KATSAUS Leukemian hoitotulokset ovat parantuneet, mutta pulmiakin riittää Martti A. Siimes Akuutti lymfoblastileukemia on tavallisin lasten akuutti leukemia. Sen hoitotulokset ovat jatkuvasti parantuneet, ja tänään sairastuvalla lapsella on 80 %:n mahdollisuus jäädä eloon. Sairastumisvaiheessa pyritään hoidon intensiivisyys mukauttamaan mahdollisimman tarkoin taudin biologisen luonteen asettamien vaatimusten mukaisesti. Valitettavasti on edelleenkin pieniä potilasryhmiä, joiden hoitotulokset eivät ole tyydyttäviä. Akuutin myelooisen leukemian hoitotulokset ovat olleet viime vuosiin asti huonoja: vain 40 % potilaista on parantunut. Vuonna 1993 aloitettu uusin pohjoismainen hoito-ohjelma näyttää parantavan näidenkin potilaiden ennustetta merkittävästi. Vaikka sädehoidon osuutta on pyritty vähentämään ALL:ssä, sitä tarvitaan edelleen. Kaikesta hoidosta saattaa olla pitkäaikaista haittaa. Uhkana ovat aikuisiällä toinen syöpä, sydänlihaksen vauriot ja miehillä kivesten sairaudet. Pitkän aikavälin psyykkisestä selviytymisestä ei ole tietoa. Syöpätauteihin sairastuu vuosittain noin 14 lasta sadastatuhannesta (Gurney ym. 1996). Kolmanneksella heistä on leukemia. Pohjoismaissa ei ole näyttöä siitä, että leukemian ilmaantuvuus olisi muuttunut viimeisten vuosikymmenien aikana. Lasten leukemiat voidaan jakaa alaryhmiin monella eri tavalla. Klassinen jako lymfaattisiin ja myelooisiin leukemioihin on edelleen käytössä, vaikka siihen liittyy pulmia. Noin 85 % lasten leukemioista luokitellaan lymfaattisiksi (ALL) ja 15 % myelooisiksi (AML). Pohjoismaissa diagnostiikka on parantunut mm. sen jälkeen, kun on sovittu perusteista, joilla leukemiat jaetaan B- ja T-solulinjojen sairauksiksi. Edelleenkään ei aina ole mahdollista diagnosoida tautia ALL:ksi tai AML:ksi tai yksiselitteisesti yhden solulinjan sairaudeksi. Osalla onkin kahden solulinjan leukemia (Kuerbitz ym. 1996). ALL ja AML käyttäytyvät eri tavoin, ja niihin sairastuneiden lasten sairastumisikä ja sukupuolijakauma ovat erilaisia (Gustafsson ym. 1996). Vaikka leukemiaan sairastuvat kaiken ikäiset lapset, ALL:ään sairastuminen on todennäköisintä 3 6-vuotiaana ja AML:ään sairastuminen alle kaksivuotiaana (kuva 1). Pojat sairastuvat useammin ALL:ään ja tytöt AML:ään. ALL:n hoitotulokset ovat entisestään parantuneet Pohjoismaissa hoito-ohjelmat ovat kehittyneet viimeisten 15 vuoden aikana asteittain, vuosina 1981, 1986 ja 1992 (Gustafsson ym. 1996). Tulokset viittaavat siihen, että hoito on tänä aikana kehittynyt suotuisasti (kuva 2). Nyt käytössä olevalla hoidolla voidaan noin 80 % potilaista parantaa. Tytöillä parantumistodennäköisyys on ollut kaikissa hoito-ohjelmissa 5 12 % parempi kuin pojilla. Ns. riski-toiminta-analyysit osoittavat lisäksi, että vuoden 1981 jälkeen sairastuneiden vaara menehtyä pieneni vuosittain tasaisesti 5 6 vuoden aikana sairastumisen jälkeen. Sen sijaan nykyisillä hoidolla kuoleman riski on suurin noin kaksi vuotta sairastumisesta. Tämä viittaa siihen, Duodecim 113: 677 680, 1997 677
Potilaiden lukumäärä 160 140 120 100 80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 35 30 25 20 15 10 5 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Ikä vuosissa K u v a 1. Leukemiaan sairastuneiden lasten jakaantuminen sairastumisiän ja sukupuolen mukaan. Tiedot perustuvat pohjoismaiseen aineistoon vuosilta 1981 95. Yläkuvassa ALL-potilaat ja alakuvassa AML-potilaat. että erilaisilla solunsalpaushoito-ohjelmilla voidaan vaikuttaa leukemian solukinetiikkaan. Solunsalpaushoidon lopetuksen jälkeen on olemassa vaara, että leukemia uusii seuraavien vuosien aikana (Rivera ym. 1996). Pohjoismaissa tämä riski on pienentynyt viimeisten 15 vuoden aikana 20 %:sta alle 10 %:iin. Vuosina 1992 95 sairastui 700 lasta Pohjoismaissa ALL:ään. Heistä 207 luokiteltiin pienen riskin ja 247 keskisuuren riskin potilaiksi ja loput neljään pienempään suuren riskin erityisryhmään (taulukko 1). Leukemian kliininen taudinkuva on moninainen ja löydöksillä on merkitystä hoidon ja ennusteen kannalta. Potilaan vaara menehtyä alkuhoidon aikana, remission saavuttamisen jälkeen ja leukemian relapsien vuoksi riippui sairastumisen yhteydessä arvioidusta riskiryhmästä (taulukko 1). 700 potilaasta oli elossa vuoden 1995 lopussa 651. Pienen ja keskisuuren riskin potilaita oli kaksi kolmasosaa, joista 14 kuoli. Suuren riskin potilaiksi luokiteltuja oli kolmannes, ja heistä 35 kuoli. Tämä havainto viittaa siihen, että nykyisin käytössä olevan riskiryhmäluokituksen (Gustafsson ym. 1996) avulla voidaan jo sairastumisvaiheessa tehokkaasti löytää tapaukset, joissa ennuste on hyvä, vaikka näille potilaille ei annettaisikaan tehokkainta mahdollista hoitoa. Onkin ennakoitavissa, että tulevaisuudessa kunkin potilaan leukemiasolujen biologisen luonteen yhä tarkempi tuntemus mahdollistaa hoidon intensiteetin yksilöllisen säätämisen ja sitä kautta pitkäaikaisvaikutusten vähentämisen. 678 Leukemian hoitotulokset ovat parantuneet, mutta pulmiakin riittää
Eloonjäämisen todennäköisyys 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.89 (n = 676) 1/92 12/95 0.78 (n = 859) 7/86 12/91 0.67 (n = 809) 7/81 6/86 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Aika sairastumisesta (v) K u v a 2. ALL:ään sairastuneiden lasten eloon jääminen vuosina 1981, 1986 ja 1992 aloitettujen pohjoismaisten hoito-ohjelmien jälkeen. Aineistossa on mukana 2 344 potilasta, kaikki paitsi B-solu-ALL:ään sairastuneet. T a u l u k k o 1. Vuosina 1992 95 Pohjoismaissa ALL:ään sairastuneet lapset on jaettu kolmeen riskiryhmään. Tämä jako on vaikuttanut potilaiden hoitoon niin, että keskisuuren riskin potilaat on hoidettu huomattavasti kevyemmällä ohjelmalla. Suuren riskin potilaat koostuvat neljästä erityisryhmästä pohjoismaisen luokittelun mukaisesti, ja he ovat saaneet raskaimman hoidon. Pieni Keskisuuri Suuri riski riski riski (n = 207) (n = 147) (n = 246) Kuolemia alkuhoidossa 1 2 11 remissiossa 4 2 10 yhteensä 6 8 35 Relapsi luuydin 2 11 17 keskushermosto 1 1 8 kives 0 0 2 muu tai usea elin 3 3 3 yhteensä 6 14 30 ALL:n hoitotulosten parantumiseen ovat vaikuttaneet monet tekijät ALL:n hoito on kehittynyt huomattavasti 1970-luvulta alkaen (Pinkel 1992). 1980-luvun alussa aloitettiin pohjoismainen yhteistyö. Aluksi sovittiin yhteisestä potilaiden rekisteröinnistä ja vähitellen yhteisistä hoito-, tutkimus- ja seurantaohjelmista (Gustafsson 1996). Yhteistyöhön osallistuvat kaikki syöpää hoitavat lastensairaalat Pohjoismaissa, mikä on todennäköisesti parantanut hoitotuloksia myös Suomessa. 1980-luvun jälkipuoliskolla kehittyi useita tukihoitomuotoja. Keskuslaskimokatetreja opittiin käyttämään turvallisesti pienilläkin lapsilla, mikä helpotti hoidon toteuttamista monin tavoin. Parenteraalinen ravitsemus tuli mahdolliseksi, mikä vähensi merkitsevästi ravitsemushäiriöitä ja paransi potilaiden elämänlaatua. SPR:n Veripalvelu kehitti uuden verihiutalevalmisteen, jossa oli niukasti häiritseviä valkosoluja (Saarinen ym. 1990). Tämä valmiste mahdollisti vaikeaankin solulamaan johtavan solunsalpaajahoidon toistuvan käytön ilman merkittävää verenvuodon riskiä. Lisäksi solulamaan liittyvä sepsis oli hoidettavissa aikaisempaa tehokkaammin. Pääosin infektioihin liittyvä (hoidon aikainen) kuolleisuus leukemialapsilla pieneni 1980-luvun alun 11 %:sta 1990-luvun alun noin 1 %:iin (Riikonen 1991). Tämä muutos johtui todennäköisesti mikrobilääkehoidon varhemmasta aloituksesta, ravitsemuksen ja verihiutaleiden laadun parantumisesta sekä kardiovaskulaarisen tukihoidon kehittymisestä. Muutos on huomattava, koska samanaikaisesti hoito-ohjelmat tehostuivat. Granulosyyttikasvutekijöiden käyttö on Suomessa lisääntynyt nopeammin kuin muissa Pohjoismaissa, mutta niiden rooli leukemian hoidossa on jossain määrin vähäisempi kuin kiinteiden kasvainten hoidossa (Riikonen 1991). On osoitettu, että niillä voidaan lyhentää vaikeaakin solulamaa, mitä taas lyhentää sairaalahoidon kestoa ja siltä osin vähentää kustannuksia. Vuosia on pelätty bakteerikirjon muutosta ja antibioottiresistenssin lisääntymistä, koska laajakirjoiset antibiootit ovat olleet pitkään käytössä. Toistaiseksi tämä uhkaava ongelma on pysynyt hallinnassa, joskin vaikeasti hoidettavien sieni-infektioiden osuus on lisääntynyt. 1980-luvun aikana myös suhtautuminen kivun hoitoon muuttui. Aluksi kyseenalaistettiin periaatteessakin tehokas kivun hoito erityisesti pienillä lapsilla. Uskottiin, että kipua voidaan turvallisesti vähentää mutta ei estää. Pelättiin etenevästi ilmaantuvia sivuvaikutuksia. Runsaiden kymmenen vuoden aikana on vähitellen opittu myös estämään eriasteinen ja -tyyppinen kipu, M. A. Siimes 679
joskin asenteet eivät vieläkään ole täysin muuttuneet. Huomattavasti tehostunut antiemeettinen lääkitys on helpottanut solunsalpaajahoitosarjojen käytännön toteutumista. Henkilökunnan suhtautuminen lapsipotilaiden vanhempiin on muuttunut täydellisesti viimeisten 15 vuoden aikana. Molemmat vanhemmat ovat nykyisin vuorollaan läsnä sairaalassa ja osallistuvat aktiivisesti hoitoon. Myös lasten isovanhempien, sisarusten ja tovereiden osallistumisen pulmista keskustellaan. On myös korostettu poikien ja tyttöjen sekä isien ja äitien erilaisia tarpeita. Onko AML:n oikea hoito lopulta löytymässä? Eloonjäämisen todennäköisyys 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.69 (n = 68) NOPHO 93 0.42 (n = 118) NOPHO 88 0.32 (n = 105) NOPHO 84 0 0 2 4 6 8 10 12 Aika sairastumisesta (v) K u v a 3. AML:ään sairastuneiden 309 lapsen hoitotulokset. Kuvassa on verrattu kolmea pohjoismaista hoitokaavaa, jotka on otettu käyttöön vuosina 1984, 1988 ja 1993. Lasten AML:n hoitotulokset ovat pysyneet epätyydyttävinä vuodesta toiseen parhaissakin kansainvälisissä potilassarjoissa. Parhaimmillaan vain noin 40 % lapsista on parantunut. Samanlaatuiseen tulokseen on päästy monella eri solunsalpaajahoito-ohjelmalla. Vaikka luuytimen ja kantasolujen siirtoja käytetäänkin jatkuvasti AML:n hoidossa, niiden aiheet ovat vasta täsmentymässä. Pohjoismaissa aloitettiin vuonna 1984 uudentyyppinen lyhytkestoinen solunsalpaajaohjelma. Myöhempi analyysi on osoittanut tämänkin hoidon teholtaan huonoksi. Havaintoa tukee se, että 15 %:lla potilaista alkuhoito ei nujertanut leukemiaa, joskin 8 % potilaista menehtyi hoidon seurauksena luuytimen solulamaan. Vuonna 1988 hoito-ohjelmaa tietoisesti tehostettiin. Tämän seurauksena mainittu 15 %:n osuus pieneni 3 %:ksi, mutta 8 %:n joukko kasvoi 12 %:iin (Lie ym. 1996). Toisin sanoen kuolleisuus alkuhoidon aikana pieneni vain vähän mutta kuolinsyyt vaihtuivat päinvastaiseksi. Vuonna 1993 aloitettiin uusin pohjoismainen hoito-ohjelma, jossa pyrittiin lisäämään tehoa ja samanaikaisesti vähentämään solulamasta aiheutuvaa kuolleisuutta. Alustavat tulokset viittavat siihen, että näissä tavoitteissa onnistutaan (Gustafsson ym. 1996), sillä tulokset ovat merkitsevästi parantuneet (kuva 3). Erityisesti solulamaan menehtyminen ja relapsien todennäköisyys ovat pienentyneet. Jostain syystä pojat ja tytöt kestävät eri tavalla AML:n hoitoja (Gustafsson ym. 1996). Pohjoismaisten vuosina 1984 ja 1988 aloitettujen ohjelmien mukaisessa hoidossa tytöistä parani 44 % mutta pojista vain 30 % (p < 0.05). Toisaalta uusin, vuonna 1993 aloitettu hoito-ohjelma näyttää tähänastisten kokemusten mukaan sopivan paremmin pojille. Tällaiset sukupuolierot ovat vaikeasti selitettäviä, erityisesti koska valtaosa potilaista oli alle kolmivuotiaita, jolloin hormonaaliset ja biokemialliset erot ovat minimaalisia. Allogeeniset ja autologiset luuytimensiirrot ja toisaalta yksinomainen solunsalpaajahoito ovat johtaneet samanlaisiin tuloksiin kaikissa pohjoismaisissa hoito-ohjelmissa. Remissioon pääsyn nopeus on merkittävin yksittäinen AML:n hoitotuloksiin vaikuttava tekijä. On ehkä yllättävää, että ennuste imeväisiässä sairastuneilla ja 21-trisomiasta kärsivillä on parempi kuin muilla. Sädehoidon pitkäaikainen haittavaikutus Sädehoitoa on käytetty erityisesti ALL:n keskushermostoleukemian ehkäisyssä, koko kehon sädetyksenä luuytimensiirtojen edellä (Miller 1995). On opittu, että keskushermoston sädehoidosta on huomattavaa haittaa pikkulapsille. Heillä sen käyttöä onkin rajoitettu ja annosta pienennetty aikaisemmasta. Muilta kuin suuren riskin potilailta rutiinimainen sädehoito on ko- 680 Leukemian hoitotulokset ovat parantuneet, mutta pulmiakin riittää
konaan lopetettu. Näihin rajoituksiin on ryhdytty, koska aikaisemmin käytössä olleesta 24 Gy:n rutiinihoidosta on todettu aiheutuneen erilaista haittaa, rakenteellisia ja toiminnallisia aivomuutoksia (Paakko ym. 1992). Älykkyysosamäärä pienenee jonkin verran mutta pysyy useimmilla normaalin rajoissa. Tytöillä murrosikä alkaa noin vuotta aikaisemmin, minkä seurauksena pituuskasvun kiihtyminen myös vastaavasti aikaistuu. Tästä seuraa loppupituuden pieneneminen (Moell ym. 1994). Vakavin keskushermoston sädehoitoon liittyvä uhka on lisääntynyt vaara saada toinen syöpä seuraavien vuosikymmenien aikana. Usein tällainen syöpä on ALL:n jälkeen aivokasvain (Nygaard ym. 1991). Allogeenisten luuytimensiirtojen yhteydessä joudutaan edelleenkin käyttämään koko kehon sädetystä. Tällaisella sädehoidolla on myös useita pitkäaikaisia haittavaikutuksia. Kaihin kehittyminen on mahdollista, ja ensimmäisten vuosien aikana kehittyy merkittävä kasvuhormonin puute. Kasvuhormonihoito voi olla tarpeen, vaikka heikentyneeseen kasvuun vaikuttaa monet muutkin tekijät. Viitteitä kilpirauhasen vajaatoiminnasta ilmaantuu usein 4 8 vuoden kuluessa. Seerumin TSH-pitoisuus kasvaa hitaasti usean vuoden aikana. Korvaushoito tulee aloittaa, vaikka potilaalla ei todeta kliinisiä vaajatoiminnan oireita tai löydöksiä, koska tällä tavalla voidaan estää kilpirauhassyövän kehittyminen. Tyttöjen ja poikien murrosiän alkaminen edellyttää usein hormonihoitoja, joista ehkä pieni osa voidaan lopettaa vasta aikuisena. Koko kehon sädehoidon haittavaikutukset ovat jossain määrin lieventyneet, kun sädeannos on jaettu useaan osaan (Tabbara 1996). Solunsalpaajahoidon pitkäaikaiset haittavaikutukset Näyttää siltä, että ALL:n hoito johtaa useammin ja vakavampiin haittoihin kuin AML:n hoito (van der Does van den Berg ym. 1995). Pojilla ja myöhemmin miehillä tavallisimmat ALL:n hoidon jälkeiset pulmat liittyvät kivesten toimintahäiriöihin, joiden kirjo vaihtelee (Siimes ym. 1995). Ne johtuvat paitsi saadusta hoidosta myös ennen kaikkea yksilöllisestä hoidonsietokyvystä, Tapahtumat (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 Kuollut solulamassa Hoito ei ole tehonnut Kuollut remissiossa Relapsi Kaikki tapahtumat NOPHO 84 NOPHO 88 NOPHO 93 (n = 105) (n = 118) (n = 68) Hoito-ohjelmat K u v a 4. Tulokset kolmessa pohjoismaisessa AML:n hoito-ohjelmassa, jotka aloitettiin vuosina 1984, 1988 ja 1993. Uusin hoito on tuottanut ylivoimaisesti parhaan tuloksen, mikä johtuu vähäisemmästä kuolleisuudesta luuytimen solulamaan ja relapsien vähentymisestä. joka ei ole ennakoitavissa. Terveiden miesten kivesten koon vaihtelu on vähäistä. Yli 80 %:lla kivekset eivät kasva normaalisti ALL:n hoidon jälkeen, ja osalla kivekset jopa surkastuvat. Tällaiset potilaat hyötyvät usein kivesproteeseista. Noin puolella murrosiän normaali käynnistyminen edellyttää testosteronihoitoa. Enemmistölle näistä potilaista hoitoa on annettava pitkän aikaa. Useimmilla nuorilla miehillä psykoseksuaalinen kehitys myös hidastuu tai vaikeutuu (Ropponen ym. 1994). Näihin pulmiin liittyy usein erilaisia sukupuolitoiminnan häiriöitä. Hedelmättömyys on aikuisena lähes säännönmukaista, joskin noin kolmanneksella potilaista on jonkin verran siittiöitä siemennesteessä. Siittiöissä esiintyy usein morfologisia poikkeavuuksia, ja niiden liikkumiskyky on heikentynyt. Ei ole tietoa siitä, onko tällaisten siittiöiden käyttö turvallista esimerkiksi keinohedelmöityksessä. Tytöillä ja naisilla lapsuusaikaisessa ALL:ssä käytetyt solunsalpaajahoidot eivät vaikuta murrosikään, kasvuun tai lasten saantiin. Myöskään syntyvien lasten terveysriskit eivät ole tavanomaisista poikkeavia. Antrasykliineillä on keskeinen merkitys ALL:n solunsalpaajahoidossa. Jo vuosikymmeniä on tie- M. A. Siimes 681
detty, että niiden kumulatiivinen käyttö on rajallista, koska sydänlihasvaurio on mahdollinen. Pihkala (1995) on väitöskirjatyössään osoittanut, että merkittäviä sydänlihasmuutoksia esiintyy yleisesti käytettäessä vakiintuneita antrasykliiniannoksia sekä silloin, kun potilas saa samanaikaisesti sydämen seudun sädehoidon esimerkiksi T-solu- ALL:ään liittyvän mediastinaalisen lymfooman vuoksi. Antrasykliinien aiheuttamaan kliiniseen taudinkuvaan saattaa liittyä äkillinen sydämenpysähdys, rytmihäiriöitä tai vuosien kuluttua ilmenevä sydämen vajaatoiminta tai sydänkuolema. Sydämen seudun sädehoito saattaa altistaa myös ennenaikaiselle sepelvaltimotaudille. ALL:n hoidossa käytettävät solunsalpaajat aiheuttavat harvoin keuhkojen sairauksia. Suvilehto on väitöskirjatyössään (julkaisematon havainto) yllättäen osoittanut, että sairastuvuus astmaan lisääntyy moninkertaisesti ensimmäisen vuoden aikana solunsalpaajahoidon lopettamisen jälkeen. Osalla ALL-potilaista on sairastuessa huomattavasti suurentuneet munuaiset. Tämä voi johtua paitsi turvotuksesta myös leukeemisten solujen kertymisestä. Joskus toista munuaista joudutaan sädettämään tilanteen helpottamiseksi. Pitkäaikaiset ALL-potilaiden seurantatutkimukset ovat osoittaneet, että tällöin munuainen saattaa kasvaa tavanomaista hitaammin. Munuaisen vajaatoimintaa ja tubulaarisia häiriöitä on kuvattu. ALL:n hoito vaikuttaa pysyvästi lihasten toimintaan (Hovi ym. 1993). Tällä saattaa olla merkitystä selän sairauksien synnyssä. Haitta on estettävissä selkä- ja vatsalihasten säännöllisellä harjoittamisella. Toistaiseksi ei ole tietoa solunsalpaajien aiheuttamien pitkäaikaisongelmien merkityksestä myöhemmin aikuisena, sillä esimerkiksi Suomessa ei ainoakaan lapsena ALL:ään sairastunut ole vielä ehtinyt 40 vuoden ikään. Pitkän aikavälin psyykkisestä selviytymisestäkään ei ole tietoa. Kirjallisuutta Gurney J G, Davis S, Severson R K, ym.: Trends in cancer incidence among children in the U.S. Cancer 78: 532 541, 1996 Gustafsson G, Kreuger A, Langmark F, Lilleaas I J: Childhood cancer in the Nordic countries. Report on epidemiogic and therapeutic results from registries and working groups. NOPHO Annual Meeting, Oslo 1996 Hovi L, Era P, Rautonen J, Siimes M A: Impaired muscle strength in female adolescents and young adults surviving leukemia in childhood. Cancer 72: 276 281, 1993 Kuerbitz S J, Civin C I, Krischer J P, ym.: Expression of myeloidassociated and lymphoid-associated cell-surface antigens in acute myeloid leukemia of childhood: a Pediatric Oncology Group Study. J Clin Oncol 10: 1419 1429, 1992 Miller R W: Delayed effects of external radiation exposure: a brief history. Radiat Res 144: 160 169, 1995 Moell C, Marky I, Hovi L, ym.: Cerebral irradiation causes blunted pubertal growth in girls treated for acute leukemia. Med Pediatr Oncol 22: 375 379, 1994 Lie S O, Jonmundsson G, Mellander L, ym.: A population-based study of 272 children with acute myeloid leukemia treated on two consecutive protocols with different intensity: best outcome in girls, infants, and in children with Down s syndrome. Br J Haematol 94: 82 88, 1996 Nygaard R, Garmicz S, Haldorsen T, ym.: Second malignant neoplasms in patients treated for childhood leukemia. A population-based cohort study from the Nordic countries. Acta Paediatr Scand 80: 1220 1228, 1991 Paakko E, Vainionpää L, Lanning M, ym.: White matter changes in children treated for acute lymphoblastic leukemia. Cancer 70: 2728 2733, 1992 Pihkala J: Cardiac side effects of anticancer therapy in children. Väitöskirja, Helsingin yliopisto 1995 Pinkel D: Therapy of acute lymphoid leukemia in children. Leukemia 6: 127 131, 1992 Puukko L-R, Hirvonen E, Aalberg V, ym.: Sexuality of young femals surviving childhood leukemia. Arch Dis Child 1997 (painossa) Riikonen P: Imipenem compared with ceftazidime plus vancomycin as initial therapy for fever and neutropenia in children with cancer. Pediatr Infect Dis J 10: 918 923, 1991 Rivera G K, Hudson M M, Liu Q, ym.: Effectivness of intensified rotational combination chemotherapy for late hematological relapse of childhood acute lymhoplastic leukemia. Blood 88: 831 837, 1996 Ropponen P, Siimes M A, Rautonen J, Aalberg V: Psychosexual problems in male childhood malignancy survivors. Acta Psychiatr Scand 85: 142 146, 1992 Saarinen U M, Kekomäki R, Siimes M A, Myllylä G: Effective prophylaxis against platelet refractoriness in multitransfused patients by use of leukocyte-free blood products. Blood 75: 512 517, 1990 Siimes M A, Rautonen J, Mäkipernaa A, Sipilä I: Testicular function in adult males surviving childhood malignancy. Pediatr Hematol Oncol 12: 231 241, 1995 Tabbara I A: Allogenic bone marrow transplantation: acute and late complications. Anticancer Res 16: 1019 1026, 1996 van der Does van den Berg A, de Vaan G A, van Weerden J F, ym.: Late effects among long-term survivors of childhood acute leukemia in the Netherlands: A Dutch Childhood Leukemia Study Group Report. Pediatr Res 38: 802 807, 1995 MARTTI A. SIIMES, apulaisprofessori HY:n lastentautien laitos 00290 Helsinki 682