Tapausselostus Heikki Valleala, Marjut Montonen, Christian Lindqvist, Marcel-Francis Kahn ja Yrjö T. Konttinen SAPHO-oireyhtymä (synoviitti, akne, pustuloosi, hyperostoosi, osteiitti) on harvinainen, joskin ilmeisesti alidiagnosoitu ihon ja tukielimistön monimuotoinen sairaus, jonka toteamisessa tarvitaan usein kliinikon, radiologin sekä patologin yhteistyötä. Suun alueella se ilmenee alaleukaluun diffuusina sklerosoivana osteomyeliittinä. Tärkeimmät erotusdiagnostiikassa huomioon otettavat tilat ovat Pagetin tauti, luutuumorit ja märkäinen osteomyeliitti. Useimpien potilaiden oireet lievittyvät tulehduskipulääkkeillä, ja vaikeimmissa tapauksissa voidaan käyttää systeemistä glukokortikoidilääkitystä. Tauti on hyvänlaatuinen, mutta ajoittain kivulias. SAPHO-oireyhtymä (synoviitti, akne, pustuloosi, hyperostoosi, osteiitti) kuvattiin vuonna 1987 ranskalaisessa julkaisussa Revue du Rhumatisme et des Maladies Osteo-Articulaires (Chamot ym. 1987). Lyhenne johtaa ajatukset muinaiskreikkalaiseen laululyyrikkoon Sapfoon, jonka runoja on suomentanut mm. Pentti Saarikoski. Charles Baudelaire kirjoittaa kirjassaan»pahan kukkia» Lesboksen toisiaan kiehtovista tyttäristä. Sapfo (kuva 1) tulkitsi naisen eroottisia tuntemuksia ja rajuakin intohimoa. Hänen on väitetty olleen seksuaalisessa suhteessa ystävättäriinsä, ja legendan mukaan hän heittäytyi Leukas-kalliolta mereen onnettomasti rakastuneena. Kuuluisan Lesbos-saarella eläneen Sapfon rinnalle lääkärikunnan tietoisuuteen haluisimme nostaa tällä kirjoituksellamme SAPHO-oireyhtymän. Syndroomaan liittyviä ihomanifestaatioita ovat palmoplantaarinen pustuloosi, pustulaarinen psoriaasi, acne gonglobata tai acne fulminans sekä märkivä hikirauhastulehdus (Hayem ym. 1999). Iho-oireet eivät välttämättä ilmene samanaikaisesti sairauden muiden manifestaatioiden kanssa vaan voivat esiintyä vuosia aikaisemmin tai ilmaantua niiden jälkeen. Tulehduksellinen useimmin steriili osteiitti on taudinmäärityksen kulmakivi. Tavallisin ilmentymispaikka on anteriorinen rintakehä. Tyypillinen on tapaus, jossa toinen solisluu ja osa rinta- Kuva 1. Sapfo ja muita runoilijoita Raphael Sanzion maalaamassa freskossa (1517). Duodecim 2000; 11 6: 1985 9 1985
lastasta ovat affisioituneet (potilas 1). Verrattain usein todetaan myös pitkien ja litteiden luiden kuten suoli- ja alaleukaluun osteiitti. Selkärangassa esiintyviä muutoksia ovat yhden tai useamman nikamasolmun skleroosi. Näihin liittyy joskus diskiitti, joka on samankaltainen kuin selkärankareumassa ajoittain esiintyvä välilevyn tulehdus. Sakroiliitti on verrattain yleinen ja usein toispuolinen. Sakroiliitin esiintyminen samoin kuin se, että arviolta yhdellä kymmenestä potilaasta todetaan krooninen tulehduksellinen suolistosairaus, liittää SAPHOn seronegatiivisten spondyloartropatioiden ryhmään. HLA-B27- tekijää esiintyy hieman useammin kuin normaaliväestössä, 15 30 %:lla (Kahn ja Khan 1994). Potilaat kärsivät usein nivelsäryistä. Niveltulehdukset ovat yleensä lyhytkestoisia ja reagoivat hyvin nivelensisäisiin glukokortikoidiruiskeisiin. Luumuutoksista potilaat sensijaan voivat kärsiä vuosien ajan siten, että oireiset ja oireettomat vaiheet seuraavat toisiaan. Aktiivisessa vaiheessa osteiittiin liittyy voimakastakin kipua, kuumotusta ja turvotusta. Röntgentutkimuksessa voidaan havaita luun paksuuntumista, periosteaalista reaktiota sekä skleroottisia tai lyyttisiä muutoksia. Laboratoriotutkimuksissa ei yleensä tule esille erityistä lukuunottamatta tulehdusparametriarvojen lievää suurenemista. Varhaisvaiheessa luumuutoksesta otetussa koepalassa havaitaan akuuttia tulehdusta, turvotusta ja periosteaalisen luun uudismuodostusta. Myöhäisvaiheessa luuydin on fibroottinen ja luupalkit ovat skleroottisia ja deformoituneita. Kuva 2. Kesäkuussa 1998 potilaasta otettu natiiviröntgenkuva, jossa näkyy keskiosiltaan paksuuntunut ja skleroottinen oikea solisluu. Kuva 3. Potilaan 1 tietokonekerroskuvassa näkyy niin ikään paksuuntunut ja skleroottinen oikea solisluu, ja lisäksi kuva paljastaa paikallisen osteolyyttisenkin muutoksen. Omat potilaat Potilas 1 on 28-vuotias nainen, joka oli sairastanut psoriaasia 20 vuoden iästä lähtien. Psoriasismuutoksia oli esiintynyt lähinnä ollut kynsissä sekä kämmenissä ja jalkapohjissa. 22 vuoden iässä oli oikean solisluun keskivaiheille ilmaantunut aristava tuumoriresistenssi. Oikea rintalastasolisluunivel oli myös ollut turvonnut, ja kipuja oli esiintynyt koko anteriorisen rintakehän alueella ja ristiselässä. Röntgenkuvauksessa (kuva 2) ja tietokonetomografiassa (TT) (kuva 3) oikea solisluu todettiin keskiosaltaan paksuuntuneeksi ja skleroottiseksi. Radiologisesti löydöksen katsottiin sopivan parhaiten osteiitin jälkitilaan. Magneettikuvassa (kuva 4) solisluun normaali rakenne oli häiriintynyt: tiivis luu oli epätarkka, ja sen ympärillä esiintyi Kuva 4. Magneettikuvassa oikean (R) solisluun normaali luurakenne on häiriintynyt, tiivis luu on epätarkka ja sen ympärillä on turvotusta. turvotusta. Luustokartoituksessa (kuva 5) todettiin merkkiaineen lisääntynyt kertyminen oikean solisluun keskiosaan sekä rintalatan kahvan ja rungon liitokseen. Solisluusta otettiin koepala, ja histologisessa tarkastelussa todettiin Pagetin tautiin sopiva luumuutos, jossa luupalkit olivat skleroottisia ja deformoituneita. Muutoksen reunal- 1986 H. Valleala ym.
Kuva 6. Potilaan 1 luukoepalassa skleroottisten ja paksujen luupalkkien reunamilla on havaittavissa osteoklasti- (paneeli A) ja osteoblastireaktioita (paneeli B). Kuva 5. Potilaan 1 luustokartassa näkyy lisääntynyt merkkiainekertymä oikeassa solisluussa sekä rintalastan kahvan ja rungon liitoksessa. la esiintyi osteoklasti- ja osteoblastireaktiota (kuva 6). Laboratoriotutkimuksissa todettiin lievä hypersedimentaatio. Seerumin CRP:n, alkalisen fosfataasin (AFOS), kalsiumin ja fosforin pitoisuudet olivat toistetusti viitealueella. Tutkimusten jälkeen potilas saapui reumatologiseen konsultaatioon. Kliinisessä tutkimuksessa nivelten liikkuvuudet olivat normaalit eikä turvonneita niveliä todettu. Oikea rintalasta-solisluunivel oli palpaatioarka ja oikea solisluu oli keskiosaltaan paksuuntunut ja lievästi kuumottava. Taudinkuvan katsottiin sopivan parhaiten SAPHO-oireyhtymään. Päätettiin tehdä lääkityskokeilu prednisonin (15 5 mg x 1) ja salatsosulfapyridiinin (500 mg 2 x 2) yhdistelmällä. Jälkimmäisen lääkkeen käytön potilas joutui pian lopettamaan maha-suolikanavan haittavaikutusten takia. Prednisoni lievensi solisluun seudun kipua isommalla (15 mg/vrk) annoksella, mutta sivuvaikutuksena ilmaantui painon nousua ja kasvojen turvotusta, ja tämä johti lääkkeen käytön lopettamiseen. Kesäkuussa 1999 otettiin uusi koepala TT-ohjauksessa oikeasta solisluusta bakteeriviljelynäytteen saamiseksi. Viljelytulos jäi negatiiviseksi. Heinäkuun lopulla särky oikean solisluun seudussa lisääntyi entisestään ja tulehdusparametriarvot olivat aikaisempia suuremmat (lasko 46 mm/h ja CRP-pitoisuus 36 mg/l). Päädyttiin kokeilemaan antibioottihoitoa (atsitromysiiniä 500 mg x 1 kolmen vuorokauden ajan, minkä jälkeen 500 mg joka kolmas vuorokausi). Kolme viikkoa jatkuneen hoidon jälkeen CRP oli normaalistunut ja kivut selvästi lievittyneet. Kaksi kuukautta antibioottihoidon aloituksesta olivat tulehdusarvot edelleenkin lähtötasoa matalammat. Runsaat kaksi kuukautta antibioottihoidon aloituksesta solisluun seudun kivut olivat palanneet ja olivat ajoittain varsin hankalia ja lääkityksestä luovuttiin. Potilas 2 on 75-vuotias nainen, jolle oli ilmaantunut vuonna 1984 kämmeniin ja jalkapohjiin märkäistä hyperkeratoottista psoriasis-ihottumaa. Samana vuonna ilmaantui kipuja useisiin eri niveliin. Eniten oireilivat oikea polvi ja vasen nilkka. Reumapoliklinikan tutkimuksissa diagnoosiksi tuli psoriartropatia, ja potilaalle aloitettiin tulehduskipulääkitys. Psoriasis-ihottumaan potilas sai vuonna 1990 noin puolen vuoden ajan retinoidilääkitystä. Saman vuoden lopulla ilmaantui lisääntyvää särkyä vasemman lonkan ja reiden seutuun. Tammikuussa 1991 otetussa röntgenkuvassa reisiluun lateraalinen tiivis luu todettiin paksuuntuneeksi ja epähomogeeniseksi. Siinä oli useita kir- 1987
kastumakohtia, ja radiologinen löydös sopi osteomyeliittiin. Luustokartassa todettiin laaja intensiivinen kertymä, joka ulottui sarvennoisen alapuoliselta alueelta diafyysin puoliväliin. Lisääntynyttä kertymää havaittiin myös oikeassa polvessa, molemmissa nilkoissa, vasemmassa jalkaterässä sekä oikealla ensimmäisen kylkiluun anteriorisessa osassa luu-rustorajalla. Nivellöydösten katsottiin liittyvän psoriartropatiaan, mutta reisiluun diafyysin kertymän syynä pidettiin Pagetin tautia. Reisiluun biopsiassa todettiin reaktiivinen luulöydös, joka sopi esimerkiksi osteiitin jälkitilaan. Ensisijaisesti muutosten katsottiin kuitenkin sopivan Pagetin tautiin, joka myös tuli diagnoosiksi. Potilas sai muutaman kerran suonensisäisesti klodronaattia, mikä lievensikin vasemman reiden kipuja. Tuolloin kuten myöhemmän seurannan aikana seerumin alkalisen fosfataasin arvo oli viitealueella. Myös seerumin kalsium- ja fosforipitoisuudet olivat normaalit. Sekundaariartroosin vuoksi potilaalle suoritettiin vuonna 1995 oikean polven tekonivelleikkaus. Myöhemmin maaliskuussa 1996 otetussa reiden röntgenkuvassa lateraalinen tiivis luu oli edelleen huomattavasti paksuuntunut, mutta muutos oli selvästi yhtenäisempi kuin aikaisemmassa kuvassa, mikä kertoi tautiprosessin rauhoittumisesta. Samaan aikaan tehdyssä luustokartoituksessa vasen reisi ei myöskään enää mainittavassa määrin kerännyt merkkiainetta. Vuodesta 1996 lähtien potilas on ollut psoriartropatian vuoksi uudelleen reumapoliklinikan seurannassa. Niveltaudin aktiivisuus on arvioitu melko vähäiseksi eikä pysyvää reumalääkitystä ole aloitettu. Eniten potilas on kärsinyt alaselän kivuista, joita on pidetty degeneratiivisista muutoksista johtuvina. Erityisesti seerumin alkalisen fosfataasin jatkuvasti normaaleina pysyneiden arvojen vuoksi Pagetin tautia päädyttiin pitämään epätodennäköisenä, ja potilaan arvellaan sairastavan SAPHO-oireyhtymää. Diagnoosin uudelleen arviointi ei sinänsä ole vaikuttanut lääkehoitoon, vaan potilas on jatkanut aiempaa tulehduskipulääkitystään. Pohdinta Luukoepalan histologian katsottiin kummassakin potilastapauksessa sopivan Pagetin tautiin. SAPHO-oireyhtymän ja Pagetin taudin luumuutokset eivät usein olekaan radiologisesti tai histologisesti erotettavissa toisistaan (Kahn ja Khan 1994, Reith ym. 1996). Pagetin tauti on Suomessa varsin harvinainen, ja potilas 1 on lisäksi tätä diagnoosia ajatellen nuori. Aktiivisessa varsinkin laaja-alaisessa Pagetin taudissa seerumin luustoperäisen alkalisen fosfataasin aktiivisuus on yleensä suuri. Potilaillamme AFOSarvo oli kuitenkin toistetuissa määrityksissä viitealueella. Näiden seikkojen ja potilaidemme taudinkuvan muiden piirteiden nojalla päädyim- Taulukko. SAPHO-syndrooman diagnostiset kriteerit. Inkluusiokriteerit (yksi näistä riittää diagnoosiin, ellei jokin poissulkukriteereistä täyty) Vaikeaan akneen liittyvät luumuutokset ja niveloireet Palmoplantaariseen pustuloosiin liittyvät luumuutokset ja niveloireet Hyperostoosi riippumatta siitä, onko potilaalla ihosairaus Krooninen toistuva multifokaalinen osteomyeliitti (CRMO) riippumatta siitä, onko potilaalla ihosairaus Poissulkukriteerit Septinen osteomyeliitti Diffuusi idiopaattinen skeletaalinen hyperostoosi (DISH) Retinoidilääkitykseen liittyvät luumuutokset ja niveloireet mekin pitämään SAPHO-oireyhtymää todennäköisempänä vaihtoehtona (taulukko). Diagnoosin tarkistuksella on merkitystä sikäli, että SAPHO-oireyhtymän hoidossa bisfosfonaateilla ei ole samanlaista asemaa kuin Pagetin taudissa. SAPHOn luumuutokset voivat erityisesti varhaisvaiheessa olla radiologisesti ja histologisesti vaikeita erottaa septisestä osteomyeliitistä. SAPHO-potilailla ei yleensä kuitenkaan esiinny septiseen tulehdukseen liittyviä yleisoireita, kuten kuumeilua. Lisäksi luunäytteistä tehdyn bakteeriviljelyn tulos jää yleensä negatiiviseksi. Ihon normaaliflooraan kuuluva mutta myös vaikeaan akneen liittyvässä tulehduksessa esiintyvä anaerobinen grampositiivinen bakteeri Propionibacterium acnes kasvaa ajoittain viljelyistä, mutta todennäköisesti kyseessä on tuolloin näytteen kontaminoituminen. Edlundin ym. (1988) tulokset tosin vittaavat siihen, että huolella otettu näyte on noin puolella potilaista positiivinen. Toisaalta niissäkin tapauksissa joissa P. acnes kasvu on vakuuttavasti osoitettu luunäytteestä (Kotilainen ym. 1996) tai nivelkalvolta (Schaeverbeke ym. 1998) on in vitro tehokkaaksi todetun antibioottihoidon teho kliinisiin oireisiin ollut huono, joten kyseisen mikrobin osuus oireyhtymän patogeneesissä on selvittämättä. Yksittäinen perifeerinen luumuutos voi aiheuttaa epäilyn luutuumorista. Erityisesti Ewingin sarkooma on otettava erotusdiagnostiikassa tällöin lukuun. Suu- ja leukakirurgit ovat kuvanneet tilan, jota kutsutaan alaleukaluun diffuusiksi 1988 H. Valleala ym.
sklerosoivaksi osteomyeliitiksi (DSO) (Montonen ym. 1993). Kuvaus vastaa varsin hyvin SAPHOssa esiintyvää alaleuan leesioita, ja monet kirjoittajat uskovatkin DSO:n olevan osa SAPHO-oireyhtymää (Kahn ym. 1994, Marx 1996, Suei ym. 1996, Avrich ym. 1999). SAPHO-oireyhtymään ei ole spesifistä hoitoa. Useimpien oireet lievittyvät tulehduskipulääkkeillä ja nivelensisäisillä kortikosteroidiruiskeilla. Vaikeimmissa tapauksissa voidaan käyttää systeemistä glukokortikoidi- tai metotreksaattilääkitystä (Hayem ym. 1999). Lähinnä yksittäisissä tapauksissa on saatu apua salatsosulfapyridiinistä, kalsitoniinista tai bisfosfonaateista. Antibiooteista ei yleensä ole apua. Tosin parissa muutaman potilaan aineistoihin perustuvassa julkaisussa kuukausia jatkunut atsitromysiini- (Wagner ym. 1997) tai doksisykliinilääkitys (Ballara ym. 1999) on todettu tehokkaaksi. Doksisykliinin teho on voinut perustua myös lääkkeen tunnettuihin antiinflammatorisiin ja antikollagenolyyttisiin vaikutuksiin (Sorsa ym. 1991). SAPHO-oireyhtymä on harvinainen, joskin ilmeisesti alidiagnosoitu monimuotoinen ihon ja tukielimistön sairaus, jonka toteamisessa tarvitaan usein kliinikon, radiologin ja patologin yhteistyötä. Tehokasta hoitoa sairauteen ei ole. Varhain tehdystä diagnoosista on kuitenkin se hyöty, että potilaalle voidaan kertoa hänen sairautensa hyvänlaatuisesta, vaikka ajoittain kivuliaasta kulusta ja lievittää luutuumorin tai septisen luuinfektion mahdollisuuteen liittyvää huolta. Kirjallisuutta Ballara S, Siraj Q, Maini R, Venables P. Sustained response to doxycyline therapy in two patients with SAPHO syndrome. Arthritis Rheum 1999;42:819 21. Chamot AM, Benhamou CL, Kahn MF, Beraneck L, Kaplan G, Prost A. Le syndrome acne pustulose hyperostose osteite (SAPHO). Resultats d une enquete nationale. 85 observations. Revue du Rhumatisme et des Maladies Osteo-Articulaires 1987;54:187 96. Edlund E, Johnsson U, Lidgren L, ym. Palmoplantar pustulosis and sternoclacivular arthro-osteitis. Ann Rheum Dis 1988;47:809 15. Eyrich GKH, Hardner C, Sailer HF, Langenegger T, Bruder E, Michel BA. Primary chronic osteomyelitis associated with synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis and osteitis (SAPHO syndrome). J Oral Pathol Med 1999;28:456 64. Hayem G, Bouchaud-Chabot A, Benali K, ym. Sapho syndrome: a longterm follow-up study of 120 cases. Semin Arthritis Rheum 1999; 29:159 71. Kahn MF, Khan MA. The SAPHO syndrome. Ballieres Clin Rheumatol 1994;8:333 62. Kahn MF, Hayem F, Hayem G, Grossin M. Is diffuse sclerosing osteomyelitis of the mandible part of the synovitis acne pustulosis hyperostosis osteitis (SAPHO) syndrome? Analysis of seven cases. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1994;78:594 8. Kotilainen P, Merilahti-Palo R, Lehtonen OP, ym. Propionibacterium acnes isolated from sternal osteitis in a patient with SAPHO syndrome. J Rheumatol 1996;23:1302 4. Marx RE. Discussion. Diffuse sclerosing osteomyelitis of the mandible: its characteristics and possible relationship to synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, osteitis (SAPHO) syndrome. J Oral Maxillofac Surg 1996;54:1199 2000. Montonen M, Iizuka T, Hallikainen D, Lindqvist C. Decortication in the treatment of diffuse sclerosing osteomyelitis of mandible. Retrospective analysis of 41 cases between 1969 and 1990. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1993;75:5 11. Reith JD, Bauer TW, Schils JP. Osseous manifestations of SAPHO (synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, osteitis) syndrome. Am J Surg Pathol 1996;20:1368 77. Schaeverbeke T, Lequen L, de Barbeyrac B, ym. Propionibacterium acnes isolated from synovial tissue and fluid in a patient with oligoarthritis associated with acne and pustulosis. Arthritis Rheum 1998;41:1889 93. Sorsa T, Suomalainen K, Ingman T, ym. Tetrasykliininen kollagenaasia estävä vaikutus. Duodecim 1991;107:1966 9. Suei Y, Taguchi A, Tanimoto K. Diffuse sclerosing osteomyelitis of the mandible: its characteristics and possible relationship to synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, osteitis (SAPHO) syndrome. J Oral Maxillofac Surg 1996;54:1194 9. Wagner A D, Mai U, Hammer M, Zeidler H. Longterm antibiotic therapy successful in patients with SAPHO-syndrome [abstract].arthritis Rheum 1997;40 Suppl 9:S62. HEIKKI VALLEALA, LL, vs erikoislääkäri HUS:n kirurginen sairaala, reumatologian toimiala 00130 Helsinki MARJUT MONTONEN, HLL, erikoislääkäri CHRISTIAN LINDQVIST, professori, osastonylilääkäri HUS:n kirurginen sairaala, suu- ja leukakirurgian yksikkö MARCEL-FRANCIS KAHN, professori, ylilääkäri Service de Rhumatologie, Hôpital Bichat F-75018 Paris YRJÖ T. KONTTINEN, professori, ylilääkäri HUS:n kirurginen sairaala, suulääketieteen yksikkö 00130 Helsinki Helsingin yliopiston biolääketieteen laitos, anatomian osasto PL 9, 00014 Helsingin yliopisto Tieteellinen Tutkimus ORTON, Invalidisäätiö Hyväksytty julkaistavaksi 7.6.2000 1989