Keskushermostovaskuliitit

Aki Hietaharju, Tom Pettersson, Dan C. E. Nordström, Veikko Kähärä, Ilmo Leivo, Juha Hernesniemi ja Yrjö T. Konttinen KATSAUS Keskushermostovaskuliitit Keskushermostovaskuliitit ovat harvinaisia, henkeä uhkaavia, mutta hoidettavissa olevia sairauksia, joiden diagnostiikka on haasteellista. Osa vaskuliiteista rajautuu pelkästään keskushermoston alueelle. Niiden neurologinen oirekirjo on monimuotoinen: potilaalla voi esiintyä voimakasta päänsärkyä, sekavuutta, kognitiivisen suorituskyvyn heikkenemistä, tajunnan muutoksia, epileptisiä kohtauksia ja MS-tautia muistuttavia oireita. Angiografiatutkimukset, aivojen magneettikuvaus ja aivo-selkäydinnesteen tutkiminen selkeyttävät diagnoosia, mutta diagnoosin varmistukseen saatetaan tarvita aivobiopsiaa. Erotusdiagnostiikassa on erityisesti huomioitava aivoverisuonten vasokonstriktio-oireyhtymät. Aivovaskuliittien hoitona käytetään suuriannoksista kortikosteroidilääkitystä ja solunsalpaajia. Vaskuliitti on kliinis-patologinen kuvaileva nimitys ryhmälle harvinaisia sairauksia, joille ovat ominaisia verisuonten seinämän tulehdus ja vaurioituminen. Mikä tahansa verisuoni voi sairastua missä tahansa elimessä aiheuttaen sekundaarista iskemiaa tai verenvuotoja ja sitä kautta kohde-elimen toimintahäiriön. Primaarisessa vaskuliitissa ei tunneta laukaisevaa tekijää. Immunologisia mekanismeja pidetään tärkeinä sen synnyssä. Luokittelu perustuu sairastuneen suonen kokoon ja sijaintiin sekä vaurioiden kudosopillisiin piirteisiin (taulukko 1). Sekundaarisen vaskuliitin aiheuttajana on jokin systeemisairaus, infektio tai lääkeaine (taulukko 2). Keskus- ja ääreishermoston verisuonien vaurio voi liittyä sekä primaarisiin että sekundaarisiin vaskuliitteihin. Joskus vaskuliitit rajautuvat pelkästään hermoston alueelle, jolloin systeemioireita ei ilmaannu. Nämä ns. isoloituneet hermostovaskuliitit ovat diagnostiikan kannalta erittäin haasteellisia. Keskushermostovaskuliitit ovat usein henkeä uhkaavia, mutta periaatteessa hoidettavia sairauksia, joihin liittyy merkittävä vaikeavammaisuuden riski. Tautiryhmän harvinaisuuden vuoksi epidemiologisten tutkimusten määrä on vähäinen ja suuri osa tietämyksestämme keskushermostovaskuliiteista perustuu pieniin potilassarjoihin tai tapausselostuksiin. Keskushermostovaskuliitin kliiniset ilmenemismuodot ja ennuste Keskushermostovaskuliitista on kuvattu kolme tavanomaisinta muotoa: 1) akuutti tai subakuutti enkefalopatia, jonka oireita ovat päänsärky, akuutti sekavuustila ja tajunnan häiriöt, 2) pään tietokonetomografiassa (TT) tai magneettikuvauksessa (MK) nähtävä varjoaineella latautuva tuumorimainen muutos aivoissa ja 3) multippeliskleroosin tavoin aaltomaisesti etenevä tauti, johon liittyy näköhermon tulehduksia ja aivorunko-oireita ja epätyypillisinä piirteinä mm. epileptisiä kohtauksia, voimakasta päänsärkyä, enkefalopatiaoireita ja aivoverenkierron häiriöitä (Scolding ym. 1997). Alle 50-vuotiaiden aivoinfarkteista vain 3 5 % on vaskuliittien aiheuttamia (Ferro 1998). Keskushermostovaskuliitti voi aiheuttaa vai- 27 Duodecim 2009;125:27 37

KATSAUS Taulukko 1. Primaaristen vaskuliittien luokittelu sairastuneen suonen perusteella (vuotuinen ilmaantuvuus miljoonaa henkilöä kohti). Vaskuliitti Ilmaantuvuus Sairastuneet suonet Takayasun arteriitti 1 3, Suomessa harvinainen Suuret valtimot 1 Temporaaliarteriitti 170 180, yli 50-vuotiailla Suuret ja keskikokoiset valtimot 2 Behçetin tauti 3 160, Suomessa harvinainen Kaikenkokoiset valtimot ja laskimot 3 Polyarteritis nodosa 7 Keskikokoiset ja pienet valtimot 4 Kawasakin tauti Japanissa 1 846/1 000 000 lasta, Suomessa harvinainen Keskikokoiset ja pienet valtimot 5 Wegenerin granulomatoosi 3 14 Pienet valtimot 6 Mikroskooppinen polyangiitti 8 Pienet valtimot 6 Churg Straussin oireyhtymä 2,7 Pienet valtimot 6 Primaarinen keskushermoston angiitti 2,4 Pienet valtimot Henoch-Schönleinin purppura 1,2 Pikkusuonet 7 Essentiaalinen kryoglobulineeminen vaskuliitti Pikkusuonet 7 Ihon leukosytoklastinen vaskuliitti 8 Pikkusuonet 7 Lobulaariset pannikuliitit Septaaliset pannikuliitit Pikkuvaltimot Pikkulaskimot 1Torakaali- ja abdominaaliaortta ja niiden haarat sekä keuhkovaltimo 2Sairastuvissa suonissa on lamina elastica interna 3Erityisesti pikkulaskimot sairastuvat 4 Tautiin voi kuulua nefropatia mutta ei glomerulonefriittiä 5 Mukokutaaninen imusolmukeoireyhtymä 6 Pienet valtimot, pikkuvaltimot ja laskimot sekä hiussuonet, joiden tulehdukseen liittyy yleensä ANCA-autovasta-aineita (ANCA-vaskuliitit, ANCA-associated vasculitis, AAV) 7 Pikkuvaltimot ja -laskimot sekä hiussuonet, palpoitava leukosytoklastinen purppura 8 Tunnettiin aiemmin yliherkkyysvaskuliittina 28 keita pysyviä neurologisia puutosoireita ja johtaa kuolemaan, mutta taudista on olemassa myös lieviä ja hyväennusteisia muotoja. Huonoon ennusteeseen ja lisääntyneeseen kuolleisuusriskiin viittavia seikkoja ovat fokaaliset neurologiset puutosoireet sairauden alkuvaiheessa, kognitiivisen suorituskyvyn heikkeneminen, aivoinfarktit ja suurten aivoverisuonten muutokset (Salvarani ym. 2007). Primaarinen keskushermoston angiitti Primaarinen eli isoloitunut keskushermoston angiitti (PACNS) rajoittuu nimensä mukaisesti keskushermostoon. Infektio (erityisesti varicella-zoster ja HIV) voi olla laukaiseva tekijä (Kleinschmidt-DeMasters ja Gilden 2001, Nogueras ym. 2002). PACNS:n vuotuinen ilmaantuvuus on 101 potilasta käsittävän retrospektiivisen tutkimuksen mukaan 2,4 tapausta miljoonaa henkilövuotta kohden (Salvarani ym. 2007). Vaskuliitin kohteina ovat pienet ja keskikokoiset leptomeningeaaliset, kortikaaliset ja subkortikaaliset valtimot, joskus myös laskimot. PACNS:n tavallisin ensioire on asteittain paheneva päänsärky (Rosenbaum ym. 1996). Kognitiiviset häiriöt ovat yleisiä; niitä esiintyy 60 %:lla potilaista ensioireina ja lähes kaikilla jossain taudin vaiheessa. Potilaalla voi esiintyä ajoittaista sekavuutta tai hänelle kehittyy etenevä dementia, jossa neuropsykiatriset oireet vallitsevat. Muita PACNS:n ilmenemismuotoja ovat aivohermo-oireet, ataksia, myelopatia, epileptiset kohtaukset ja tajunnan häiriöt. A. Hietaharju ym.

Taulukko 2. Mahdollisia laukaisevia tai ylläpitäviä tekijöitä sekundaarisessa vaskuliitissa Infektiot Hepatiitti C Hepatiitti B HIV Parvovirus B19 Mykobakteerit Meningokokki Streptokokki Gonokokki Haemophilus influenzae Herpes-zostervirus Mykoplasma Sienet Spirokeetat (Treponema pallidum ja Borrelia Burgdorferi) Riketsia Alkueläimet (malaria, toksoplasma) Lääkkeet, rokotteet ja huumeet Allopurinoli Fenytoiini Kefaklori Isotretinoiini Metotreksaatti Tulehduskipulääkkeet Antibiootit Diureetit Pneumokokkirokote Influenssarokote Hepatiitti B rokote Amfetamiini Kokaiini Opioidit Ravintoaineet ja ruoan lisäaineet Sidekudossairaudet ja tulehdukselliset suolistosairaudet Nivelreuma SLE Sjögrenin syndrooma Dermato-polymyosiitti Crohnin tauti Haavainen paksusuolitulehdus Kasvaimet ja karsinoomat Lymfoproliferatiiviset sairaudet Myeloproliferatiiviset sairaudet Keuhkosyöpä Akuutti aivoinfarkti on suhteellisen harvinainen. Osalla potilaista saattaa esiintyä alkuvaiheessa yleisoireina pahoinvointia, lievää lämmönnousua, lihaskipuja ja lihasheikkoutta (Siva 2001, Younger 2004). Muutokset primaarisissa suurten suonten vaskuliiteissa Takayasun arteriitti on harvinainen aortan ja sen päähaarojen granulomatoottinen tauti (Numano ja Kobayashi 1999), jonka ilmenemismuotoja ovat sykevaje ja katkokävely. Kolmasosalla potilaista esiintyy keskushermosto-oireita, jotka ovat seurausta kaulavaltimon ahtaumasta, aivojen hypoperfuusiosta ja subclavian steal oireyhtymästä (Siva 2001). Yleisimpiä neurologisia oireita ovat päänsärky, heitehuimaus ja rasitukseen liittyvät tajunnanmenetyskohtaukset. Takayasun arteriitin harvinaisia komplikaatioita ovat aivoinfarktit, aivoverenvuodot ja selkäytimen iskeeminen paraplegia. Temporaaliarteriitin kohteena voivat ohimovaltimon lisäksi olla aortta ja muut kallon ulkopuoliset suuret ja keskisuuret valtimot (Seo ja Stone 2004). Toispuolinen, sykkivä ohimo- tai takaraivopäänsärky on klassinen ensioire, ja sitä esiintyy kolmasosalla potilaista (Rosenbaum ym. 1996). Päänsäryn lisäksi verkkokalvon iskemiasta aiheutuvat näköhäiriöt ja hoitamattomana sokeutumiseen johtava näköhermon iskeeminen vaurio ovat temporaaliarteriitin yleisimpiä neurologisia oireita. Aivoinfarktin esiintyvyys on alle 5 % (Caselli ym. 1988). Suurin osa infarkteista on nikamavaltimoiden arteriitista aiheutuvia aivorunkoinfarkteja, joiden ennuste on usein huono. Harvinainen aivoverisuonten tulehdus on huomioitava, jos temporaaliarteriittipotilaalle ilmaantuu multifokaalisia aivoinfarkteja tai monimuotoisia neurologisia oireita, kuten muistihäiriöitä, sekavuutta ja tajunnantilan vaihtelua (Pascuzzi ym. 1989, Rosenbaum ym. 1996). Muutokset primaarisissa keskikokoisten suonten vaskuliiteissa Polyarteritis nodosa on nekrotisoiva verisuonitulehdus, jonka ilmenemismuotoja ovat iskeeminen nefropatia, korkea verenpaine, niveloireet, sepelvaltimotauti ja suolisto-oireet (Weyand ja Goronzy 2003). Keskusher- 29 Keskushermostovaskuliitit

KATSAUS 30 YDINASIAT 88Jos keskushermosto-oireet liittyvät nopeasti kehittyneeseen systeemisairauteen, kyseessä saattaa olla vaskuliittioireyhtymä. 88Erotusdiagnostiikassa on tärkeää huomioida reversiibelit aivoverisuonten vasokonstriktio-oireyhtymät 88Jos sekä pään magneettikuvauksen että aivo-selkäydinnesteen löydökset ovat normaaleja, primaarinen keskushermoston angiitti on epätodennäköinen 88Aloitushoitoon kuuluu suuriannoksinen steroidi sekä vaikeissa tapauksissa syklofosfamidi. mosto-oireita esiintyy noin 40 %:lla potilaista, useimmiten sairauden myöhäisemmässä vaiheessa (Moore 1998). Kun taustalla on pienten verisuonten vaskuliitti, on diffuusi enkefalopatia yleisin ilmenemismuoto. Se ilmenee epileptisinä kohtauksina, tajunnan häiriöinä, sekavuutena, psykiatrisina oireina ja kognitiivisen suorituskyvyn heikkenemisenä (Siva 2001). Keskikokoisten valtimoiden vaurio ilmenee toistuvina aivoinfarkteina. Selkäytimen valtimoiden arteriitti on hyvin harvinainen. Kawasakin tauti aiheuttaa alle viisivuotiaille kuumetta, imusolmukkeiden suurentumia, ihottumaa ja huulten ja kielen punoitusta (Burns ja Glode 2004). Sepelvaltimoiden arteriitti on taudin pelätyin komplikaatio. Kawasakin taudin yleisin neurologinen ilmenemismuoto on pari viikkoa kestävä aseptinen meningiitti, jonka esiintyvyys on 25 50 %. Epileptiset kohtaukset ja kasvohermovauriot ovat harvinaisia. Aivoinfarktin esiintyvyys on alle 1 %. Wegenerin granulomatoosille, Churg Straussin oireyhtymälle ja mikroskooppiselle polyangiitille on yhteistä valkosoluvasta-aineiden esiintyminen (ns. ANCA-vaskuliitit, antineutrophil cytoplasmic antibodies). Ne voivat olla sytoplasmisia (c-anca), jolloin antigeeni on usein proteinaasi 3 (PR3-vasta-aineet), tai perinukleaarisia (p-anca), jolloin antigeeni on usein myeloperoksidaasi (MPO-vastaaineet). Wegenerin granulomatoosille tunnusomaisia piirteitä ovat ylähengitysteiden ja keuhkojen granulomatoottinen tulehdus ja nekrotisoiva munuaisvaurio ( Jennette ja Falk 1997) sekä canca-tai PR3-vasta-aineiden esiintyminen. Yleisoireiden lisäksi potilailla esiintyy mm. sinuiitteja, nenänielun haavaumia, korvatulehduksia, yskää ja hematuriaa. Keskushermostovaskuliittia on arvioitu esiintyvän alle 4 %:lla potilaista (Rosenbaum ym. 1996). Sen ilmenemismuotoja ovat aivoinfarktit, epileptiset kohtaukset ja erilaiset fokaaliset ja neuropsykiatriset oireet. Churg-Straussin oireyhtymän ilmentymiä ovat astma, allerginen nuha ja eosinofilia (Guillevin ym. 1999a) ja potilaiden seerumissa todetaan usein p-anca tai MPO-vasta-aineita. Taudin muita ilmenemismuotoja ovat hengitystietulehdukset, keuhkoinfiltraatit, myo- ja perikardiitti ja sepelvaltimoiden arteriitti. Noin 25 %:lla potilaista esiintyy keskushermosto-oireita, joista yleisimpiä ovat aivohermo-oireet (Siva 2001). Mikroskooppisessa polyangiittissa vaurioituvat lähinnä pienikokoiset valtimot, laskimot ja hiussuonet. Tautiin sairastuneilla todetaan usein p-anca- tai MPO-vasta-aineita, harvemmin c-anca- tai PR3-vasta-aineita (Guillevin ym. 1999b). Keskushermostomuutokset ovat tässä taudissa erittäin harvinaisia. Muutokset primaarisissa pienten suonten vaskuliiteissa Pienten suonten leukosytoklastisia vaskuliitteja ovat ihoon rajoittuva leukosytoklastinen vaskuliitti ( yliherkkyysvaskuliitti ), Henoch Schönleinin purppura ja essentiaalisen kryoglobulinemian vaskuliitti. Arviolta 2 5 %:lle Henoch Schönlein-potilaista voi ilmaantua neurologisia oireita, joista merkittävimpiä ovat aivoinfarktit ja epileptiset kohtaukset (Rosenbaum ym. 1996). Muissa pienten suonten vaskuliiteissa keskushermosto-oireita ei juuri esiinny. A. Hietaharju ym.

Behçetin tauti Behçetin taudissa tulehdusta voi esiintyä missä tahansa verisuonessa, useimmiten laskimoissa. Sairauden tunnusmerkkeihin kuuluvat toistuvat suun ja sukupuolielinten limakalvohaavaumat ja silmän suonikalvon tulehdus, uveiitti. Muita tärkeitä ilmenemismuotoja ovat lisäkivestulehdus, suolistohaavaumat, verisuonitukokset, kyhmyruusu ja asymmetrinen artriitti. Behçetin taudin neurologiset ilmenemismuodot paikantuvat ensisijaisesti keskushermostoon. Arviot neurologisten oireiden esiintyvyydestä vaihtelevat suuresti (2,2 49 %) (Siva ym. 2001). Neuro-Behçet-oireyhtymän yleisimmät ilmenemismuodot ovat aivojen laskimotukos, krooninen meningiitti tai meningoenkefaliitti ja aaltomaisesti käyttäytyvä multifokaalinen enkefaliitti. Yleisoireista tavallisin on voimakas päänsärky, joka usein edeltää muita oireita. Muita keskushermosto-oireita ovat ylemmän motoneuronin vaurioon viittaava raajaheikkous, ALS-tautia muistuttava taudinkuva, myeliitti, aivorunko- ja pikkuaivo-oireet, aivoverenvuodot, pseudotumor cerebri, kognitiiviset häiriöt, psykiatriset oireet ja näköhermon tulehdus (Borhani-Haghighi ym. 2006). Erona MS-tautiin on se, että MK-muutokset paikantuvat sekä valkeaan että harmaaseen aivoaineeseen aivorungon alueella eikä periventrikulaarisia leesioita yleensä kehity. Sekundaarinen keskushermostovaskuliitti Systeemisairauden tai infektion laukaisema sekundaarinen vaskuliitti voi rajoittua pelkästään keskushermostoon mutta saattaa ilmetä myös laaja-alaisena monielinvaskuliittina, jossa keskushermoston verisuonisto on yksi kohde (Siva 2001). Sekundaarinen keskushermostovaskuliitti on huomattavasti yleisempi kuin keskushermostoon rajautuva primaarinen vaskuliitti. Infektiosairauden aiheuttava organismi voi olla angioinvasiivinen, mutta vaskuliitti saattaa olla myös seuraus isännän muuntuneesta immuunivasteesta ja sen aiheuttamasta sekundaarisesta kudosvauriosta. Varicella-zosterinfektioon (VZV) liittyvää enkefaliittia on jopa pidetty aivoverisuonten vaskuliittina (Kleinschmidt-DeMasters ja Gilden 2001), joka hoidetaan yleisesti antiviraalisilla lääkkeillä eikä vaskuliitin hoidoilla. Taudin ennuste on enimmäkseen hyvä. Herpes zoster ophthalmicuksen komplikaationa voi kehittyä akuutti aivoinfarkti, jonka taustalla on suurten suonten granulomatoottinen arteriitti. Pieniin valtimoihin kohdistuvaa vaskuliittia todetaan lähes Infektion laukaisema sekundaarinen vaskuliitti voi rajoittua pelkästään keskushermostoon yksinomaan immuunipuutteisilla potilailla. Sen ilmenemismuotoja ovat akuutti tai subakuutti etenevä enkefalopatia, päänsärky, epileptiset kohtaukset ja fokaaliset tai multifokaaliset puutosoireet (Siva 2001). MK:ssa näillä potilailla todetaan multippeleja iskeemisiä tai hemorragisia infarkteja sekä harmaan että valkean aivoaineen alueella. HIV-infektioon liittyvän vaskuliitin kliinisiä ilmentymiä ovat enkefaliitti, toistuvat aivoinfarktit ja myelopatia (Younger 2004). HIV-potilaan keskushermostovaskuliitti voi olla myös opportunisti-infektioiden aiheuttama (mm. sytomegalovirus, toksoplasma ja VZV). Sieniinfektioiden aiheuttamat ja laukaisemat vaskuliitit vaurioittavat pääasiassa aorttaa ja suurimpia aivovaltimoita erityisesti immuunipuutteisilla. Aspergilloosiin liittyy suurten ja pienten verisuonten trombooseja, aivoinfarkteja ja mykoottisia aneurysmia. Kandidiaasi ja kokkidioidomykoosi ilmenevät lähinnä kroonisena meningiittinä, mutta ne voivat vaurioittaa myös aivoverisuonia. Mukormykoosiin saattaa liittyä raju nekrotisoiva aivoverisuonten vaskuliitti (Younger 2004). Sekundaarinen keskushermostovaskuliitti voi olla systeemisen sidekudossairauden laukaisema tai syöpäsairauksien paraneoplastinen ilmentymä (taulukko 2). Erityisesti hematologisiin syöpiin ja keuhkosyöpään voi liittyä paraneoplastinen keskushermostovaskuliitti (Siva 2001). Systeemiseen lupus erythematosukseen (SLE) liittyy moninaisia keskushermostomuutoksia jopa 91 %:lla potilaista, jos lievätkin neuropsykiatriset oireet huomioi- 31 Keskushermostovaskuliitit

KATSAUS Kuva 1. Reversiibeli aivoverisuonten vasokonstriktio-oireyhtymä 43-vuotiaalla naisella. Akuuttivaiheen TT-angiografia (ylärivissä) osoitti huomattavaa läpimitan vaihtelua circulus Willisin alueella, siitä haarautuvissa suonissa ja vertebrobasilaarialueella. Ahtaumia (nuolet) näkyy keskimmäisen aivovaltimon (kuvapari oikealla), etummaisen aivovaltimon (kuvapari vasemmalla) ja kallonpohjavaltimon (kuvapari keskellä) alueilla. Paikoin näissä suonissa näkyy myös laajentuneita segmenttejä. Noin kahden kuukauden kuluttua tehdyssä kuvauksessa suonten seinämämuutokset ovat korjaantuneet eikä läpimitan vaihtelua ole enää havaittavissa (alarivi). 32 Kuva 2. Potilas hakeutui ensiapuun noin viikon kestäneiden vasemmanpuoleisten motoristen hemipareesioireiden vuoksi. Magneettikuvissa todettiin laaja hajanaisesti latautuva vasogeenisen turvotuksen alue oikeassa aivopuoliskossa (flair- ja T1-kuvapari vasemmalla). Tällä alueella ei näkynyt verenvuotoa eikä viitteitä akuutista iskemiasta. Vaskuliittidiagnoosin varmistaneen biopsian jälkeisissä magneettikuvissa (keskimmäinen kuvapari) näkyy biopsia-alue (nuolet) ja sen takana runsasta hajanaista latautumista ja turvotusta. Seurantatutkimuksessa (oikeanpuoleinen kuvapari) viiden kuukauden kuluttua todettiin, että latautuminen ja turvotus olivat vähentyneet huomattavasti (biopsia-alue merkitty nuolella). A. Hietaharju ym.

daan (Ainiala ym. 2001). Niiden aiheuttajana on äärimmäisen harvoin vaskuliitti. Yleisempi syy on aivojen pienten arteriolien ja kapillaarien ei-tulehduksellinen vaskulopatia. Aito SLE-potilaan keskushermostovaskuliitti on ilmaantuessaan hyvin aggressiivinen nekrotisoiva verisuonitulehdus, johon liittyy lisääntynyt kuolleisuus (Goel ym. 2007). Vaskuliittien diagnostiikka Kuva 3. A) Granulosyyttejä sisältävä tulehdussolukertymä aivovaskuliittipotilaan pienen arteriolin seinämässä. Valtimon seinämä on tuhoutunut, sisäseinä on paksuuntunut ja suoni lähes umpeutunut. Myös suonen seinämän ulkopuolella näkyy tiivis paikallinen tulehdussolukertymä. Hematoksyliini-eosiinivärjäys. B) Vastaavalta kohdalta otettu leike on värjätty CD3-vasta-aineella, joka tunnistaa T-lymfosyytit. C) Monosyytti-makrofagit on värjätty CD68-vasta-aineella. B-lymfosyyttejä ei näy suonen sisällä, seinämässä tai suonen ulkopuolella aivokudoksessa. Kun primaarista vaskuliittia sairastavalle ilmaantuu keskushermosto-oireita, on tärkeää selvittää, onko niiden taustalla kallonsisäisten verisuonten tulehdus, ovatko ne systeemisten elinmuutosten aiheuttamia vai liittyvätkö ne immunosuppressiiviseen lääkitykseen. Moneen primaariseen vaskuliittiin liittyy munuaissai raus ja sekundaarinen hypertensio. Hoitamaton hypertensio lisää riskiä sairastua aivoinfarkteihin ja voi myös johtaa vaskuliittimuutosten heikentämien verisuonten seinämiin syntyneiden aneurysmien puhkeamiseen ja aivojensisäisiin verenvuotoihin. Aivoinfarktin taustalla saattaa myös olla sydänperäinen embolisaatio, jonka aiheuttajana on systeemiseen vaskuliittiin liittyvä endokardiitti. Immunosuppressiivinen lääkitys altistaa keskushermostoinfektioille, jotka tulee sulkea pois aivo-selkäydinnesteen tutkimuksella ja serologisilla testeillä. PACNS:ssä kohonnut lasko voi viitata yleissairauteen, mutta normaali lasko ei sulje pois keskushermoston angiittia. Fosfolipidi-, ANCA-, DNA- ja tumavasta-aineita ei todeta, ja seerumin komplementtipitoisuudet ovat normaalit isoloituneessa primaarissa keskushermostovaskuliitissa (Goldberg 1997). Aivoselkäydinnestelöydökset ovat epäspesifisiä, mutta 80 90 %:ssa näytteistä todetaan suurentunut proteiinipitoisuus, oligoklonaalisia alajaokkeita tai lymfosyyttivaltaista runsassoluisuutta (Calabrese ym. 1997). Virusinfektioiden laboratoriodiagnostiikkaa (mm. VZV ja HIV) suositellaan, koska PACNS voi olla infektion laukaisema. Aivoverisuonten katetriangiografia on herkin radiologinen tutkimusmenetelmä, mutta sen osuvuus on vain noin 45 %, koska läpimitaltaan pienet (alle 300 µm:n) valtimot eivät erotu. Löydöksinä esiintyy kaventumia, tukkeumia, laajentumia ja kollateraalisuonia, joita todetaan myös hypertensiivisen vaskulopatian, ateroskleroosin ja vasospasmien yhteydessä. Magneettiangiografialla päästään noin 70 %:n herkkyyteen katetriangiografiaan verrattuna (Aviv ym. 2006), mutta sekään ei yleensä riitä osoittamaan PACNS:n verisuonimuutoksia. Myös monileike-tt-angiografiaa voidaan käyttää vaskuliittien diagnostiikassa ja hoidon seurannassa (kuva 1). Kokonaisuutena angiografioiden herkkyys on kudosopilliseen taudinmääritykseen verrattuna heikko (Kadkhodayan ym. 2004). Aivojen MK:ssa nähtävät vaurioalueet ovat yleensä karotiskierron alueella ja akuuttivaiheessa varjoaineella tehostuvia (Aviv ym. 2006). Vaurioalueet ovat usein iskeemisiä, joskus hemorragisia. Intensiivinen latautuminen saattaa herättää epäilyn kasvaimesta (kuva 2). PACNS:ssä MK on herkkä, mutta epäspesifinen. Tavanomainen MK antaa myös joskus harvoin normaalilöydöksen, mutta jos sekä MK että aivo-selkäydinnestelöydös ovat normaaleja, on PACNS epätodennäköinen. Varjoainetehosteisella MK:lla voidaan joskus osoittaa segmentaalinen suonen seinämän la- 33 Keskushermostovaskuliitit

KATSAUS Taulukko 3. Aivojen reversiibelin angiopatian diagnostiset kriteerit (Calabrese ym. 2007). Voimakas, äkillinen päänsärky, johon voi liittyä muita neurologisia oireita tai löydöksiä Normaali tai lähes normaali aivo-selkäydinnestelöydös valkosolumäärä alle 20 / mm 3 normaali glukoosipitoisuus ei viitettä lukinkalvonalaisesta verenvuodosta Aivovaltimoiden reversiibeli multifokaalinen segmentaalinen vasokonstriktio (TT- tai magneettiangiografiamuutosten korjaantuminen 12 viikon kuluessa oireiden alusta) Taulukko 4. Keskushermostovaskuliitin ja reversiibelin aivoverisuonten vasokonstriktio-oireyhtymän (RAV) erotusdiagnostiikka. Keskushermostovaskuliitti Sukupuolijakauma Ei eroa Yleinen 20 50-vuotiailla naisilla Alkuoireisto Yleensä hiipivä, krooninen Akuutti alku, raju päänsärky Aivo-selkäydinneste Poikkeava noin 90 %:lla Yleensä normaali Pään tietokonetomografian ja magneettikuvauksen löydös Poikkeava noin 90 %:lla Epäspesifiset muutokset (valkean ja harmaan aivoalueen infarktit usealla eri verisuonitusalueella RAV Usein normaali Vedenjakaja-alueen tai takaraivolohkon molemminpuolisia infarkteja 34 tautuminen ja luumenin kaventuminen kallonpohjan valtimoissa, etenkin ohuilla, isotrooppisilla 3D-sekvensseillä ja vahvakenttälaitteilla (Küker 2007). Magneettiangiografia (natiivi 3D-TOF), tarvittaessa pintakelalla kohdennettuna, saattaa osoittaa läpimitan vaihtelua ja mikroaneurysmia. Aivobiopsian avulla saatava kudosopillinen diagnoosin varmistus on PACNS-diagnostiikan kultainen standardi. Paras herkkyys saavutetaan, kun biopsianäyte otetaan varjoaineella tehostuvasta aivomuutoksesta. Näytteen tulisi sisältää sekä leptomeningeaalista että parenkymaalista kudosta. Jos MK-löydös on normaali mutta kliininen epäily vaskuliitista on vahva, biopsianäyte otetaan ei-dominantilta puolelta joko otsalohkosta tai ohimolohkon kärjestä (Alrawi ym. 1999, Siva 2001). Samalla otetaan näytteet myös mikrobivärjäystä ja -viljelyä varten. Angiitissa nähdään pienten valtimoiden ja arteriolien segmentaalinen tulehdus, intiman proliferaatio ja fibroosi ja joskus Langhansin jättisoluja (kuva 3). Aivobiopsiaa käytetään varsin vähän keskushermostovaskuliittien diagnostiikassa koska siihen liittyy merkittäviä riskejä eikä näyteestä aina saada luotettavaa diagnoosia. Yhdysvaltalaisessa retrospektiivisessa 61 potilaan aineistossa aivobiopsia vahvisti PACNS-diagnoosin vain 36 %:lla, mutta toisaalta spesifiseen diagnoosiin päästiin 75 %:ssa tapauksista. Aivobiopsia osoitti PACNS:n vääräksi työdiagnoosiksi 39 %:lla potilaista. Heillä oireiden ja angiografiapoikkeavuuksien taustalta löytyi sairaus, jonka hoidossa immunosuppressiivinen lääkehoito oli joko aiheeton tai vasta- aiheinen (Alrawi ym. 1999). Aivobiopsiaan liittyvä kuolleisuusriski on noin 3 %. Eräiden tutkimusten mukaan se on kuitenkin pienempi kuin aiheettoman immunosuppressiivisen lääkityksen aiheuttama kuolleisuus (Chu ym. 1998). Kuolleisuuden ohella aivobiopsia saattaa aiheuttaa myös vaikeita neurologisia puutoksia. Riskien vuoksi aivobiopsia onkin syytä rajata tilanteisiin, joissa biopsialöydöksen arvioidaan vaikuttavan oleellisesti potilaan lääkehoidon suunnitteluun ja toteuttamiseen. Neurokirurgin on valittava turvallisempi vaihtoehto stereotaktisen ja avoimen biopsian välillä. A. Hietaharju ym.

Taulukko 5. Primaaristen vaskuliittien lääkehoito. Tauti Hoito Takayasun arteriitti Glukokortikoidi 1 Temporaaliarteriitti Glukokortikoidi 1 Behçetin tauti Glukokortikoidi 1, syklofosfamidi 2, klorambusiili, atsatiopriini, syklosporiini, kolkisiini, talidomidi 3 Polyarteritis nodosa Glukokortikoidi 1, syklofosfamidi 2 Kawasakin tauti Wegenerin granulomatoosi Mikroskooppinen polyangiitti Laskimonsisäinen immunoglobuliini (IVIG) Glukokortikoidi 1, syklofosfamidi 2, (atsatiopriini) 4, (plasmafereesi) 5 Glukokortikoidi 1, syklofosfamidi 2, (atsatiopriini) 4, (plasmafereesi) 5 Churg-Straussin syndrooma Glukokortikoidi 1, syklofosfamidi 2, (atsatiopriini) 4 Primaarinen keskushermoston angiitti Henoch-Schönleinin purppura Ihon leukosytoklastinen vaskuliitti Essentiaalisen kryoglobulinemian vaskuliitti 1 Immunosuppressiivinen prednisoloniannos 1 mg/kg/vrk Glukokortikoidi 1, syklofosfamidi 2, kalsiumkanavan salpaajat 6 Tulehduskipulääke 7, glukokortikoidi 8, (sytotoksiset lääkkeet) 8 Tulehduskipulääke 7, dapsoni 9, (glukokortikoidi) 8, (sytotoksiset lääkkeet) 8 Tulehduskipulääke 7, dapsoni 9, (glukokortikoidi) 8, (sytotoksiset lääkkeet) 8, (plasmafereesi) 5 2 Syklofosfamidiannos 2 4 mg/kg/vrk suun kautta tai 0,5 1,0 g/m 2 laskimoon 2 4 viikon välein 3 Artriitin ja limakalvo- tai iho-oireiden hoidossa; syklosporiinia käytetään myös uveiitin hoidossa 4 Sytotoksisia lääkkeitä käytetään ylläpitohoidossa tässä ja muissa vaskuliiteissa kortikosteroideja säästävinä lääkkeinä 5 Kriisitilanteissa 6 Syklofosfamidi yhdistetään glukokortikoideihin vaikeassa granulomatoottisessa muodossa ja kalsiuminsalpaajia käytetään lievemmässä, hyvänlaatuisessa muodossa 7 Vaikeissa ja uusiutuvissa tapauksissa 8 Suomessa vain poikkeusluvalla Erotusdiagnostiikka Vaskuliittien erotusdiagnostiikassa on huomioitava MS-tauti ja sen variantit, primaari aivolymfooma, enkefaliitti, aivoabsessit, amyloidiangiopatia, moyamoya-tauti, neurosarkoidoosi, hypertension ja ateroskleroosin aiheuttama vaskulopatia ja reversiibelit aivoverisuonten vasokonstriktio-oireyhtymät (RAV) (Calabrese ym. 2007). RAV:sta käytetään myös nimityksiä reversiibeli aivoverisuonten angiopatia (reversible cerebral angiopathy), keskushermoston hyvänlaatuinen angiopatia ja Call Flemingin syndrooma (taulukot 3 ja 4). RAV on huomattavasti yleisempi kuin PACNS, ja sen kliininen kulku on useimmiten hyvänlaatuinen, vaikka osalle potilaista kehittyy vaikea aivoinfarkti. Suurella osalla potilaista diagnosoidaan angiografia löydöksen perusteella erheellisesti PACNS ja heille aloitetaan aiheettomasti rankka immunosuppressiivinen lääkitys (kuva 1). RAV:n patofysiologia on vielä melko tuntematon. Raskaus, migreeni, hyperkalsemia, pään trauma, neurokirurgiset toimenpiteet, huumeet ja eräät vasoaktiiviset lääkeaineet voivat laukaista RAV:n, mutta oireyhtymä voi kehittyä myös spontaanisti (Calabrese ym. 2007). Hoidosta ei ole näyttöön perustuvia suosituksia, mutta kalsiuminsalpaajia ja magnesiumia on käytetty vaihtelevalla menestyksellä. Vaskuliittien hoito Glukokortikoideja pidetään vaskuliittien lääkehoidon kulmakivenä, vaikka niiden tehosta ei ole prospektiivisiin lumekontrolloituihin lääketutkimuksiin perustuvaa näyttöä. Laa- 35 Keskushermostovaskuliitit

KATSAUS Taulukko 6. Keskushermostovaskuliittien hoito (Scolding ym. 2006). Induktiohoito (3 kk) Suuriannoksinen steroidihoito (laskimonsisäinen metyyliprednisoloni 1 g/vrk kolmena perättäisenä päivänä) ja Syklofosfamidi suun kautta 2 mg/kg/vrk (max 200 mg/vrk) Prednisoloni 60 mg/vrk suun kautta aloitetaan, kun laskimonsisäinen hoito on päättynyt. Annosta pienennetään 10 mg viikon välein, tavoite 10 mg/vrk taudinkuvan salliessa Ylläpitohoito (jatketaan 10 kk induktiohoidon jälkeen) Steroidihoito vuoropäivinä (10 20 mg prednisolonia) ja Atsatiopriini (2 mg/kg/vrk) syklofosfamidin tilalle 36 jat retrospektiiviset tutkimukset Wegenerin granulomatoosissa ja mikroskooppisessa polyangiitissa puoltavat kortikoidien käyttöä vaskuliittien hoidossa (Scolding ym. 2006). Empiirinen hoito käyttäen tehokkaita antiinflammatorisia tai immunosuppressiivisia kortikoidiannoksia on myös osa diagnostista selvitystyötä. Käytännössä steroidihoito on riittävä soluvälitteisissä vaskuliiteissa, mutta jos potilaalla todetaan autovasta-aineita ja immuunikomplekseja, liitetään siihen vaikeissa tapauksissa yleensä syklofosfamidi (taulukko 5). European Federation of Neurological Societyn (EFNS) asiantuntijatyöryhmän laatima hoitokaavio keskushermostoon rajoittuvien vaskuliittien hoidosta on kuvattu taulukossa 6 (Scolding ym. 2006). Neuro-Behçetin aseptinen meningoenkefaliitti on rajoittunut ja hyvänlaatuinen eikä yleensä tarvitse spesifistä hoitoa. Aivojen laskimotukos edellyttää antikoagulaatiohoitoa, ja usein myös kohonnutta kallonsisäistä painetta joudutaan alentamaan. Multifokaalisen enkefaliitin hoidossa on käytettävä suuriannoksista kortikoidia (1 mg/kg/vrk suun kautta tai 1 g/vrk laskimoon 5 7 vuorokauden ajan) usein yhdistettynä klorambusiiliin tai talidomidiin. Atsatiopriinin, syklosporiinin ja syklofosfamidin tehosta liitännäishoitona ei ole näyttöä (Siva ja Fresko 2000). Tuumorinekroositekijä alfan estäjät (infliksimabi, etanersepti ja adalimumabi) vaikuttavat lupaavilta vaihtoehdoilta, mutta näyttö niiden tehosta puuttuu. Neuro-Behçet-oireyhtymän ennuste on kokonaisuudessaan huono. Vielä kymmenen vuoden kuluttua sairauden ensioireista noin 50 %:lla potilaista todetaan keskivaikea tai vaikea toimintakyvyn heikkenemä (Siva 2001). Ennuste on parempi aivojen laskimotukoksessa ja niillä potilailla, joilla taudinkuva alkaa päänsäryllä. Vaskuliitti kiihdyttänee ateroskleroosia ja lisää kardiovaskulaarista sairastuvuutta (Somer ja Finegold 1995), joten näiden riskitekijöiden huomioiminen ja hoito on tärkeää. ANCAvaskuliittipotilailla aivoinfarktin ilmaantuvuus (414/100 000) on todettu suuremmaksi kuin terveillä verrokeilla (130/100 000) (Pagnoux ym. 2007). Pieniannoksinen asetyysalisyylihappo vähentää sokeutumista ja aivoinfarkteja temporaaliarteriitissa ja saattaa estää veritulppia potilailla, jotka joutuvat käyttämään suuria kortikoidiannoksia. Ellei vaskuliittipotilaalla ole verenvuotoa tai korkeaa verenpainetta, voidaan pienimolekyylistä hepariinia yksittäistapauksissa harkita vuodepotilaiden tromboosiprofylaksiksi. Yleisoireisessa monielinvaskuliitissa reumatologi ottaa vastuun diagnostiikasta, hoidosta ja seurannasta. Jos taudinkuvaan liittyy jossakin vaiheessa keskus- tai ääreishermosto-oireita, on aiheellista konsultoida neurologia ja suunnitella tarvittavat diagnostiset ja hoitotoimenpiteet yhteistyönä. Primaarisen keskushermostoangiitin ja pääasiallisesti keskushermosto-oirein ilmenevän vaskuliitin hoito ja seuranta on syytä keskittää neurologiseen yksikköön. Toistaiseksi laajimman, 101 potilaalla tehdyn retrospektiivisen tutkimuksen mukaan 12 18 kuukauden hoito ja huolellinen seuranta on riittävä useimmille PACNS-potilaille (Salvarani ym. 2007). A. Hietaharju ym.

Kirjallisuutta Ainiala H, Loukkola J, Peltola J, Korpela M, Hietaharju A. The prevalence of neuropsychiatric syndromes in systemic lupus erythematosus. Neurology 2001;57:496 500. Alrawi A, Trobe JJ, Blaivas M, Musch DC. Brain biopsy in primary angiitis of the central nervous system. Neurology 1999;53:858 60. Aviv RI, Benseler SM, Silverman ED, ym. MR imaging and angiography of primary CNS vasculitis of childhood. Am J Neuroradiol 2006; 27:192 9. Borhani-Haghighi A, Samangooie S, Ashjazadeh N, ym. Neurological manifestations of Behçet s disease. Saudi Med J 2006; 27:1542 6. Burns JC, Glode MP. Kawasaki syndrome. Lancet 2004; 364:533 44. Calabrese LH, Dodick DW, Schwedt TJ, ym. Narrative review: reversible cerebral vasoconstriction syndromes. Ann Intern Med 2007;146:34 44. Calabrese LH, Duna GF, Lie JT. Vasculitis in the central nervous system. Arthritis Rheum 1997;40:1189 201. Caselli RJ, Hunder GG, Whisnant JP. Neurologic disease in biopsy proven giant cell (temporal) arteritis. Neurology 1988;38:352 9. Chu TC, Gray L, Goldstein B, Hulette CM. Diagnosis of intracranial vasculitis: a multidisciplinary approach. J Neuropathol Exp Neurol 1998;57:30 8. Ferro JM. Vasculitis of the central nervous system. J Neurol 1998; 245: 766 76. Goel D, Reddy SR, Sundaram C, ym. Active necrotizing cerebral vasculitis in systemic lupus erythematosus. Neuropathology 2007;27:561 5. Goldberg JW. Primary angiitis of the nervous system. Kirjassa: Rolak LA, Harati Y, toim. Neuroimmunology for the clinician. Butterworth-Heinemann 1997, s. 177 86. Guillevin L, Cohen P, Gayraud M, ym. Churg-Strauss syndrome: clinical study and long-term follow-up of 96 patients. Medicine 1999(a);78:26 37. Guillevin L, Durand-Gasselin B, ym. Microscopic polyangiitis. Clinical and laboratory findings in eighty-five patients. Arthritis Rheum 1999(b);42:421 30. Jennette JC, Falk RJ. Small-vessel vasculitis. N Engl J Med 1997; 337:1512 23. Kadkhodayan Y, Alreshaid A, Moran CJ, ym. Primary angiitis of the central nervous system at conventional angiography. Radiology 2004;233:878 82. Kleinschmidt-DeMasters BK, Gilden DH. Varicella-zoster virus infections of the nervous system. Clinical and pathologic correlates. Arch Pathol Lab Med 2001;125:770 80. Küker W. Cerebral vasculitis: imaging signs revisited. Neuroradiology 2007;49:471 9. Moore P. Neurology of vasculitides and connective tissue diseases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;65:10 22. Nogueras C, Sala M, Sasal M, ym. Recurrent stroke as a manifestation of primary angiitis of the central nervous system in a patient infected with human immunodeficiency virus. Arch Neurol 2002;59:468 73. Numano F, Kobayashi Y. Takayasu arteritis beyond pulselessness. Intern Med 1999; 38:226 32. Pagnoux C, Chironi G, Simon A, Guillevin L. Atherosclerosis in ANCA-associated vasculitides. Ann NY Acad Sci 2007;1107:11 21. Pascuzzi RM, Roos KL, Davis TE Jr. Mental status abnormalities in temporal arteritis: a treatable cause of dementia in elderly. Arthritis Rheum 1989;32:1308 11. Rosenbaum RB, Campbell SM, Rosenbaum JT. Vasculitis. Kirjassa: Rosenbaum RB, Campbell SM, Rosenbaum JT, toim. Clinical neurology of rheumatic diseases. Butterworth-Heinemann 1996, s. 237 318. Salvarani C, Brown RD Jr, Calamia KT, ym. Primary central nervous system vasculitis: analysis of 101 patients. Ann Neurol 2007;62:442 51. Scolding NJ, Jayne DR, Zajicek JP, ym. The syndrome of cerebral vasculitis: recognition, diagnosis and management. Q J Med 1997;90:61 73. Scolding NJ, Wilson H, Hohlfeld R, ym. Cerebral vasculitis. Kirjassa: Hughes R, Brainin M, Gilhus NE, toim. European handbook of neurological management. Singapore: Blackwell Publishing 2006, s. 510 5. Seo P, Stone JHH. Large-vessel vasculitis. Arthritis Rheum 2004; 51:128 39. Siva A. Vasculitis of the nervous system. J Neurol 2001;248:451 68. Siva A, Fresko I. Behçet s disease. Curr Treat Options Neurol 2000;2:435 47. Siva A, Kantarci OH, Saip S, ym. Behçet s disease: diagnostic & prognostic aspects of neurological involvement. J Neurol 2001;248:95 103. Somer T, Finegold SM. Vasculitides associated with infections, immunization and antimicrobial drugs. Clin Infect Dis 1995;20:1010 36. Weyand CM, Goronzy JJ. Medium- and large-vessel vasculitis. N Engl J Med 2003; 349:160 9. Younger DS. Vasculitis of the nervous system. Curr Opin Neurol 2004;17:317 36. AKI HIETAHARJU, dosentti, osastonylilääkäri, TAYS, neuroalat ja kuntoutus, PL 2000, 33521 Tampere TOM PETTERSSON, dosentti, kliininen opettaja DAN C. E. NORDSTRÖM, dosentti, kliininen opettaja HYKS:n sisätautien klinikka, PL 700, 00029 HUS VEIKKO KÄHÄRÄ, dosentti, apulaisylilääkäri Pirkanmaan sairaanhoitopiiri Alueellinen kuvantamiskeskus, sädediagnostiikan yksikkö, PL 2000, 33521 Tampere ILMO LEIVO, dosentti HYKS:n patologian osasto ja HUSLAB PL 21, 00029 HUS JUHA HERNESNIEMI, professori, ylilääkäri HYKS:n neurokirurgian klinikka PLL 266, 00029 HUS YRJÖ T. KONTTINEN, professori, ylilääkäri HYKS:n sisätautien klinikka, PL 700, 00029 HUS ja Tieteellinen tutkimus ORTON, Invalidisäätiön ortopedinen sairaala, Tenholantie 10, 00281 Helsinki ja Tekonivelsairaala COXA, PL 652, 33101 Tampere Summary Central nervous system vasculitis Central nervous system vasculitides are rare and life-threatening diseases with challenging diagnostics. Their neurological symptom spectrum is multifaceted: the patient may have intense headache, confusion, decreased cognitive function, changes in consciousness, epileptic attacks and symptoms resembling multiple sclerosis. Angiographic investigations, magnetic resonance imaging of the brain and examination of cerebrospinal fluid will clarify the diagnosis, but brain biopsy may be required to confirm the diagnosis. In differential diagnostics, special attention should be paid to cerebrovascular vasoconstriction syndromes. Standard therapy of cerebral vasculitis includes corticosteroids often combined with immunosuppressants. 37 Sidonnaisuudet: Ei ilmoitettuja sidonnaisuuksia