perttu Koskenvesa, Satu Mustjoki ja Kimmo Porkka KATSAUS Kroonisen myelooisen leukemian nykyhoito Krooninen myelooinen leukemia saa alkunsa luuytimen hematopoieettisista kantasoluista, joihin on syntynyt Philadelphia-kromosomi ja onkogeeninen BCR-ABL1-fuusiogeeni. Kymmenen vuotta sitten käyttöön otettu täsmälääke tyrosiinikinaasin estäjä (TKE) imatinibi muutti aiemmin lähes aina kuolemaan johtaneen taudin krooniseksi sairaudeksi, joka suurimmalla osalla potilaista pysyy kurissa lääkityksellä. Aina imatinibiin ei kuitenkaan saada riittävää, eikä se sovi kaikille potilaille haittavaikutusten vuoksi. Näitä potilaita voidaan hoitaa toisen polven TKE-valmisteilla dasatinibilla ja nilotinibilla, jotka vaikuttavat imatinibia tehokkaammilta ja hyvin siedetyiltä. Ne noussevatkin lähiaikoina ensilinjan hoidoksi imatinibin rinnalle. Lähitulevaisuuden tavoite on löytää lääkehoito, joka parantaa taudin pysyvästi. Krooninen myelooinen leukemia (KML) on pahanlaatuinen veritauti, joka saa alkunsa luuytimen varhaisissa hematopoieettisissa kantasoluissa tapahtuvasta klonaalisesta muutoksesta (Nowell ja Hungerford 1960, Rowley 1973). Soluissa syntyy kromosomien 9 ja 22 pitkien varsien translokaation seurauksena Philadelphia-kromosomi (Ph-kromosomi) ja BCR-ABL1-fuusiogeeni, joka tuottaa jatkuvasti aktiivista tyrosiinikinaasia. Tämän vuoksi erityisesti granulosyyttisarjan verisolut jakaantuvat hallitsemattomasti ja leviävät luuytimestä verenkiertoon (Kuvat 1 ja 2). Ainutlaatuisen molekylaarisen mekanisminsa vuoksi KML on ollut yksi tutkituimmista syövistä ja translationaalisen lääketieteen malliesimerkki. Ensimmäinen tyrosiinikinaasin estäjä (TKE) imatinibi tuli kliiniseen käyttöön vuonna 1998. Lääke mullisti KML:n hoidon ja muutti sen suurimmalla osalla potilaista säännöllisellä lääkityksellä kurissa pysyväksi krooniseksi sairaudeksi (Druker ym. 2001). Tyrosiinikinaasin estäjät eivät kuitenkaan yleensä hävitä varhaisimpia luuytimen kantasoluja, joissa on tautimuutos, ja siksi lääkitys on yleensä pysyvä (Lemoli ym. 2009). Tyrosiinikinaasin estäjiä edeltävä aika Aiemmin KML diagnosoitiin useimmiten oireiden perusteella myöhäisessä kroonisessa tai jo edenneessä vaiheessa. Keskimääräinen elinaika diagnoosista oli vain kolme vuotta huolimatta hoitoyrityksistä pernanpoistolla, pernan sädetyksellä tai erilaisilla solunsalpaajahoidoilla. Vielä 1970-luvulla käytännössä kaikki potilaat menehtyivät kymmenen vuoden kuluessa diagnoosista. 1980-luvulla aloitettiin vieraalta luovuttajalta kerätyllä luuytimen kantasolusiirteellä tuetut intensiivihoidot. Allogeeninen kantasolusiirto on yhä potentiaalisesti parantava hoito, johon kuitenkin liittyy merkittävä kuolemanvaara ja jonka pitkäaikaishaitat ovat yleisiä. 1980-luvulla tuli käyttöön myös alfainterferoni, joka sai aikaan 10 15 %:lla potilaista sytogeneettisen remission. Tällaisten potilaiden ennuste oli erinomainen, mutta vähäisempikin vaste hyödytti potilaita pidentämällä elinaikaa (Guilhot ym. 1997). Suomessa on edelleen pieni joukko potilaita, jotka käyttävät interferonilääkitystä hyvällä menestyksellä ainoana 579 Duodecim 2012;128:579 88
KATSAUS Kuva 1. KML-potilaan MGG-värjätty veren sivelyvalmiste. Valkosolujen määrä on lisääntynyt, ja terveestä henkilöstä poiketen havaitaan runsaasti basofiilejä (1), neutrofiilien esiastesoluja eli myelosyyttejä (2). Lisäksi myös kypsien neutrofiilien (3) määrä on lisääntynyt. 4 1 3 2 1 1 2 3 4 Kuva 2. KML-potilaan luuytimen MGG-värjätty aspiraatiovalmiste. Luuytimen solukkuus on selvästi lisääntynyt erityisesti granulopoieesin solujen (myelosyytit, 1, kypsät neutrofiilit, 2, eosinofiilit, 3) sekä megakaryosyyttien (4) suuren määrän vuoksi. 580 hoitona, ja on todennäköistä, että osalla potilaista tauti on pysyvästi parantunut (Mahon ym. 2002). Uusille potilaille interferonilääkitystä ei nykyisin aloiteta ainoana hoitona. Yhdistelmähoidosta yhdessä ensimmäisen polven TKE:n imatinibin kanssa on saatu lupaavia tuloksia (Simonsson ym. 2011). KML:n diagnosointi ja taudin vaiheet KML on ilmaantuvuudeltaan melko harvinainen pahanlaatuinen veritauti, ja uusia potilaita todetaan Suomessa noin 50 60 vuodessa. Tautia esiintyy kaikissa ikäryhmissä, mutta ilmaantuvuushuippu on 40 70-vuotiailla. KML jaotellaan WHO 2008 luokituksen mukaisesti kolmeen vaiheeseen, jotka ovat krooninen vaihe, kiihtynyt vaihe (akseleraatiovaihe) ja blastikriisi. Ennusteen kannalta keskeinen on raja kroonisen vaiheen ja edenneitten vaiheiden välillä. Krooninen vaihe. Sairaus havaitaan nykyään lähes aina vähäoireisessa kroonisessa vaiheessa sattumalöydöksenä todetun verenkuvapoikkeavuuden jatkotutkimuksissa. Potilaalla voi olla yleisoireita, kuten painonlaskua, lämpöilyä ja väsymystä. Perna saattaa olla suuren- H. Koskela ym.
tunut. Verenkuvassa ja valkosolujen erittelylaskennassa todetaan neutrofiilipainotteinen leukosytoosi sekä usein myös trombosytoosi. Kroonisen vaiheen taudissa blastien määrä veressä ja luuytimessä on alle 10 %. Taudin diagnosoinnin edellytyksenä on luuytimen tai veren kromosomitutkimuksessa todettu Phkromosomi (G-raitatutkimus) tai BCR-ABL1- fuusiogeeni (PCR- tai FISH-tutkimus). PCRtutkimus kertoo potilaan fuusiotranskriptityypin, ja diagnoosivaiheen tuloksen avulla voidaan seurata jäännöstaudin määrää hoidon aikana. Fuusiogeenin tuottama BCR-ABLfuusioproteiini voidaan diagnoosivaiheessa havaita myös virtaussytometrisella tutkimuksella, mutta sen herkkyys ei nykyisellään vielä riitä jäännöstaudin seurantaan. Edennyt tauti. BCR-ABL1-fuusiogeeni saa aikaan myös genomin epävakautta ja uusia mutaatioita, joiden seurauksena sairauden luonne voi muuttua aggressiivisemmaksi (Slupianek ym. 2006). Kiihtyneessä vaiheessa epäkypsien solujen määrä lisääntyy; blastien määrä veressä tai luuytimessä on 10 19 %. Potilaalla voi olla hoitoresistentti splenomegalia ja leukosytoosi. Ennen tehokkaita hoitomuotoja taudin viimeinen vaihe oli akuutin leukemian kaltainen blastikriisi keskimäärin 4 5 vuoden kuluttua diagnoosista. Blasteja on veressä tai luuytimessä yli 20 %, ja potilaalla voi olla myös paikallisia blastikertymiä luuytimessä tai muualla elimistössä (kloroomat). Riskiluokittelu Sokal ja Hasford. Ennen tyrosiinikinaasin estäjien aikakautta kehitettiin Sokalin ja Hasfordin kolmiportaiset riskiluokitukset auttamaan ennustearviossa (Sokal ym. 1984, Hasford ym. 1998). Sokalin luokituksessa ennusteeseen vaikuttavat potilaan diagnoosivaiheen ikä, pernan koko, blastien osuus veren valkosoluista sekä veren trombosyyttimäärä. Hasfordin luokitukseen vaikuttavat lisäksi veren valkosolujen eosinofiili- ja basofiiliosuudet. Samoja luokituksia voidaan edelleen käyttää ennustettaessa ensilinjan TKE-hoitoon. IRIS-tutkimuksessa imatinibipotilailla täydellisen sytogeneettisen vasteen osuudet 12 kuukauden kuluttua olivat 78 % pienen, 68 % keskisuuren ja 51 % suuren Sokal-riskin ryhmissä (Hughes ym. 2010). Kuuden vuoden jälkeen elossapysymisosuudet olivat näissä ryhmissä 94 %, 87 % ja 76 %. EUTOS. Vastikään on julkaistu tuore monikeskustutkimus riskiluokan arvioimisesta imatinibia ensilinjan hoitona saavilla potilailla. EUTOS-pisteytyksessä otetaan huomioon pernan koko ja basofiilien osuus veren valkosoluista diagnoosinteon aikaan (Hasford ym. 2011). Kahdeksantoista kuukauden kuluttua täydellisen sytogeneettisen vasteen oli saavuttanut 86 % pienen riskin ja 66 % suuren riskin potilaista. Riskiluokituksen käyttäminen auttaa hoitavaa lääkäriä tunnistamaan jo alkuvaiheessa suuren riskin potilaat, jotka vaativat erityisen huolellista seurantaa ja tarvittaessa hoidon varhaista vaihtamista, mikäli hoidon teho jää puutteelliseksi. Toisen polven tyrosiinikinaasin estäjien noustessa imatinibin rinnalle ensilinjan hoidoksi riskiluokitus saattaa olla yksi tekijöistä, joiden avulla päätetään kullekin potilaalle sopiva lääkitys. Imatinibi: nykyinen ensilinjan hoito Imatinibi estää adenosiinifosfaatin sitoutumisen BCR-ABL1:een, jolloin kohdeproteiinien fosforylaatio estyy ja yliaktiivinen solujakautuminen pysähtyy. BCR-ABL1:n lisäksi imatinibi estää myös c-kit- sekä PDGFR-proteiinien toimintaa. KML:n hoidon mullistaneet tulokset prekliinisistä imatinibitutkimuksista julkaistiin vuonna 1996, ja ensimmäinen kliininen tutkimus alkoi vuonna 1998 (Druker ym. 1996, Druker ym. 2001). Siinä ja myöhemmissäkin tutkimuksissa imatinibin teho ja turvallisuus KML:n hoidossa on osoitettu vakuuttavasti (Gambacorti-Passerini ym. 2011). Laajassa satunnaistetussa kolmannen vaiheen IRIS-tutkimuksessa täydellisen sytogeneettisen vasteen (CCgR) (taulukko 1) oli saavuttanut 82 % imatinibilla hoidetuista potilaista (Hughes ym. 2010). Hyvää pitkäkestoista ennakoi erityisesti 12 kuukauden jälkeen saavutettu merkittävä molekylaarinen vaste (MMolR), sillä näillä potilailla ei todet- 581 Kroonisen myelooisen leukemian nykyhoito
KATSAUS Taulukko 1. Hoitovasteiden määritelmät ja lyhenteet KML:a hoidettaessa Vasteen tyyppi Vaste Määritelmä Hematologinen Täydellinen hematologinen vaste (CHR) B-Leuk < 10 x 10 9 /l Basofiilit < 5 % Ei granulopoieesin varhaismuotoja veressä B-Tromb < 450 x 10 9 /l Sytogeneettinen Täydellinen (CCgR) Luuytimessä ei Ph+-metafaaseja Osittainen (PCgR) Ph+ 1 35 % Heikko (mcgr) Ph+ 36 65 % Erittäin heikko (mincgr) Ph+ 66 95 % Ei (nocgr) Ph+ > 95 % Molekylaarinen Täydellinen (CMolR) B-BCR-QR-tutkimustulos negatiivinen, herkkyys vähintään 10 4 Merkittävä (MMolR) BCR-ABL ABL-suhde 0,1 % IS (International Scale) 582 tu kahdeksan vuoden seuranta-aikana taudin etenemistä. Kahdeksan vuoden kuluttua 45 % imatinibilla hoidetuista potilaista oli kuitenkin keskeyttänyt tutkimuksen eri syistä (haittavaikutukset 6 %, huono hoitovaste 16 %, kantasolusiirto 3 %, kuolema 3 %, muut syyt kuten tutkimuksesta pois jättäytyminen 17 %). Vaste imatinibiin näyttäisi siis säilyvän hyvin, kun se kerran on saavutettu. Seurannan aikana ei tullut esiin huolestuttavia imatinibihoidon pitkäaikaishaittavaikutuksia. Yllättävän suuri osa potilaista oli kuitenkin jäänyt erilaisista syistä pois tutkimuksesta kahdeksan vuoden kuluessa. Yleisimpiä haittavaikutuksia ovat ihottuma, turvotukset, lihaskouristukset sekä pahoinvointi. Hoidon alussa luuytimen tasapainotilan hiljalleen palautuessa voi esiintyä sytopenioita kuten neutropeniaa. Imatinibin annos KML:n kroonisen vaiheen hoidossa on 400 mg/vrk. Toisen polven tyrosiinikinaasin estäjät Kliiniset tutkimukset toisen polven tyrosiinikinaasin estäjillä nilotinibilla ja dasatinibilla aloitettiin vuonna 2005. Toisen polven lääkkeet estävät BCR-ABL1:n tuottaman tyrosiinikinaasin toimintaa monin verroin tehokkaammin kuin imatinibi ja tehoavat myös useisiin sen mutatoituneisiin muotoihin (Giles ym. 2009). European LeukemiaNet (ELN) on julkaissut syksyllä 2011 BCR-ABL1:n mutaatioiden tutkimiseen liittyvän ohjeistuksen (Soverini ym. 2011). Suosituksen mukaan mutaatiotila tulisi selvittää kroonisen vaiheen KML-potilailla, jos ensilinjan imatinibihoidon aikana hoitovaste ei ole missä tahansa aikapisteessä optimaalinen (taulukko 2). Noin neljäsosalla imatinibiresistenteistä potilaista voidaan todeta mutaatio BCR-ABL1:ssä (Soverini ym. 2006). Suurin osa BCR-ABL1:n mutatoituneista muodoista reagoi suotuisasti sekä nilotinibiin että dasatinibiin. Mutaatiot V299L, T315A, F317L, F317V, F317I ja F317C puoltavat nilotinibin valintaa toisen linjan lääkkeeksi, kun taas dasatinibi toimii nilotinibia paremmin Y253H-, E255K-, E255V-, F359V-, F359C- ja F359I-mutaatioissa. T315I-mutaatio on resistentti kaikille kaupallisessa käytössä oleville tyrosiinikinaasin estäjille, jolloin hoitovaihtoehtoina ovat kliininen lääketutkimus, interferoni, solunsalpaajahoito tai allogeeninen kantasolusiirto. Dasatinibi. DASISION on kolmannen vaiheen tutkimus, jossa verrattiin dasatinibia (nykyinen suositusannos 100 mg/vrk) ja imatinibia (400 mg/vrk) ensilinjan hoitona 519 potilaalla. Dasatinibiryhmässä oli 18 kuukauden kuluttua merkitsevästi enemmän täy- H. Koskela ym.
Taulukko 2. Vasteen arviointi ensilinjan imatinibihoitoon kroonisen vaiheen KML:ää hoidettaessa (European LeukemiaNet kriteerit 2009). Hoitovasteiden määritelmät löytyvät taulukosta 1. Ajankohta Optimaalinen hoitovaste Suboptimaalinen hoitovaste Epäonnistunut hoito Huomioitava Diagnoosi Suuri riskipistemäärä Muu sytogeneettinen poikkeavuus Ph+soluissa 3 kk Täysi hematologinen vaste ja luuytimessä Ph+ alle 65 % Ei sytogeneettistä Ei täyttä hematologista 6 kk Osittainen sytogeneettinen vaste Ei osittaista sytogeneettistä Ei sytogeneettistä 12 kk Täysi sytogeneettinen vaste Osittainen sytogeneettinen vaste Ei osittaista sytogeneettistä Ei merkittävää molekylaarista 18 kk Merkittävä molekylaarinen vaste Ei merkittävää molekylaarista Ei täydellistä sytogeneettistä Milloin tahansa Tasainen tai paraneva merkittävä molekylaarinen vaste Merkittävän molekylaarisen vasteen menetys Imatinibille herkät mutaatiot Täydellisen hematologisen tai sytogeneettisen vasteen menetys Muut kuin imatinibille herkät mutaatiot Muun sytogeneettisen poikkeavuuden ilmentyminen Ph+soluissa Molekylaarisen jäännöstaudin lisääntyminen Sytogeneettinen poikkeavuus Ph-negatiivisissa soluissa dellisen sytogeneettisen vasteen saavuttaneita (78 % vs 70 %) ja merkittävän molekylaarisen vasteen saavuttaneita (57 % vs 41 %) kaikkina ajankohtina (Kantarjian ym. 2010). Stabiili tautitilanne 18 kuukauden kuluttua (dasatinibi 94,9 % vs imatinibi 93,7 %) ja elossa pysyminen (96,0 % vs 97,9 %) oli yhtä yleistä molemmissa ryhmissä. Näissä luvuissa on kuitenkin otettava huo mioon lyhyehkö seurantaaika. Hoidon keskeytti huonon vasteen vuoksi 2,3 % dasatinia saaneista ja 4,3 % imatinibia saaneista. Haittavaikutusten vuoksi keskeyttäneitä oli 6 % ja 4 %. Dasatinibihoitoon liittyi pleuranesteilyä, joka oli enintään lievää tai keskivaikeaa. Ruokailulla ei ole vaikutusta lääkkeen imeytymiseen toisin kuin nilotinibilla. Nilotinibia on verrattu imatinibiin suuressa ENESTnd-tutkimuksessa, ja 24 kuukauden tilanne päivitettiin kesällä 2011 (Kantarjian ym. 2011). Tutkimuksessa on kolme hoitolinjaa (281 283 tutkimuspotilasta ryhmää kohti), joissa annettiin nilotinibia 600 mg/vrk (nykyinen suositusannos) tai 800 mg/vrk tai imatinibia 400 mg/vrk. Kahdenkymmenenneljän kuukauden jälkeen merkittävän molekylaarisen vasteen oli hoitoryhmissä saavuttanut 71 %, 67 % ja 44 % potilaista. KML:ään liittyviä kuolemia oli eri ryhmissä 5, 3 ja 10. Molemmat lääkkeet olivat hyvin siedettyjä: lääkityksen lopetti kesken 7 %, 12 % ja 9 % potilaista. Kokonaisselviytymisessä ei ollut merkittäviä eroja ryhmien välillä 24 kuukauden jälkeen, mutta kuten DASISION-tutkimuksessa seuranta-aika on vielä lyhyt. Nilotinibiin yhdistettyjä haittavaikutuksia ovat olleet maksa- ja lipaasiarvojen suurentuminen sekä pidentynyt QT-aika (mainittu myös dasatinibin haittavaikutuksissa). Ruokailu voi vaikuttaa nilotinibin imeytymiseen merkittävästi. Imeytymisvaihteluiden välttämiseksi on oltava syömättä kaksi tuntia ennen lääkkeenottoa ja tunti sen jälkeen. Tämä ei 583 Kroonisen myelooisen leukemian nykyhoito
KATSAUS 584 käytännössä ole merkittävästi elämään vaikuttava asia alkuvaiheen totuttelun jälkeen. Pitäisikö toisen polven tyrosiinikinaasin estäjiä käyttää ensilinjan hoitona? Molemmat toisen polven lääkkeet vaikuttavat imatinibia tehokkaammilta. Vasteen saavuttaminen on nopeampaa ja jäännöstaudin määrä 18 ja 24 kuukauden käytön jälkeen on merkittävästi pienempi nilotinibi- ja dasatinibipotilailla. European Medicines Agency (EMA) on vuoden 2010 lopussa hyväksynyt molemmat valmisteet käytettäväksi KML:n ensilinjan hoitona, mutta ainoastaan nilotinibi on tällä hetkellä (kevät 2012) erityiskorvattavuuden piirissä Suomessa. Vaikka lisätietoa pitkäaikaisvasteista ja hoidon tehokkuuden säilymisestä odotetaan, saattaisi jo nyt toisen polven lääkehoito olla ensisijainen vaihtoehto etenkin suuren riskin ja edenneen vaiheen potilailla. TKEhoidon haittana on kalleus: vuosikustannukset ovat 35 000 59 000 euroa. Kun lähivuosina käyttöön tulee geneerisiä imatinibivalmisteita, joudutaan kustannustehokkuuslaskelmia arvioimaan uudelleen. KML:n edenneiden vaiheiden hoito KML:n kiihtyneen vaiheen ja blastikriisin hoidon perusta on TKE-hoito. Kiihtyneessä vaiheessa hoidoksi kannattaa valita toisen polven lääke (dasatinibi, nilotinibi) niiden todennäköisemmän tehon vuoksi. Mikäli hoitoa häiritseviä haittavaikutuksia esiintyy, voidaan vaihtoehtoisesti käyttää imatinibia suuremmalla annoksella (600 800 mg/vrk). Blastikriisi hoidetaan kuten akuutti Ph-positiivinen leukemia (TKE + monisolunsalpaajahoito). Allogeeninen kantasolusiirto on aiheellinen, mikäli tauti saadaan remissioon. Kiihtyneen vaiheen potilaat saattavat saada hyvän vasteen pelkkään TKE-hoitoon, jolloin kantasolusiirto on toisen linjan hoito. Tiivis hoitovasteen seuranta ja hoidon muuttaminen tarvittaessa on erityisen tärkeää edennyttä KML:ää hoidettaessa. Hoidon seuranta Vaste tyrosiinikinaasin estäjiin määritellään eri tasoilla (taulukko 1). Ensivaiheessa pyritään veriarvojen normaalistamiseen, ja seuraava tavoite on Ph-positiivisten solujen katoaminen luuytimen kromosomitutkimuksessa. Tarkin ja herkin arvio vasteesta saadaan verestä tehtävällä kvantitatiivisella PCR-tutkimuksella, joka löytää parhaimmillaan yhden KML-solun 10 000 100 000 terveen solun joukosta. ELN on julkaissut vuonna 2009 viimeisimmät suositukset KML:n seurannasta (Baccarani ym.) (taulukko 2). Nähtäväksi jää, tiukennetaanko hoidon tavoitteita esimerkiksi merkittävän molekylaarisen vasteen ajankohdan suhteen, kun toisen polven tyrosiinikinaasin estäjät on hyväksytty ensilinjan hoidoksi. Veritautien systemaattisen seurannan mahdollistamiseksi on käynnistetty Suomen hematologisen rekisterin toiminta tammikuussa 2010. Rekisterin avulla voidaan seurata muun muassa KML-potilaiden diagnoosivaiheen tietoja ja hoitovasteita (Kuva 3, TAULUKKO 3). KML-potilas avohoidossa KML-potilaiden verisairautta hoidetaan ja seurataan pääosin erikoissairaanhoidossa. TKE-lääkkeiden aikaansaama elinaikaennusteen parantuminen tulee näkymään KML:n esiintyvyyden kasvuna. Yhdysvalloissa on ennustettu, että KML-potilaiden määrä tulee viisinkertaistumaan vuoteen 2050 mennessä. Jo nyt on ilmeistä, että osa KML-potilaiden seurantakäynneistä tullaan siirtämään perusterveydenhuoltoon. Tämä koskee etenkin potilaita, joilla on stabiili, pieni tautitaakka. Näitä potilaita seurataan 1 2 kertaa vuodessa tehtävien verenkuva- ja jäännöstautitutkimusten avulla. KML-potilaan muiden sairauksien ja riskitekijöiden hoito kuuluu pääsääntöisesti avoterveydenhuoltoon. Lääkeinteraktioiden mahdollisuus on huomioitava, kun potilaalle aloitetaan uusia lääkityksiä, jotta vältetään haittavaikutukset ja tehonmenetys. Leukemiadiagnoosista huolimatta useimmat KML-potilaat elävät täysin normaalia elämää. Krooninen syöpäsairaus on kuitenkin henkisesti kuormittava, mikä voi näkyä muilla elämänalueilla. TKE-lääkkeiden haittavaikutuskirjo on laaja, ja monet potilaat kärsivät H. Koskela ym.
Jäännöstaudin määrä veressä (log) 0 1 2 3 MMolR 4 5 Neg 3 kk 6 kk 12 kk 18 kk n = 31 30 28 28 Kuva 3. Suomalaisten KML-potilaiden hoitotuloksia. Jäännöstaudin (B-BCR-QR) määrä veressä logaritmisella asteikolla eri aikapisteissä (mediaanit). Merkittävän molekylaarisen vasteen (MMolR) raja on merkitty katkoviivalla. Lähde: Suomen hematologinen rekisteri. kroonisluonteisesti lievistä haittavaikutuksista. Hematologisen hoitoyksikön on otettava kantaa haittavaikutuksiin erityisesti silloin, kun harkitaan lääkityksen vaihtamista. Itse KML ei käytännössä aiheuta oireita hoidon aikana. TAULUKKO 3. Suomalaisten KML-potilaiden diagnoo si vaiheen arvoja. Lähde: Suomen hematolo gi nen rekisteri. Muuttujat n Arvot (vaihteluväli) Iän mediaani (v) 143 51 (14 84) Sukupuolijakauma (%) 143 Naisia 41 Miehiä 59 Sokal-riskiluokituksen* mediaani 70 0,8 (0,5 10,2) Hasford-riskiluokituksen** mediaani Veren hemoglobiini (g/l) mediaani Veren leukosyytit (10 9 /l) mediaani Veren trombosyytit (10 9 /l) mediaani 70 868 (41 2 090) 121 126 (76 166) 120 57,4 (2,6 301,7) 121 413 (96 2 699) *Pieni riski < 0,8, keskisuuri riski 0,8 1,2, suuri riski > 1,2 **Pieni riski 780, keskisuuri riski 781 1480, suuri riski > 1480 Valtaosa potilaista on ollut oireettomia diagnoosivaiheessa, ja hoidolla taudin muuttuminen oireiseksi saadaan useimmilla estettyä pysyvästi. Allogeeninen kantasolusiirto KML:n hoidossa KML on osoittautunut hyvin allogeenisen kantasolusiirron parantavaan immunologiseen vaikutukseen (GvL) (grafti vs leukemia) reagoivaksi. Mahdollista siirron jälkeistä tautiaktiivisuutta voidaan hoitaa luovuttajalta kerättyjen lymfosyyttien annolla (Kolb ym. 1990). Tämä voi voimistaa toivottua GvL-vaikutusta. Pysyvä TKE-lääkityksen käyttö ei tällöin ole välttämättä tarpeen. Parhaimmillaan lähes 90 % siirron saaneista potilaista paranee (Saussele ym. 2010). Siirtoon liittyy oma toimenpideriskinsä, jota pyritään arvioimaan EBMT (European Bone Marrow Transplantation) -riskipisteytyksellä. Siihen vaikuttavat potilaan ikä, muut sairaudet ja KML:n tilanne. Siirtoon liittyvä kuolleisuus ensimmäisen viiden vuoden aikana on 10 20 %. Merkittävää sairastavuutta aiheuttavaa ja lääkitystä vaativaa kroonista käänteishyljintää esiintyy noin puolella pitkäaikais- 585 Kroonisen myelooisen leukemian nykyhoito
KATSAUS 586 YDINASIAT 88Krooninen myelooinen leukemia saa alkunsa hematopoieettisissa kantasoluissa tapahtuvasta Philadelphia-translokaatiosta, jonka seurauksena syntyvä fuusiogeeni BCR-ABL1 tuottaa jatkuvasti aktiivista tyrosiinikinaasia. 88Hoitona käytetään tyrosiinikinaasin estäjiä, jotka estävät BCR-ABL1:n tuottaman tyrosiinikinaasin lisäksi muitakin tyrosiinikinaaseja. 88Ensilinjan hoitona käytetään imatinibia ja nilotinibia. 88Toisen polven tyrosiinikinaasin estäjiä dasatinibia ja nilotinibia voidaan käyttää potilailla, jotka eivät siedä ensilinjan hoitona käytettyä lääkettä tai joiden leukemiasolut ovat sille vastustuskykyisiä. 88Kroonisen myelooisen leukemian päivittyvät hoitoohjeet löytyvät Suomen Hematologiyhdistyksen ohjesivuilta www.hematology.fi/cml. selviytyjistä. Vaikeusasteeltaan elämänlaatua merkittävästi haittaavaa se on noin 15 %:lla. Kantasolusiirtojen määrä alkoi vähentyä, kun ensimmäisiä tuloksia imatinibihoidon tehosta alettiin saada 2000-luvun alussa. Tämä suuntaus on ollut erityisen selvä taloudellisen hyvinvoinnin alueilla. Pysyvän TKE-lääkityksen kustannukset ovat pitkällä aikavälillä huomattavasti suuremmat kuin yksittäisen kantasolusiirron, ja siirtojen määrät ovat pysyneet suurempina köyhemmissä maissa. Nykyisin Suomessa tehdään vuosittain muutamia siirtoja KML:n takia, kun vielä kymmenen vuotta sitten se oli yksi yleisimmistä siirron aiheista. Allogeenisen kantasolusiirron mahdollisuus tulee selvittää, jos kahdella TKE:llä ei saavuteta riittävää. Resistenteissä tapauksissa myös hoidon sieto on usein heikko, mikä vaikuttaa hoidon tehokasta läpivientiä. Ne potilaat, joilla on primaarinen tai hankinnainen resistenssi ensilinjan hoidoksi aloitettuun imatinibilääkitykseen, saavuttavat täydellisen sytogeneettisen vasteen toisen polven TKE:hen vain noin 50 %:ssa tapauksista. Heistäkin noin 15 % menettää sen kahden vuoden seurannassa (Tam ym. 2008). KML:n ollessa kiihtyneessä vaiheessa siirtoa on syytä harkita jo primaarisesti, ja blastikriisipotilailla siirtoon pyritään aina, mikäli yleinen terveydentila sen sallii ja sopiva luovuttaja löytyy. Kohti parantavaa hoitoa TKE-lääkitys ei ole nykytiedon valossa parantava hoito, vaikkakin viime vuosien tutkimuksissa on osoitettu, että osa hyvän vasteen saavuttaneista pystyy lopettamaan lääkityksen (Mahon ym. 2010). Toistaiseksi tämä koskee vain potilaita, jotka ovat saaneet täydellisen molekyyligeneettisen vasteen, joka on pysynyt vähintään kahden vuoden ajan. Näistäkin potilaista yli puolet saa relapsin lääkityksen lopettamisen jälkeen, eikä tällä hetkellä pystytä vielä tarkkaan ennustamaan, ketkä pystyvät lopettamaan lääkkeen käytön. Elimistön oma leukemiasoluihin kohdistuva immunologinen vaste täytyy saada palautettua, jotta yksittäisetkään KML-solut eivät voi aiheuttaa taudin uusiutumista. Allogeenisen kantasolusiirron ja lymfosyyttisiirron (DLI) hyvät tulokset osoittavat, että KML on erityisen herkkä immunoterapialle. Myös interferonin suotuisat vaikutukset välittynevät pitkälti immunologian kautta. Uusimpien tulosten mukaan TKE-lääkkeillä on osoitettu olevan hyödyllisiä immunologisia vaikutuksia osalla potilaista (Mustjoki ym. 2009, Kreutzman ym. 2010). Lisäksi muun muassa rokotetutkimuksista on saatu alustavia positiivisia tuloksia (Bocchia ym. 2010). Taudin parantamisessa vaihtoehtona tai lisänä immunologiaa muokkaavalle hoidolle voi tulevaisuudessa olla leukemiakantasoluihin kohdistuva hoito. Tämä onkin yksi nykyisen KML-tutkimuksen tärkeimmistä aiheista, ja ensimmäisiä kantasoluihin kohdistuvia lääkkeitä on jo kliinisissä tutkimuksissa (esim. hedgehog-signaalitien smoothened-reseptoriestäjät). Lopuksi Imatinibi on hallinnut KML:n hoitoa viimeiset kymmenen vuotta. Se on opettanut tutki- H. Koskela ym.
joille ja kliinikoille paljon uutta taudin käyttäytymisestä ja asettanut turvallisuudellaan ja tehokkuudellaan hoidolle korkean standardin. Viime aikojen tutkimukset toisen polven tyrosiinikinaasin estäjillä ovat kuitenkin osoittaneet niiden paremman tehon hoidon alkuvaiheessa, ja vaikuttaa siltä, että ne tulevat ainakin osittain korvaamaan imatinibin KML:n ensilinjan hoitona erityisesti suuren riskin potilailla. Lähes kaikki nykyiset KML:ään liittyvät kliiniset hoitotutkimukset tähtäävät parantavan lääkehoidon löytymiseen. Pääasiallisesti tutkimuksissa yhdistetään toisen polven tyrosiinikinaasin estäjään pahanlaatuisiin kantasoluihin kohdentuvia tai puolustusjärjestelmää aktivoivia lääkkeitä. Onkin hyvin mahdollista, että seuraavien kymmenen vuoden aikana KML:n hoito on mullistunut jälleen täysin ja että suurella osalla potilaista tauti saadaan parannettua. HANNA KOSKELA, LL, sisätauteihin erikoistuva lääkäri ja tutkijakoulutettava (VKTK) PERTTU KOSKENVESA, LL, kliinisen hematologian erikoislääkäri SATU MUSTJOKI, dosentti, akatemiatutkija KIMMO PORKKA, professori, ylilääkäri Hematologinen tutkimusyksikkö (HruH) HYKS:n hematologian klinikka Sidonnaisuudet Hanna Koskela: Koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (Bristol-Myers Squibb, Novartis) Perttu Koskenvesa: Asiantuntijapalkkioita, koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (Bristol-Myers Squibb, Novartis) Satu Mustjoki: Luentopalkkioita, advisory board jäsenyys (Bristol-Myers Squibb, Novartis) Kimmo Porkka: Apurahoja, luentopalkkioita, advisory board jäsenyys (Bristol-Myers Squibb, Novartis) KIRJALLISUUTTA Baccarani M, Castagnetti F, Gugliotta G, Palandri F, Soverini S. Response definitions and European Leukemianet Management recommendations. Best Pract Res Clin Haematol 2009;22:331 41. Bocchia M, Defina M, Aprile L, ym. Complete molecular response in CML after p210 BCR-ABL1-derived peptide vaccination. Nat Rev Clin Oncol 2010;7:600 3. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, ym. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001; 344:1031 7. Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, ym. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Nat Med 1996;2:561 6. Gambacorti-Passerini C, Antolini L, Mahon FX, ym. Multicenter independent assessment of outcomes in chronic myeloid leukemia patients treated with imatinib. J Natl Cancer Inst 2011;103:553 61. Giles FJ, O Dwyer M, Swords R. Class effects of tyrosine kinase inhibitors in the treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia 2009;23:1698 707. Guilhot F, Chastang C, Michallet M, ym. Interferon alfa-2b combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia. French Chronic Myeloid Leukemia Study Group. N Engl J Med 1997;337:223 9. Hasford J, Baccarani M, Hoffmann V, ym. Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the EUTOS score. Blood 2011; 118:686 92. Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R, ym. A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group. J Natl Cancer Inst 1998;90:850 8. Hughes TP, Hochhaus A, Branford S, ym. Long-term prognostic significance of early molecular response to imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia: an analysis from the International Randomized Study of Interferon and STI571 (IRIS). Blood 2010;116:3758 65. Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A, ym. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010;362:2260 70. Kantarjian HM, Hochhaus A, Saglio G, ym. Nilotinib versus imatinib for the treatment of patients with newly diagnosed chronic phase, Philadelphia chromosomepositive, chronic myeloid leukaemia: 24-month minimum follow-up of the phase 3 randomised ENESTnd trial. Lancet Oncol 2011;12:841 51. Kolb HJ, Mittermuller J, Clemm C, ym. Donor leukocyte transfusions for treatment of recurrent chronic myelogenous leukemia in marrow transplant patients. Blood 1990;76:2462 5. Kreutzman A, Juvonen V, Kairisto V, ym. Mono/oligoclonal T and NK cells are common in chronic myeloid leukemia patients at diagnosis and expand during dasatinib therapy. Blood 2010;116:772 82. Lemoli RM, Salvestrini V, Bianchi E, ym. Molecular and functional analysis of the stem cell compartment of chronic myelogenous leukemia reveals the presence of a CD34- cell population with intrinsic resistance to imatinib. Blood 2009;114:5191 200. Mahon FX, Delbrel X, Cony-Makhoul P, ym. Follow-up of complete cytogenetic remission in patients with chronic myeloid leukemia after cessation of interferon alfa. J Clin Oncol 2002;20:214 20. Mahon FX, Rea D, Guilhot J, ym. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol 2010;11:1029 35. Mustjoki S, Ekblom M, Arstila TP, ym. Clonal expansion of T/NK-cells during tyrosine kinase inhibitor dasatinib therapy. Leukemia 2009;23:1398 405. Nowell PC, Hungerford DA. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science 1960;1497. Rowley JD. Chromosomal patterns in myelocytic leukemia. N Engl J Med 1973; 289:220 1. Saussele S, Lauseker M, Gratwohl A, ym. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo SCT) for chronic myeloid 587 Kroonisen myelooisen leukemian nykyhoito
KATSAUS leukemia in the imatinib era: evaluation of its impact within a subgroup of the randomized German CML Study IV. Blood 2010;115:1880 5. Simonsson B, Hjorth-Hansen H, Bjerrum OW, Porkka K. Interferon alpha for treatment of chronic myeloid leukemia. Curr Drug Targets 2011;12:420 8. Slupianek A, Nowicki MO, Koptyra M, Skorski T. BCR/ABL modifies the kinetics and fidelity of DNA double-strand breaks repair in hematopoietic cells. DNA Repair (Amst) 2006;5:243 50. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, ym. Prognostic discrimination in good-risk chronic granulocytic leukemia. Blood 1984; 63:789 99. Soverini S, Colarossi S, Gnani A, ym. Contribution of ABL kinase domain mutations to imatinib resistance in different subsets of Philadelphia-positive patients: by the GIMEMA Working Party on Chronic Myeloid Leukemia. Clin Cancer Res 2006;12:7374 9. Soverini S, Hochhaus A, Nicolini FE, ym. BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet. Blood 2011;118:1208 15. Tam CS, Kantarjian H, Garcia-Manero G, ym. Failure to achieve a major cytogenetic response by 12 months defines inadequate response in patients receiving nilotinib or dasatinib as second or subsequent line therapy for chronic myeloid leukemia. Blood 2008;112:516 8. Summary Current therapy of chronic myeloid leukemia Chronic myeloid leukemia (CML) originates from a hematopoietic stem cell carrying the Philadelphia (Ph) chromosome and oncogenic BCR-ABL1 fusion gene. The first tyrosine-kinase inhibitor (TKI) imatinib was introduced to clinical practice 10 years ago, and it radically improved the outcome of CML patients. The rare patients that are imatinib resistant or intolerant can be treated with second generation TKIs such as dasatinib or nilotinib. As second generation TKIs appear to be more effective than imatinib and well tolerated, they may become standard first-line treatment for CML. The major future aim in CML is curative drug therapy. 588 H. Koskela ym.