Tapausselostus Jukka Lehtonen, Mika Laine, Jyri Lommi, Kaisa Salmenkivi ja Markku Kupari Nopeasti sydämensiirtoon johtanut trabekuloiva kardiomyopatia Trabekuloiva kardiomyopatia on periytyvä sydämen kehityshäiriö, jolle on tyypillistä sydänlihaksen sisäkerroksen paksuuntuminen ja poikkeava trabekulaatio. Tila on harvinainen ja huonosti tunnettu ja jää siksi usein toteamatta, vaikka kaikukuvauslöydös on varsin tyypillinen. Trabekuloiva kardiomyopatia ilmenee sydämen vajaatoimintana, ja siihen liittyy usein rytmihäiriöitä ja toisinaan myös embolisia komplikaatioita. Kuvaamme potilaan, jolla trabekuloiva kardiomyopatia ilmentyi kammioperäisinä rytmihäiriöinä ja jolle myöhemmin kehittyi vaikea ja nopeasti edennyt sydämen vajaatoiminta. Vaste tavanomaiseen hoitoon oli huono, ja henkeä uhkaavan pumppausvajauksen vuoksi potilaalle tehtiin sydämensiirto puolen vuoden kuluttua kardiomyopatiadiagnoosista. T rabekuloiva kardiomyopatia (non-compaction cardiomyopathy) on synnynnäinen sydänvika, jolle tyypillisiä piirteitä ovat sydänlihaksen paikallinen paksuuntuminen ja huono supistuminen sekä sydämen sisäpinnan huomattava trabekulaatio. Taudin arvellaan johtuvan sikiöaikaisesta kehityshäiriöstä 5. 8. raskausviikkojen aikana, jolloin löyhä lihassäikeiden verkko ei tiivisty normaaliksi lihasseinämäksi. Useimmiten poikkeavaa tiivistymätöntä sydänlihaskudosta esiintyy vasemman kammion kärjen ja ala-lateraaliseinän alueella, mutta muutos on mahdollinen myös oikeassa kammiossa (Jenni ym. 2007). Trabekuloiva kardiomyopatia muodostaa 9 % kaikista lasten kardiomyopatioista ja on lapsilla kolmanneksi yleisin kardiomyopatian syy (Nugent ym. 2003). Aikuisilla trabekuloiva kardiomyopatia on epätavallinen eikä sen esiintyvyydestä ole kattavia tutkimuksia. Sydämen kaikututkimuksissa noin 0,014 %:lla todetaan trabekuloivaan kardiomyopatiaan sopivia löydöksiä (Oeschlin ym. 2000). Duodecim 2008;124:85 9 Trabekuloivan kardiomyopatian taudinkulku on vaihteleva. Kolmenkymmenenkuuden lapsipotilaan aineistossa kuolleisuus oli 14 % viiden vuoden aikana. Osalla potilaista, joilla trabekuloiva kardiomyopatia on diagnosoitu varhaislapsuudessa, tauti etenee nopeasti vaikeaksi vajaatoiminnaksi, kun taas toiset potilaat ovat pitkään oireettomia (Pignatelli ym. 2003). Taudinkulusta aikuisilla on esitetty hyvin erilaisia arvioita. Oechslinin ym. (2000) 34 potilaan aineistossa kolmasosa potilaista kuoli neljän vuoden seurannassa sydämen vaikeaan vajaatoimintaan tai rytmihäiriöihin. Lisäksi potilailla esiintyi runsaasti tromboembolisia komplikaatioita. Murphyn ym. (2005) kuvaamassa 45 potilaan sarjassa sydämen vajaatoiminta oli tavallisin oire mutta neljän vuoden kuolleisuus vain 3 %. Trabekuloivan kardiomyopatian ennuste ja yleisyys selkiytyvät vasta, kun diagnostiset kriteerit vakiintuvat ja suuremmilla aineistoilla tehdyt tutkimukset valmistuvat. Trabekuloivan kardiomyopatian geneettinen etiologia on heterogeeninen. On arvioitu, että 85
A B 25 45 %:lla kyseessä olisi suvuittainen esiintyminen (Ichida ym. 1999, Murphy ym. 2005). Kaikilla perheenjäsenillä ei ole välttämättä tyypillistä trabekuloivaa kardiomyopatiaa, vaan ilmentymänä voi olla myös muu vasemman kammion toiminnan tai rakenteen poikkeavuus, kuten heikentynyt supistusvireys tai laajentunut kammio. Periytymistapana on eri perheissä kuvattu X-kromosomivälitteistä ja vallitsevaa autosomaalista mekanismia. Tiivistymishäiriön taustalta on tähän mennessä löydetty geenivirheitä useista eri geeneissä, jotka koodittavat solun tukirangan proteiineja. Trabekuloiva kardiomyopatia ilmenee sydämen vajaatoimintana, rytmihäiriöinä ja embolioina. On epäselvää, miksi tauti voi olla oireeton vuosia tai vuosikymmeniä ja sitten edetä nopeasti jopa terminaaliseen sydämen vajaatoimintaan. Perfuusiotutkimuksissa on sydänlihaksen tiivistymättömällä alueella havaittu myös iskemiaa, vaikka perikardiaaliset sepelsuonet todetaan angiografiassa avoimiksi (Junga ym. 1999). Siten mikrovaskulaarivauriosta syntyvä iskemia voisi olla yksi sydämen toiminnan heikkenemisen syytekijä. Oma potilas Kuva 1. A) Potilaan EKG kammiotakykardian aikana. Syke on tasainen 240/min, ja QRS-kompleksi on leveä (noin 180 ms) ja oikean haarakatkoksen muotoinen. B) Lepo-EKG:ssä on sinusrytmi, ja QRS-kompleksi on kapea. T-aallot ovat käänteiset lateraalisissa kytkennöissä. Kahdeksantoistavuotias nainen hakeutui terveyskeskuspäivystykseen huonovointisuuden vuoksi. Hänellä havaittiin kammiotakykardia nopeudella 240/min (kuva 1A). Koska rytmihäiriö ei reagoinut lääkehoitoon, tehtiin sähköinen rytminsiirto. EKG:ssä QRS-kompleksi oli kapea (kuva 1B). Sydämen kaikututkimuksessa vasen kammio todettiin suurentuneeksi (läpimitta loppudiastolessa 6 cm) ja sen supistusvireys oli lievästi heikentynyt (ejektiofraktioksi arvioitiin 45 %). Sydämen läpät olivat rakenteellisesti ja toiminnallisesti normaalit. Sydämen kaikuja magneettitutkimuksissa havaittiin poikkeava, voimakkaasti korostunut trabekulaatio vasemman kammion sisäpinnalla (kuva 2). Löydökset sopivat trabekuloivaan kardiomyopatiaan. Sepelvaltimoiden varjoainetutkimuksessa ei todettu poikkeavaa. Oikeasta ja vasemmasta kammiosta otetuissa sydänlihasnäytteissä havaittiin normaalia enemmän sidekudosta mutta ei aktiivista tulehdusta. Kudosnäytteistä tehdyissä virustutkimuksissa löytyi parvoviruksen (B19) DNA:ta. Seeruminäytteissä ei kuitenkaan tapahtunut virusvasta-ainetittereiden muutoksia. Elektrofysiologisessa tutkimuksessa kammiotakykardia (170/min) käynnistyi helposti kahdella kammiolisälyönnillä. Potilaalle asennettiin rytmihäiriötahdistin ja rytmihäiriölääkkeeksi alettiin antaa meksiletiiniä, minkä jälkeen uusia kammiotakykardioita ei esiintynyt. Vajaatoimintalääkityksen (ACE:n estäjä, beetasalpaaja, diureetti) lisäksi aloitettiin myös varfariinihoito lisääntyneen emboliavaaran takia. Lääkehoidon alkuvaiheessa potilaan suorituskyky oli normaali. Vasemman kammion supistusvireys heikkeni lääkehoidosta huolimatta muutamassa kuukaudessa, ejektio- 86 J. Lehtonen ym.
Kuva 2. Ennen sydämensiirtoa tehdyn sydämen kaiku- ja magneettitutkimuksen löydöksiä. Trabekuloivassa kardiomyopatiassa vasemman kammion seinämän endokardiaalinen sisäkerros on löyhää kudosta ja ulkopuolella oleva epikardiaalinen kerros on ohut. Kaikututkimuksessa kriteerinä pidetään pakkautumattoman ja pakkautuneen sydänlihaksen suhdetta yli 2. Tiivistymätön sydänlihas paikantuu vain osaan seinämästä. fraktio pieneni 10 15 %:iin ja kehittyi merkittävät mitraali- ja trikuspidaaliläppävuodot. Maksan ja suoliston verentungoksen myötä ilmaantui pahoinvointia ja anoreksia. Samaan aikaan potilaan suorituskyky heikkeni niin, että hän ei jaksanut enää juuri liikkua ja oireita oli levossakin (NYHA 4). Vajaatoiminnan vaikeutta heijastava plasman natriureettisen peptidin (NT-pro-BNP) pitoisuus nousi progressiivisesti (995 5 953 ng/l, viitealue alle 155 ng/l), ja merkkinä etenevästä sydänlihastuhosta plasman troponiini T:n pitoisuus oli jatkuvasti suurentunut (0,09 0,29 µg/l, viitealue alle 0,03 µg/l). Sydämen katetrisaatiossa kiilapaine oli 27 mmhg, keuhkovaltimopaine 58/33 mmhg, oikean eteisen paine 13 mmhg ja minuuttitilavuusindeksi 2,0 l/m 2. Hoitoon vastaamattoman sydämen vajatoiminnan takia päädyttiin sydämensiirtoon. Siirtosydän saatiin nopeasti ja siirtoleikkaus sujui ongelmitta. Poistetusta sydämestä tehdyssä patologisanatomisessa tutkimuksessa vasemman kammion sisäpinnan trabekkelit todettiin epätavallisen korostuneiksi (kuva 3). Trabekuloituneen alueen paksuus oli keskimäärin suurempi kuin kiinteän lihasseinämän. Histologisista leikkeistä mitattuna vasemman kammion kiinteän seinämän paksuus oli keskimäärin 5 6 mm ja trabekuloituvan seinämän Kuva 3. Siirtoleikkauksessa poistetussa sydämessä oli nähtävissä selvästi poikkeava kudosjuosteisuus eli trabekulaatio. Nopeasti sydämensiirtoon johtanut trabekuloiva kardiomyopatia 87
A B Kuva 4. A) Vasemman kammion seinämässä näkyy huomattavaa fibroosia (punainen alue), jonka sisään jää huonokuntoisia myosyyttejä (kellertävät alueet). Herovicin värjäys, x 60. B) Vasemman kammion trabekkelissa on todettavissa subendokardiaalista fibroosia, joka on pääosin vanhempaa mutta osin myös tuoretta (löyhempi alue). Herovicin värjäys, x 150. keskimäärin 8 10 mm. Mikroskooppisessa tutkimuksessa sydänlihaksessa todettiin huomattavaa diffuusia myofibroosia (kuva 4). Lisäksi trabekkeleihin liittyi selkeä subendokardiaalinen fibroosi. Tulehdusmuutoksia ei todettu. Trabekuloivan kardiomyopatian mahdollisen periytyvyyden vuoksi tehtiin potilaan vanhemmille ja sisaruksille sydämen kaikututkimukset. Niiden löydökset olivat normaalit. Siirron jälkeen potilas on voinut hyvin tavanomaisella immunosuppressiivisella lääkityksellä. Pohdinta Potilaallamme sairasti edennyttä sydämen vajaatoimintaa, joka eteni erittäin nopeasti sydämensiirtoon ja jonka syynä oli trabekuloiva kardiomyopatia. Lähisukulaisilla ei todettu sydämen rakennepoikkeavuuksia. Geenianalyyseja potilaallemme ei tehty. Nuoren potilaan nopeasti etenevän sydämen vajaatoiminnan taustalla on useimmiten myokardiitti tai laajentava kardiomyopatia. Arvioidaan, että lasten kardiomyopatioista jopa 9 % on trabekuloivaa muotoa (Nugent ym. 2003). Lapsilla kardiomyopatia periytyy usein X-kromosomissa, jolloin pojat sairastuvat tyttöjä useammin. Aikuisilla trabekuloivan kardiomyopatian etiologia on ilmeisesti moninaisempi ja syynä saattaa olla se, että tämän geneettisesti heterogeenisen taudin geneettinen syy vaikuttaa kliiniseen ilmenemisajankohtaan. Trabekuloivan kardiomyopatian diagnoosi perustuu kaikukuvauslöydökseen: vasemman kammion seinämän todetaan koostuvan löyhästä trabekuloivasta endokardiaalisesta kerroksesta ja ohuemmasta tiiviistä epikardiaalisesta kerroksesta. Alustava diagnoosi voidaan tehdä, kun löyhän ja tiiviin sydänlihaskerroksen suhde on yli 2 vasemman kammion loppusystolisessa poikkikuvassa (Chin ym. 1990). Nelikammiokuvassa nähdään vasemmassa kammiossa apikolateraalialueella runsasta trabekulaatiota ja väridopplertutkimuksessa virtausta trabekkeleiden välisissä poukamissa (taulukko). Jos kaikututkimuslöydös jää epävarmaksi, on suositeltavaa tehdä magneettitutkimus. Sydänlihasbiopsiassa löydökset ovat epäspesifisiä (fibroosi on yleistä), mutta tutkimus on silti tärkeä, koska sen avulla voidaan sulkea pois tulehdukselliset sydänlihassairaudet. Koska tauti esiintyy suvuittain, lähisukulaisten tutkiminen kaikukuvauksella on suositeltavaa. Taulukko 1. Trabekuloivan kardiomyopatian tyyppilöydöksiä. Tyypillinen kaksikerroksinen seinämärakenne, joka koostuu ohentuneesta tiiviistä ja paksusta tiivistymättömästä sydänkudoksesta (tiivistymättömän sydänlihaksen osuus systolessa yli kaksinkertainen tiiviiseen verrattuna) Tiivistymätön sydänlihas paikantuu vain osaan kammiosegmenteistä (tyypillisesti vasemman kammion kärkeen ja kammion ala-sivuseinään) Sydänlihaksen sienimäinen rakenne. Kaikukuvaus osoitti veren virtausta sairaalla alueella syvällä sydänlihaksenpoukamissa Ei muita rakenteellisia sydänvikoja 88 J. Lehtonen ym.
Trabekuloivan kardiomyopatian kliiniseen kulkuun liittyy sydämen systolisen vajaatoiminnan ohella usein vakavia kammiosyntyisiä rytmihäiriöitä, embolisia komplikaatioita ja kasvanut äkkikuoleman vaara. Tromboemboliariskin vuoksi sydämen vajaatoiminnan tavanomaiseen lääkitykseen tulisi liittää antikoagulanttihoito myös sinusrytmissä olevalla potilaalla (Biagini ym. 2006). Potilaallamme todettiin sydänlihasnäytteestä parvoviruksen DNA:ta. Vasta-ainetutkimukset eivät kuitenkaan viitanneet aktiiviseen, yleistyneeseen virustulehdukseen. Viimeaikaisissa tutkimuksissa on löytynyt parvovirus-dna:ta kardiomyopatia- ja myokardiittipotilaiden sydänlihasnäytteistä selvästi useammin kuin verrokeilta (Kühl ym. 2005). Parvoviruksen etiologinen osuus sydänlihassairauksissa on kuitenkin jossain määrin kiistanalainen. Suomalaiset tutkijat ovat osoittaneet, että parvoviruksen geeniaines saattaa säilyä kudoksissa»viattomana sivustakatsojana» vuosia primaari-infektion jälkeen (Söderlund-Venermo ym. 2002). Nopeasti etenevässä sydämen vajaatoiminnassa on hyvä pyrkiä pikaisesti tarkkaan diagnoosiin tehokkaimman mahdollisen hoidon aloittamiseksi. Trabekuloiva kardiomyopatia on hyvä pitää mielessä erityisesti tutkittaessa lapsia ja nuoria, jotka potevat sydämen vajaatoimintaa. Kirjallisuutta Biagini E, Ragni L, Ferlito M, ym. Different types of cardiomyopathy associated with isolated ventricular noncompaction. Am J Cardiol 2006;98:821 4. Chin TK, Perloff JK, Williams RG, ym. Isolated noncompaction of left ventricular myocardium. A study of eight cases. Circulation 1990; 82:507 13. Ichida F., Hamamichi Y, Miyawaki T, ym. Clinical features of isolated noncompaction of the ventricular myocardium. Long-term clinical course, hemodynamic properties, and genetic background. J Am Coll Cardiol 1999;34:233 40. Jenni R, Oechslin E N, van der Loo B. Isolated ventricular non-compaction of the myocardium in adults. Heart 2007;93:11 15. Junga G, Kneifel S, Von Smekal A, ym. Myocardial ischaemia in children with isolated ventricular non-compaction. Eur Heart J 1999; 20:910 6. Kühl U, Pauschinger M, Noutsias M, ym. High prevalence of viral genomes and multiple viral infections in the myocardium of adults with idiopathic left ventricular dysfunction. Circulation 2005;111:887 93. Murphy RT, Thaman R, Blanes JG, ym. Natural history and familial characteristics of isolated left ventricular non-compaction. Eur Heart J 2005;26:187 92. Nugent AW, Daubeney PEF, Chondros P, ym. The epidemiology of childhood cardiomyopathy in Australia. N Engl J Med 2003;348:1639 46. Oechslin EN, Attenhofer CH, Rojas JR, ym. Long-term follow-up of 34 adults with isolated left ventricular noncompaction: a distinct cardiomyopathy with poor prognosis. J Am Coll Cardiol 2000: 36:493 500. Pignatelli RH, McMahon CJ, Dreyer WJ, ym. Chilical characterization of left ventricular noncompaction in children. A relatively common form of cardiomyopathy. Circulation 2003;108:2672 8. Söderlund-Venermo M, Hokynar K, Nieminen J, ym. Persistence of human parvovirus B19 in human tissues. Pathol Biol (Paris) 2002;50:307 6. JUKKA LEHTONEN, LT, dosentti, sairaalalääkäri MIKA LAINE, LT, dosentti, erikoislääkäri JYRI LOMMI, LT, dosentti, erikoislääkäri MARKKU KUPARI, professori, yilääkäri Sisätautien toimiala, Kardiologian klinikka PL 340, 00029 HUS KAISA SALMENKIVI, LT, erikoislääkäri HUSLAB, patologian vastuualue PL 400, 000290 HUS Nopeasti sydämensiirtoon johtanut trabekuloiva kardiomyopatia 89