Arvoituksellinen Pagetin tauti. Marja Hietarinta

Transkriptio

1 Luusairaudet Arvoituksellinen Pagetin tauti Marja Hietarinta Kuuluisan englantilaisen kirurgin Sir James Pagetin mukaan nimetyssä Pagetin taudissa on kyse luukudoksen paikallisesta häiriöstä. Luussa on todettavissa poikkeavasti lisääntynyt osteoklastien välittämä resorptio ja kiihtynyt, kaoottinen uudismuodostus. Paikallisesti luu on hypervaskulaarista ja heikkolaatuista, ja murtumien mahdollisuus on suuri. Poikkeavasti kasvava luukudos voi aiheuttaa esimerkiksi selän ja pään alueella hermovaurioita. Pagetin tautiin liittyy myös arviolta 1 %:n luusarkoomariski. Suomessa Pagetin tauti on harvinainen. Muutamissa muissa maissa ennen muita Brittein saarten alueella se on paljon yleisempi. Taudin todennäköisistä syntymekanismeista on viime vuosina saatu uutta tietoa, ja hoitomahdollisuudet ovat huomattavasti parantuneet bisfosfonaattien ansiosta. Pagetin tautia kannattaa hoitaa aktiivisesti, jotta vältyttäisiin sen aiheuttamilta komplikaatioilta. Sir James Paget kuvasi vuonna 1876 luustosairauden, jolle hän antoi nimen osteitis deformans. Se on luustossa hitaasti kehittyvä, deformoiva, useimmiten hyvänlaatuinen sairaus, joka on myöhemmin nimetty Pagetin taudiksi. Sitä sairastavat ovat yleensä yli 40-vuotiaita, ja hieman yli puolet potilaista on miehiä. Noin 14 %:lla Paget-potilaista tiedetään olevan samaa tautia sairastava sukulainen. Luumuutoksia todetaan usein sattumalöydöksinä, tavallisimmin lantion, lanne- tai rintarangan, reisien, olkaluiden tai kallon alueella. Laboratoriokokeissa havaittu seerumin alkalisen fosfataasin suurentunut aktiivisuus voi olla ensimmäinen viite Pagetin taudista. Paikallinen kipu saattaa olla hyvin epämääräistä. Koska luun verenkierto on Pagetin taudissa paikallisesti kiihtynyttä, iho saattaa tuntua tavallista lämpimämmältä sairastuneella alueella. Luun muodonmuutos kantavissa luissa jopa luun taipuminen voi johtaa diagnoosin jäljille. Röntgenlöydökset ovat kokeneelle radiologille usein riittävän tyypillisiä diagnoosin vahvistamiseksi, mutta epävarmoissa tapauksissa luubiopsia on tarpeen. Luuston isotooppikartoitus auttaa määrittämään taudin levinneisyyden. Oma potilas Potilas on 54-vuotias turvallisuusmies, joka hakeutui v vasemman olkavarren kipujen takia työterveyslääkärille. Aiemmin hän oli ollut yleensä terve lukuun ottamatta verenpainetautia, johon hän käytti ACE:n estäjää. Suvussa ei tiettävästi ollut esiintynyt luusairauksia. Olkaluun röntgenkuvassa todettiin vahvasti poikkeava luurakenne (kuva 1), ja potilas tuli jatkotutkimuksiin sisätautien poliklinikkaan. Laboratoriotutkimuksissa lasko oli 13 mm/h, hemoglobiinipitoisuus 147 g/l, kalsiumpitoisuus 2,40 mmol/l (viitealue 2,17 2,47 mmol/l), virtsan vuorokautinen hydroksiproliinin eritys 205 µmol/m 2 (viitealue µmol/m 2 ) ja seerumin alkalisen fosfataasin (AFOS) aktiivisuus U/l (viitealue U/l). Muualla kuin olkavarressa ei ilmennyt erityisiä oireita. Luustokarttatutkimusta ei tehty, mutta Paget-epäilyn takia kuvattiin kallo ja olkavarren lisäksi muut pitkät luut. Löydökset olivat normaalit. Lannerangassa nikama L5 oli rakenteeltaan selvästi poikkeava. Sekä lannenikaman että olkavarren röntgenlöydökset sopivat hyvin Pagetin tautiin. Potilaalle aloitettiin kalsitoniinihoito, ensin ruiskeina ja sen jälkeen nenäsuihkeina (100 ja 200 IU vuoropäivin). Duodecim 2001;117:

2 Olkavarren kivut helpottuivat, ja potilas jatkoi työntekoa. Vuosien mittaan AFOS-arvo suureni vähitellen ( U/l). Tämän takia potilaalle annettiin helmikuussa mg:n pamidronaatti-infuusio, jonka jälkeen AFOS-aktiivisuus pieneni kolmessa kuukaudessa arvoon 360 U/l, ja kuuden kuukauden kuluttua se oli 159 U/l. Seuraavien puolentoista vuoden aikana AFOS-arvo pysyi edelleen normaalina, viimeksi lokakuussa 1998 se oli 164 U/l ja potilas oli edelleen oireeton. Sittemmin hän siirtyi jatkoseurantaan toiseen sairaalaan. Epidemiologia Pagetin taudin epidemiologia on poikkeuksellinen: eniten tätä tautia on todettu Britanniassa Lancashiren alueella. Siellä 1970-luvulla tehdyssä tutkimuksessa jopa 6 8 %:lla yli 55-vuotiaista miehistä löytyi luuston Paget-muutoksia, kun tutkittiin muista syistä otettuja vatsan alueen röntgenkuvia. Muualla maassa löytyi Pagetin taudin luustomuutoksia 6,2 %:lla yli 55-vuotiaista miehistä ja 3,9 %:lta naisista. Samalla menetelmällä Ranskasta saadut luvut ovat 2 2,7 %, Italiassa 0,5 % ja Ruotsissa Malmön alueella 0,4 %. Yhdysvalloissa Pagetin taudin esiintyvyydeksi on arvioitu New Yorkissa 3,9 % ja Atlantassa vain 0,9 %. Afrikassa Pagetin tautia esiintyy tiettävästi vähän. Australiassa tautia näyttää esiintyvän alkuperäisväestössä vähemmän kuin Brittein saarilta muuttaneilla (Cooper 1999). Suomesta tietoja on niukasti käytettävissä, mutta joka tapauksessa Pagetin tautia tavataan meillä melko harvoin. Esimerkiksi TYKS:ssa (väestöpohja noin ) diagnosoitiin Pagetin tauti vuosina vain 24 potilaalla. Patogeneesi Noin 14 %:lla Paget-potilaista tiedetään olevan samaa tautia sairastava sukulainen. Taipumus sairastua näyttää periytyvän autosomissa vallitsevasti, ja liittyvän kromosomien 18q ja 6 toistaiseksi tarkemmin määrittämättömiin lokuksiin (Roodman 1999, Van Hul 1999, Hocking 2000). Luun osteoklastien paikallinen aktiivisuus on Pagetin taudissa huomattavasti lisääntynyt, ja niiden esiasteet näyttävät ylireagoivan osteoklasteja synnyttäviin tekijöihin (Menaa 2000). Valmiiden osteoklastien IL-6-ekspressio on myös lisääntynyt huomattavasti. Mikä sitten aiheuttaa tämän yliaktiivisuuden? Jo vuosia on epäilty virusten erityisesti paramyksoryhmän virusten osuutta Pagetin taudin synnyssä. Tästä ryhmästä mm. tuhkarokko- ja penikkatautivirukset ovat olleet vahvimmin epäilyksenalaisia. Aiheesta on tehty useita epidemiologisia tutkimuksia; ne ovat keskittyneet mm. kysymyksiin (rokottamattoman) koiran osuudesta, ja tulokset ovat olleet jonkin verran ristiriitaisia. Edellä mainittujen virusten tiedetään voivan pysytellä hyvin pieninä määrinä elimistössä pitkiäkin aikoja ja ehkä pystyvän välttämään normaalin immuunipuolustuksen. Elektronimikroskoopilla on nähty Pagetosteoklasteissa virusinkluusioita, ja in situ -hybridisaatiolla ja käänteis-pcr-menetelmillä on saatu esiin virussekvenssejä. Kiinnostava piirre Pagetin taudissa on, että vuosien seurannassa ei yleensä kehity uusia Paget-muutosalueita vaan luumuutokset rajoittuvat samoille alueille. Penikkatauti voi ilmeisesti infektoida koirilla myös osteoklasteja, erityisesti luiden metafyysialueilla. Paramyksoviruksia on eristetty myös ihmisen luuytimestä. Mahdollisesti varhainen kantasolu on Pagetin taudissa infektoitunut ja myöhemmin vuosien mittaan kantasolusta kypsyvä osteoklasti on poikkeava (Mee 1999, Mundy 1999, Roodman 1999). Kliininen kuva ja kuvantamistutkimusten löydökset Suuri osa potilaista on diagnoosin aikaan oireettomia tai oireet ovat hyvin epämääräisiä ja lievähköjä. Kyseessä on yleensä keski-ikäinen tai vanhempi potilas, jolla todetaan jostain muusta syystä otetussa röntgenkuvassa poikkeava luun rakenne tai suurentunut AFOS-arvo sattumalöydöksenä. Suurimmalla osalla potilaista löydöksiä esiintyy useammassa kuin yhdessä luussa. Paget-muutoksia todetaan useimmin lantion ja lannerangan alueella; seuraavaksi yleisimmät paikat ovat rintaranka, kallo ja pitkät luut (taulukko 1) (Ooi 1997, Davie 1999). Joskus paikallinen luukipu tai luun muodon muutos esimerkiksi säären taipuminen joh M. Hietarinta

3 Taulukko 1. Pagetin taudin luustomuutosten tavallisimmat alueet (Ooi 1997). Alue % Lantio 72 Lanneranka 58 Reisiluu 55 Rintaranka 45 Ristiluu 43 Kallo 42 Sääriluu 35 Olkaluu 31 taa diagnoosin jäljille. Röntgenmuutokset ovat usein siinä määrin tyypillisiä, että luubiopsia ei ole tarpeen, mutta erotusdiagnostiikassa muu luustosairaus, primaarikasvain tai etäpesäke on otettava huomioon jos röntgenlöydös ei ole aivan Pagetin taudille tyypillinen (kuvat 1 4). Paget-potilaan luun trabekulaarinen rakenne on karkea, luun kuorikerros on paksuuntunut, ja siinä esiintyy toisinaan poikittaisia valemurtumia. Lyyttiset ja skleroottiset alueet vaihtelevat. Kantavat luut voivat taipua, ja murtumariski on suuri kuorikerroksen paksuuntumisesta huolimatta, esimerkiksi reisiluun sarvennoisen alueella, jossa Pagetin tauti aiheuttaa ns. paimenen sauvaepämuodostuman). Tyypillisimmillään kallon muutokset ovat kallon suurentuminen ja paksuuntuminen, ja luun pinnassa voi esiintyä pehmeää»puuvillamuutosta». Luuston isotooppikartoituksesta on hyötyä taudin laajuuden arvioimisessa. Laboratoriolöydökset Luustomuutosten aktiivisuutta kuvastavat seerumin alkalinen fosfataasi ja virtsan hydroksiproliini ovat edelleen käyttökelpoisia määrityskohteita. Käytännön potilastyössä tullaan edelleenkin hyvin toimeen käyttämällä näitä laboratorioarvoja seurannan apuvälineinä. Seerumin kalsiumpitoisuus on tavallisesti normaali, paitsi jos potilaalla on samaan aikaan hyperparatyreoosi tai jos pitkän vuodelevon myötä syntyy hyperkalsemia ja hyperkalsiuria. Poissulkumielessä seerumin prostataspesifisen antigeenin määritys saattaa olla tarpeen. Lasko ja seerumin C-reaktiivisen proteiinin pitoisuus eivät tavallisesti ole suurentuneet Pagetin taudissa. Uudemmista menetelmistä voidaan mainita luunmuodostusta kuvaavina mittareina AFOSmäärityksen rinnalla PICP:n (tyypin I kollagee- Kuva 1. Pagetin taudin aiheuttama olkaluun proksimaaliosan vahvasti poikkeava luurakenne sekä lyyttisten ja skleroottisten alueiden vaihtelu kuvatulla potilaallamme (nuoli). Kuva vuotiaan naisen sääriluun proksimaali- ja keskiosan kuorikerros on paksuuntunut ja taipunut ja luussa on havaittavissa lyyttisiä ja skleroottisia Paget-muutoksia (nuoli). Arvoituksellinen Pagetin tauti 2191

4 Kuva 4. Laajat lyyttiset ja skleroottiset Paget-muutokset 68- vuotiaan naisen lantiossa (nuoli) ja lonkkanivelessä. Näiden muutosten takia on jouduttu asettamaan lonkkaproteesi. Kuva 3. Tyypilliset Paget-muutokset 54-vuotiaan miehen L2- ja L5-nikamissa (nuolet): karkea trabekulaarinen luurakenne, paksun kuorikerroksen kehystämät deformoituneet ja madaltuneet nikamat (nuolet). nin karboksiterminaalinen propeptidi), PINP:n (tyypin I kollageenin aminoterminaalinen propeptidi) ja seerumin osteokalsiinin määritys. Lähinnä luun resorptiota kuvastavat virtsan hydroksiproliinin lisäksi U-NTX (tyypin I kollageenin N-terminaalinen telopeptidi) ja U-CTX (tyypin I kollageenin C-terminaalinen telopeptidi) (Alvarez 1997, Christenson 1997). Useat näistä uudemmista laboratoriotutkimuksista eivät ole kaikkialla saatavissa, ja niiden käyttö rajoittuu ainakin toistaiseksi lähinnä tutkimustyöhön. Hoito ja seuranta Hoidon tavoite on nykyisin täysi remissio, jota kuvastaa se, että luuston aktiivisuutta kuvaavat laboratorioarvot saadaan normaaleiksi, ja useimmiten tähän tavoitteeseen päästään (Papapoulos 1997, Siris 1999). Myös oireettomille potilaille kannattaa antaa tehokas hoito, erityisesti jos potilas on nuorehko tai muutokset aiheuttavat komplikaatioita, esimerkiksi selkärangan tai kallonpohjan alueella, taikka kantavissa raajoissa, tai jos vaurioitunut alue on lähellä niveltä. Bisfosfonaatit ovat nykyään hoidon kulmakivi (Devogelaer 2000). Ne estävät kypsien osteoklastien aktiivisuutta ja metaboliaa ja myös luuytimen varhaisten osteoklastien prekursoreiden muuttumista osteoklasteiksi. Ne voivat myös indusoida osteoklastien apoptoosia (Rogers 1999). Käytettävissä on useita oraalisia bisfosfonaattivalmisteita, Suomessa alendronaatti, etidronaatti, klodronaatti ja risedronaatti. Suonensisäinen lääkitys näyttää olevan selvästi tehokkaampi kuin suun kautta annettava. Tähän tarkoitukseen ovat Suomessa käytettävissä pamidronaatti ja klodronaatti, ja tulossa ovat var M. Hietarinta

5 Taulukko 2. Suomessa rekisteröidyt bisfosfonaatit ja niiden annostukset (Delmas ja Meunier 1997, The Paget Foundation 1999). Pamidronaatti Klodronaatti Alendronaatti Klodronaatti Risedronaatti 30 mg x 1 i.v. kolmena päivänä tai mg:n kertainfuusio 300 mg x 1 i.v. viitenä päivänä tai mg:n kertainfuusio 40 mg x 1 p.o. 6 kk mg /vrk p.o. 3 6 kk 30 mg x 1 p.o. 2 3 kk sin tehokkaat tsolendronaatti ja ibandronaatti (Reid ym. 1996, Delmas ja Meunier 1997, Fraser 1997, Ismail ym. 1997, Hosking 1999, Miller ym. 1999, Selby 1999, Crandall 2001). Annossuositukset on esitetty taulukossa 2. Pamidronaattihoito voidaan antaa esimerkiksi 30 mg:n infuusiona kolmena peräkkäisenä päivänä tai mg:n kertainfuusiona. Klodronaattia voidaan myös antaa 300 mg:n infuusioina viitenä perättäisenä päivänä tai mg:n kertainfuusiona. Hoidon alussa hypokalsemia on mahdollinen, ja nestetasapainoa on syytä seurata tarkasti. Flunssan kaltaiset reaktiot ovat myös melko tavallisia. Harvinaisempana haittavaikutuksena on raportoitu uveiittia. Suun kautta otettavat bisfosfonaatit aiheuttavat melko usein mahalaukun ja ruokatorven ärsytystä, jonka estämiseksi annettuja ohjeita lääkkeen nauttimisesta on syytä tarkoin noudattaa. Bisfosfonaateista etidronaatti voi yli kuuden kuukauden käytössä aiheuttaa osteomalasiariskin lisääntymistä, ja siksi uudemmat oraaliset bisfosfonaatit ovat Pagetin taudin hoidossa suositeltavampia. Usein tauti pysyy kuukausia ja jopa pidempäänkin remissiossa yhden hoitojakson tai infuusion jälkeen, kuten edellä kuvatulla potilaallamme. Jos AFOS-aktiivisuus nousee selvästi uudelleen aiemmin saavutetusta arvosta, uusi hoitojakso on aiheellinen (Siris 1999). Kalsitoniinin teho näyttää selvästi vaatimattomammalta kuin bisfosfonaattien. Pagetin taudissa ihonalainen tai lihaksensisäinen antotapa on tarpeen ja hoitoajaksi suositellaan 6 18:ta kuukautta. Vaikutus välittyy osteoklastien spesifisten reseptorien kautta, ja kalsitoniini lievittää myös kipua neuraalisten mekanismien välityksellä. Kuitenkin Pagetin taudissa ilmenee kalsitoniinihoidon jälkeen usein relapseja ja resistenssiä, todennäköisimmin vasta-ainemuodostuksen takia (Martin 1999). Hoidon tehoa kannattaa arvioida esimerkiksi virtsan hydroksiproliinin määrityksellä ennen hoitoa ja kaksi viikkoa hoidon jälkeen. AFOSaktiivisuus reagoi hitaammin, ja se on parasta mitata esimerkiksi kolmen ja kuuden kuukauden kuluttua hoidosta. Kun remissio on saavutettu, relapsi ilmaantuu yleensä hitaasti, ja seurantatutkimukset 6 12 kuukauden välein riittävät. Pitkää remissiota ennustavat AFOS-arvon pienuus taudin alussa, hoidolla viitealueelle saatu arvo ja sen nopea pieneneminen (Eastell 1999). Komplikaatiot ja ennuste Pagetin taudin komplikaationa voi syntyä patologinen murtuma, joka vaatii kirurgista hoitoa. Samalla aloitetaan itse taudin hoito. Luutuminen on rakenteeltaan poikkeavassa luussa usein tavallista huonompaa. Jos suunnitellaan muuta kuin hyvin kiireellistä kirurgista hoitoa, lääkehoitojakso jo ennen leikkausta on paikallaan taudin aktiivisuuden rauhoittamiseksi, ja samalla voidaan vähentää kudoksen verekkyyttä (Kaplan 1999). Pagetin taudin aiheuttamat selkänikamien muodonmuutokset saattavat aiheuttaa spinaalistenoosin, ja poikkeaviin nikamiin voi syntyä kompressiomurtumia. Paget-muutosten takia lonkka- tai polviproteesi on joskus välttämätön liikuntakyvyn säilyttämiseksi, ja vaikea spinaalistenoosioireisto saattaa vaatia laminektomian. Kallon alueella aivohermovauriot mukaan luettuna kuuroutuminen ovat mahdollisia, samoin hydrokefalus (Poncelet 1999). Osteogeenisen sarkooman ilmaantumisriskin on arvioitu olevan alle 1 %, ja tätä tautia esiintyy harvoin ennen 60 vuoden ikää. Uusina oireina ovat tällöin tyypillisesti entisten Pagetluustomuutosten kohdalle ilmaantuva voimistuva kipu ja pehmytosaturvotus. Tavallisimmin sarkoomamuutoksia on havaittu Paget-potilailla lantion, reisiluun ja kallon alueella. Ennuste on näissä tapauksissa huonompi kuin luusarkoomissa yleensä: New Yorkista kerätyssä 65 potilaan aineistossa vain kolme potilasta oli Arvoituksellinen Pagetin tauti 2193

6 elossa viiden vuoden kuluttua diagnoosista (Huvos ym. 1983). Pagetin tauti ei siis yleensä etene uusille alueille luustossa, vaan muutokset pysyvät paikallisina. Aktiivisella hoidolla parhaiten suonensisäisellä bisfosfonaatilla tauti saadaan useimmiten pysymään pitkiä aikoja remissiossa, ku- ten edellä kuvatulla potilaalla, ja täten estetään luumuutosten eteneminen. Leikkaus voi kuitenkin olla tarpeen esimerkiksi patologisen murtuman hoitamiseksi tai neurologisten komplikaatioiden uhatessa. Kun Pagetin taudin geneettinen tausta selviää, myös geeniterapia saattaa tulla kyseeseen. Kirjallisuutta: Alvarez L, Peris P, Pons F, ym. Relationship between biochemical markers of bone turnover and bone scintigraphic indices in assessment of Paget s disease activity. Arthritis Rheum 1997;40: Christenson RH. Biochemical markers of bone metabolism. An overview. Clin Biochem 1997;30: Cooper C, Dennison E, Schafheutle K, Kellingray S, Guyer P, Barker D. Epidemiology of Paget s disease. Bone 1999;24 Suppl 5:3S 5S. Crandall C. Risedronate: a clinical review. Arch Intern Med 2001;161: Davie M, Davies M, Francis R, Fraser W, Hosking D, Tansley R. Paget s disease of bone: a review of 889 patients. Bone 1999;24 Suppl 5:11S 12S. Delmas PD, Meunier PJ. The management of Paget s disease of bone. N Engl J Med 1997;336: Devogelaer JP. Treatment of bone diseases with bisphosphonates, excluding osteoporosis. Curr Opin Rheumatol 2000;12: Eastell R. Biochemical markers of bone turnover in Paget s disease of bone. Bone 1999;24 Suppl 5:49S 50S. Fraser WD. Paget s disease of bone. Curr Opin Rheumatol 1997;9: Hocking L, Slee F, Haslam SI. Familial Paget s disease of bone: patterns of inheritance and frequency of linkage to chromosome 18q. Bone 2000;26: Hosking DJ. Prediction and assessment of the response of Paget s disease to bisphosphonate treatment. Bone 1999;24 Suppl 5:69S 71S. Huvos AG, Butler A, Bretsky SS. Osteogenic sarcoma associated with Paget s disease of bone. A clinicopathological study of 65 patients. Cancer 1983;52: Ismail AA, Fox P, Stamp TC, Dhillon V, Crisp AJ, MacGregor A. Treatment of Paget s disease of bone with intravenous pamidronate: comparison of 2 different modes of treatment. J Reumatol 1997;24: Kaplan FS. Severe orthopaedic complications of Paget s disease. Bone 1999;24 Suppl 5:43S 46S. Martin TJ. Calcitonin, an update. Bone 1999;24 Suppl 5:63S 65S. Mee AP. Paramyxoviruses and Paget s disease: the affirmative view. Bone 1999;24 Suppl 5:19S 21S Menaa C, Reddy SV, Kurihara N, Maeda H, ym. Enhanced RANK ligand expression and responsivity of bone marrow cells in Paget s disease of bone. J Clin Invest 2000;105: Miller PD, Brown JP, Siris ES, Hoseyni MS, Axelrod DW, Bekker PJ. A randomized, double-blind comparison of risedronate and etidronate in the treatment of Paget s disease of bone. Paget s Risedronate/Etidronate Study Group. Am J Med 1999;106: Mundy GR. Cellular and molecular regulation of bone turnover. Bone 1999;24 Suppl 5:35S 38S. Ooi CG, Fraser WD. Paget s disease of bone. Postgrad Med 1997;73: The Paget Foundation: Paget s disease. New York, Papapoulos SE. Paget s disease of bone: clinical, pathogenetic and therapeutic aspects. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1997;11: Poncelet A. The neurologic complications of Paget s disease. J Bone Miner Res 1999:14:S2: Reid IR, Nicholson GC, Weinstein RS, ym. Biochemical and radiologic improvement in Paget s diasese of bone treated with alendronate: a randomized, placebo-controlled trial. Am J Med 1996; 171: Rogers MJ, Frith JC, Luckman SP, ym. Molecular mechanisms of action of bisphosphonates. Bone 1999;24 Suppl 5:73S 79S. Roodman GD. Mechanisms of abnormal bone turnover in Paget s disease. Bone 1999;24 Suppl 5:39S 40S. Selby PL. Pamidronate in the treatment of Paget s disease. Bone 1999;24 Suppl 5:57S 58S. Siris ES. Goals of treatment for Paget s disease of bone. Bone Miner Res 1999;14:S2: Van Hul W. Paget s disease from a genetic perspective. Bone 1999;24 Suppl 5:29S 30S. MARJA HIETARINTA, LT, erikoislääkäri TYKS:n sisätautien klinikka Turku 2194