HIILIDIOKSIDIN HENGITYSEKVIVALENTIN ENNUSTEELLINEN MERKITYS SPIROERGOMETRIASSA

HIILIDIOKSIDIN HENGITYSEKVIVALENTIN ENNUSTEELLINEN MERKITYS SPIROERGOMETRIASSA Kiika Tarhonen Tutkielma Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos / lääketiede Helmikuu 2017

Sisältö 1. JOHDANTO.... 5 2. VERENKIERTO JA HENGITYSELIMISTÖN ANATOMIA JA FYSIOLOGIA... 7 2.1 Keuhkot ja hengityslihakset..... 7 2.2 Keuhkotuuletuksen mekanismit........ 8 2.3 Keuhkoverenkierron säätely..... 9 2.4 Hengityskaasujen vaihto keuhkorakkuloiden ja keuhkoverenkierron välillä.. 10 2.5 Hengityksen säätely lepotilassa... 12 2.6 Hengityksen säätelyn rasituksessa... 14 3. KLIININEN KUORMITUSKOE.... 15 3.1 Merkitys ja käyttöaiheet...... 15 3.2 Kliinisen kuormituskokeen suorittaminen... 15 3.3 Kliinisen kuormituskokeen tulkinta. 16 3.4 Spiroergometria 17 4. HIILIDIOKSIDIN HENGITYSEKVIVALENTTI... 20 4.1 Määritelmä, käyttö ja vaikuttavat tekijät. 20 4.2 Ennusteellinen merkitys sydämen vajaatoimintaa sairastavilla... 24 4.3 Ennusteellinen merkitys muissa sydänsairauksissa. 27 4.4 Ennusteellinen merkitys keuhkosairauksissa... 28 4.5 Ennusteellinen merkitys keuhkoverenpainetaudissa 29 4.6 Ennusteellinen merkitys preoperatiivisessa arviossa... 29 5. POHDINTA.... 32 6. LÄHTEET.. 33

ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos Lääketieteen koulutusohjelma Tarhonen Kiika Stina: Hiilidioksidin hengitysekvivalentin ennusteellinen merkitys spiroergometriassa Opinnäytetutkielma, 38 sivua Tutkielman ohjaajat, professori Timo Lakka, dosentti Kai Savonen Helmikuu 2017 Asiasanat: kuormituskoe, hengityselimistö, sydän- ja verenkiertoelimistö Kliinisellä kuormituskokeella mitataan tutkittavan hengitys- ja verenkiertoelimistön toimintaa. Spiroergometrialla mitataan sydänsähkökäyrän ja verenpaineen lisäksi myös hengityskaasuja, minkä takia spiroergometrian avulla voidaan paremmin arvioida elimistön toimintaa rasituksen aikana ja suorituskykyä rajoittavia tekijöitä. Hiilidioksidin hengitysekvivalentti on yksi spiroergometriassa mitattavista suureista. Se tarkoittaa uloshengitetyn ilman tilavuutta, jonka mukana saadaan elimistöstä poistetuksi yksi litra hiilidioksidia. Hiilidioksidin hengitysekvivalenttia kuvataan usein ventilaation ja hiilidioksidintuoton suhteen kulmakertoimena, mutta edellä mainittua suhdetta voidaan myös mitata ajan funktiona. Tällöin voidaan määrittää hiilidioksidin hengitysekvivalentin suuruus esim. aerobisella kynnyksellä tai sen pienin arvo. Eri määritysmenetelmille on olemassa terveen väestön ikä- ja sukupuolivakioidut viitearvot. Hiilidioksidin hengitysekvivalentin arvoihin vaikuttavat mm. hengitys- ja verenkiertoelimistön sentraalisen ja perifeerisen säätelyn erilaiset ongelmat. Hiilidioksidin hengitysekvivalenttia tulisi tutkia erityisesti potilailta, joilla on sydän- tai keuhkosairaus tai selittämätöntä rasituksen aikaista hengenahdistusta. Hiilidioksidin hengitysekvivalentin ennusteellista merkitystä on tutkittu laajasti eri sairaustiloissa. Eniten tutkimusnäyttöä on sydämen vajaatoimintapotilaista, joilla epänormaalisti suurentuneiden ventilaation ja hiilidioksidin suhdetta kuvaavan kulmakertoimen ja hiilidioksidin hengitysekvivalentin arvojen on todettu liittyvän huonompaan ennusteeseen. Lisäksi ennusteellista merkitystä on todettu keuhkosairauksissa, keuhkoverenpainetaudissa ja preoperatiivisessa arvioinnissa. Tämän kirjallisuuskatsauksen tavoitteena on kuvata hiilidioksidin hengitysekvivalentin ennusteellista merkitystä.

UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of Medicine Medicine Tarhonen Kiika Stina: Ventilatory equivalent for carbon dioxide and its prognostic value in cardiopulmonary exercise test Thesis, 38 pages Tutors: professor Timo Lakka and adjunct professor Kai Savonen February 2017 Keywords: exercise test, respiratory system, cardiovascular system Clinical exercise testing provides useful information about cardiopulmonary capacity. It includes monitoring of electrocardiogram and blood pressure. Cardiopulmonary exercise testing (CPET) comprises also gas exchange measurements. Hence, CPET provides more data and gives more valuable information about patient s cardiopulmonary function during exercise and about factors limiting exercise capacity. Ventilatory equivalent for carbon dioxide is one of the variables measured during CPET. It quantifies the amount of ventilation required to eliminate one liter of carbon dioxide (CO2). It s usually expressed as a steepness of the slope quantifying the relationship between ventilation and CO2 output. Ventilatory equivalent can also be expressed as an instant VE/VCO2-ratio at a given timepoint e.g. at the anaerobic threshold or at its lowest value. Age- and gender-specific normal values are available for VE/VCO2-slope and -ratio. Several factors affect VE/VCO2-values including problems related to regulation of cardiopulmonary system both centrally and peripherally. Ventilatory equivalent for carbon dioxide should be measured especially with patients suffering from cardiorespiratory system disease or patients having unexplained exertional dyspnea. Prognostic value of VE/VCO2 has been widely studied with different diseases; most evidence is available from patients with chronic heart failure. Abnormally high value for VE/VCO2-slope or ratio predict worse prognosis. There is also evidence of its prognostic value in lung diseases, pulmonary hypertension and in preoperative evaluation.

5 1. Johdanto Hengitys- ja verenkiertoelimistö reagoi akuuttiin fyysiseen kuormitukseen lisäämällä hapen kuljetusta aktiivisille luurankolihaksille, jotta ne pystyisivät vastaamaan kuormituksen aiheuttamaan energiankulutuksen lisääntymiseen. Elimistön kapasiteetti lisätä hapen kuljetusta ja käyttöä on riippuvainen monista tekijöistä, kuten iästä, sukupuolesta, harjoittelutaustasta, geneettisestä vaihtelusta ja sairauksista (Arena ym. 2008). Kliinisellä kuormituskokeella mitataan henkilön fyysistä suorituskykyä, erityisesti kardiorespiratorista suorituskykyä, mutta sen avulla voidaan myös arvioida suoristuskykyä rajoittavia mekanismeja. Tarkimman kuvan kardiorespiratorisesta suorituskyvystä saa spiroergometriatutkimuksessa, jossa mittaamalla hengityskaasuja kuormituksen aikana voidaan suoraan ja laskennallisesti määrittää erilaisia suureita (Sovijärvi ym. 2003). Hengityselimistön tehtävänä on siirtää happea alveoleista verenkiertoon ja poistaa hiilidioksidia päinvastaiseen suuntaan. Sen neljä pääasiallista toimintaa ovat keuhkotuuletus, hapen ja hiilidioksidin vaihto alveolin ja veren välillä, hapen ja hiilidioksidin kuljettaminen veren ja kudosnesteen kautta soluille sekä ventilaation säätely (Guyton & Hall 2006). Hengityksen tehokkuutta voidaan mitata kuormituskokeessa usealla tavalla. Viimeisen 20 vuoden aikana on enenevässä määrin alettu käyttää hiilidioksidin hengitysekvivalenttia mitattavana suureena pyrittäessä tunnistamaan sydämestä tai keuhkoista johtuvaa hengityksen tehottomuutta. Tätä suuretta mitataan myös hoidon jälkeen hengitysfunktion paranemisen arvioimiseksi. Mitä enemmän ventilaatiota tarvitaan poistamaan tietty tilavuus hiilidioksidia, sitä tehottomammin hengitys- ja verenkiertoelimistö toimii (Stringer 2010). Hiilidioksidin hengitysekvivalenttia voidaan käyttää diagnosoimaan sydämen vajaatoimintaa sekä arvioimaan sen vaikeusastetta ja hoidon tehoa. Se on käyttökelpoinen myös tutkittaessa idiopaattista ja sekundaarista keuhkoverenpainetautia (Stringer 2010). Hiilidioksidin hengitysekvivalentin avulla voidaan myös selvittää selittämättömän rasituksenaikaisen hengenahdistuksen syytä ja arvioida keuhkoahtaumatautipotilailla keuhkojen osapoiston jälkeen keuhkoverenpainetaudin ilmaantumisen vaaraa. Hiilidioksidin hengitysekvivalentilla voi-

6 daan myös määrittää mitokondriaalisten sairauksien vaikeusastetta (Guazzi ym. 2012, Wasserman ym. 2012). Tämän kirjallisuuskatsauksen tavoitteena on kuvata hiilidioksidin hengitysekvivalentin ennusteellista merkitystä eri sairaustiloissa ja ennen leikkausta tehtävässä riskinarvioinnissa.

7 2. Verenkierto- ja hengityselimistön anatomia ja fysiologia 2.1. Keuhkot ja hengityslihakset Ihmisen kaksi keuhkoa sijaitsevat rintaontelossa kylkiluiden suojassa. Ne ovat koostumukseltaan sienimäiset, mutta pinnaltaan sileät. Oikeassa keuhkossa on kolme lohkoa: ylä-, keski- ja alalohko; vasemmassa keuhkossa on vain kaksi lohkoa, koska sydän vie vasemmalla puolella enemmän tilaa. Lohkot voidaan jakaa edelleen segmentteihin ja pienempiin yksiköihin, joista pienin on keuhkorakkula eli alveoli. Sen pintaa peittää lipideistä ja proteiineista koostuva surfaktantti, jonka tehtävänä on pitää keuhkorakkuloita avoinna. Keuhkoja peittää keuhkopussi, joka on joustava, sidekudoksinen rakenne. Keuhkopussin kahdesta lehdestä viskeraalinen keuhkopussi on kiinnittynyt keuhkoihin, kun taas rintaontelon seinässä, palleassa ja rintaontelon keskiosissa kiinni olevaa lehteä kutsutaan parietaaliseksi keuhkopussiksi. Keuhkopussilehtien väliin jää keuhkopussinontelo, jossa on liukastavaa nestettä (Thibodeau & Patton 2003, Guyton & Hall 2011). Hengityselimistö alkaa nenä- ja suuontelosta, joista ilma virtaa kurkunpäähän, jossa sijaitsevat äänihuulet ja niitä liikuttelevat lihakset, sekä rustoja, johon lihakset kiinnittyvät. Matkallaan nenän ja kurkunpään läpi lämmennyt ja kostunut ilma ohjautuu henkitorveen, joka on 10 11 cm pitkä, epätäydellisistä rustorenkaista, sileästä lihaksesta ja sidekudoksesta koostuva putki. Sen läpimitta on aikuisella n. 1,5 2 cm. Henkitorvi jakautuu viidennen rintanikaman kohdalla oikealle ja vasemmalle suuntautuvaksi pääkeuhkoputkeksi, joista oikealle suuntautunut on lyhyempi, laajempi ja enemmän vaakatasossa kuin vasen. Pääkeuhkoputket haarautuvat edelleen keuhkolohkoihin meneviksi keuhkoputkiksi, jotka kulkevat keuhkoportin läpi keuhkoihin. Tämän jälkeen keuhkolohkojen sisällä keuhkoputket haarautuvat segmentaalisiksi keuhkoputkiksi ja edelleen yhä pienemmiksi putkiksi. Lopulta pienet terminaaliset keuhkoputket haarautuvat keuhkorakkuloihin avautuviksi respiratorisiksi keuhkoputkiksi. Keuhkoputkien anatomia on samankaltainen kuin henkitorven, mutta distaalisemmissa osissa rustojen epäsäännöllisyys lisääntyy, kunnes pienimmissä keuhkoputkissa sitä ei ole enää lainkaan. Keuhkoputkien pinnalla on respiratorisia värekarvoja ja limakalvokerros, joiden tehtävänä on pitää hengitystiet kosteina ja puhtaina (Pocock & Richards 1999, Barret ym. 2010, Guyton & Hall 2011).

8 Pienimpien keuhkoputkien läpimittaa säätelevät suoraan sympaattiset hermosäikeet, joiden vaikutus on kuitenkin heikko. Suurempi vaikutus on lisämunuaisen kuorikerrokselta erittyvällä adrenaliinilla ja noradrenaliinilla, jotka sitoutuvat beeta-adrenergisiin reseptoreihin keuhkoputken pinnalla ja aiheuttavat keuhkoputkien laajentumista. Sitä vastoin parasympaattisesta hermostosta vapautuva asetyylikoliini aiheuttaa keuhkoputkien pientä tai kohtalaista supistumista. Myös paikallisesti erittyvät välittäjäaineet aiheuttavat keuhkoputkien supistumista. Tällainen on esimerkiksi syöttösoluista allergisessa reaktiossa vapautuva histamiini (Barret ym. 2010, Gyuton & Hall 2011, Broaddus ym. 2016). 2.2 Keuhkotuuletuksen mekanismit Keuhkotuuletuksen aikaansaamiseksi keuhkojen täytyy pystyä laajenemaan ja supistumaan. Tämä saadaan aikaan sekä pallealihaksen ylös- ja alaspäin suuntautuvilla, rintaonteloa pidentävillä ja lyhentävillä liikkeillä, että nostamalla ja laskemalla kylkiluita, jolloin rintaontelo pääsee laajenemaan etu-takasuunnassa (Pocock & Richards 1999, Thibodeau & Patton 2003). Normaalissa rauhallisessa hengityksessä käytetään lähes yksinomaan pallean liikkeitä. Sisäänhengityksessä pallealihas supistuu vetäen keuhkojen alapintaa alaspäin. Uloshengityksessä pallealihas taas rentoutuu, jolloin keuhkojen, rintakehän ja vatsan rakenteiden elastinen kimmovoima vetää keuhkoja kasaan. Tällöin ilma poistuu keuhkoista (Broaddus ym. 2016). Sisäänhengityksessä lihastyötä tehdään keuhkojen ja rintakehän kimmovoimia, kudosten ja ilmateiden vastusta vastaan, mikä kuluttaa normaalisti noin 3 5 prosenttia kokonaisenergiankulutuksesta. Kovassa rasituksessa hengitykseen liittyvä energiankulutus voi nousta 50- kertaiseksi, varsinkin jos ilmateiden vastus on lisääntynyt tai keuhkokudoksen komplianssi vähentynyt sairaustilan johdosta (Guyton & Hall 2011). Voimakkaammin hengitettäessä elastiset voimat eivät aikaansaa riittävän nopeaa uloshengitystä. Lisävoimaa saadaan vatsalihaksista, jotka supistuessaan lisäävät vatsaontelonsisäistä painetta, jolloin kohoava palleaa lisää rintaontelonsisäistä painetta avustaen keuhkojen tyhjenemistä. Uloshengityslihaksina toimivat vatsalihasten lisäksi myös sisemmät kylkivälilihakset vetämällä kylkiluita alaspäin (Broaddus ym. 2016). Sisäänhengityksessä puolestaan ulommat kylkivälilihakset sekä apuhengityslihakset (sternocleidomastoideus ja serratus anterior) pyrkivät laajentamaan keuhkoja etu- ja takasuunnassa nostamalla kylkiluita (Boron & Boulpaep 2005).

9 Ilman virtaamiseksi keuhkoihin tarvitaan lihasten aiheuttamien rintakehän liikkeiden lisäksi paine-ero liikuttamaan ilmaa keuhkoihin ja sieltä pois. Joustavana materiaalina keuhkot pyrkivät painumaan kasaan, mikäli mikään voima ei pidä niitä laajentuneina. Keuhkoja kasaan vetävät kimmovoimat aiheutuvat elastiinista ja kollageenista koostuvista keuhkoparenkyymin säikeistä, jotka tekevät keuhkoparenkyymistä joustavaa. Myös rintaontelolla on omat joustavat ominaisuutensa: vaikka keuhkot poistettaisiin, ei rintaontelo pysyisi kasassa ilman lihastyötä (Boron & Boulpaep 2005, Barret ym. 2010, Guyton & Hall 2011). Normaalisti keuhkopussissa vallitsee hieman negatiivinen paine, joka pitää keuhkot avoinna niiden ollessa lepotilassa. Sisäänhengityksessä rintaontelon laajeneminen vetää keuhkoja ulospäin, mikä johtaa paineen muuttumiseen negatiivisemmaksi keuhkoissa. Uloshengityksessä negatiivinen paine taas hieman pienenee. Lepotilassa keuhkorakkuloiden sisällä vallitseva alveolaarinen paine on saman suuruinen kuin normaali ilmanpaine, mutta sisäänhengityksessä alveolaarinen paine muuttuu hieman negatiiviseksi, jolloin ilmaa pääsee virtaamaan keuhkoihin. Uloshengityksessä puolestaan alveolaarinen paine muuttuu hieman positiiviseksi normaaliin ilmanpaineeseen nähden, mikä johtaa ilman virtaamiseen ulos keuhkoista. Keuhkopussin paineen ja alveolaarisen paineen välinen erotus, transpulmonaarinen paine, kuvaa keuhkojen kimmovoimien suuruutta (Boron & Boulpaep 2005, Barret ym. 2010, Guyton & Hall 2011). 2.3 Keuhkoverenkierron säätely Sydämen oikea kammio pumppaa verta keuhkoverenkiertoon, jossa happea siirtyy alveoleista vereen ja toisaalta hiilidioksidia poistuu verenkierrosta alveoleihin. Koska keuhkoverenkierron tilavuus on sama kuin sydämen minuuttitilavuus, keuhkoverenkiertoon vaikuttavat samat asiat kuin minuuttitilavuuteen eli sydämen supistuvuus, esikuorma ja jälkikuorma eli perifeerinen virtausvastus. Suurimman osan ajasta keuhkoverisuonet ovat passiivisia putkia, joiden läpimittaan vaikuttavat paineolosuhteet. Niiden läpimitta suurenee paineen kasvaessa ja pienenee paineen vähentyessä (Barret ym. 2010, Guyton & Hall 2011). Optimaalisessa kaasujenvaihdossa keuhkoverenkierto suuntautuu alueille, joiden keuhkorakkuloissa on eniten happea tarjolla. Keuhkorakkuloiden ilman happipitoisuuden laskiessa

10 normaalia matalammaksi keuhkoverisuonet supistuvat ohjaten verenkiertoa happirikkaammille alueille. Tämä reaktio on päinvastoin kuin systeemisessä verenkierrossa, jossa kudoksen hapenpuute aiheuttaa verisuonten laajenemista. Myös hydrostaattinen paine vaikuttaa keuhkoverenkierron jakaantumiseen: keuhkojen yläosat ovat ihmisen seisoessa n. 30 senttimetriä ylempänä kuin alaosat, jolloin hydrostaattinen paine keuhkojen yläosassa on n. 23 mmhg pienempi kuin alaosassa. Tämän takia seistessä verenvirtaus on voimakkaampaa keuhkojen alaosassa (Broaddus ym. 2016). Kaasujen vaihtoon tarvitaan riittävä kapillaarikierto keuhkorakkuloiden alueella. Jos ilmanpaine keuhkorakkulan sisällä kasvaa suuremmaksi kuin keuhkokapillaarin verenpaine, kapillaari sulkeutuu eikä veri pääse virtaamaan. Kuormituksen aikana sydämen minuuttitilavuuden kasvu lisää keuhkojen verenvirtausta. Keuhkovaltimon paine ei kuitenkaan suuresti nouse, koska lisää keuhkokapillaareja avautuu lisääntyneen verenvirtauksen myötä, ja jo auki olevat kapillaarit laajenevat (Barret ym. 2010, Guyton & Hall 2011). 2.4 Hengityskaasujen vaihto keuhkorakkuloiden ja keuhkokapillaarien veren välillä Keuhkokapillaarit ympäröivät tiiviisti keuhkorakkuloita mahdollistaen tehokkaan kaasujenvaihdon näiden välillä. Keuhkorakkulaan sisäänhengityksessä tuleva ilma on usean kaasun seos sisältäen suurimmaksi osaksi happea, typpeä ja hiilidioksidia, jotka pystyvät liukenemaan nesteisiin liike-energiansa avulla. Kaasut vaihtuvat diffundoitumalla eli liikkumalla vapaasti keuhkorakkulan ja keuhkokapillaarin välillä. Diffuusion perusperiaatteen mukaisesti kaasumolekyylit siirtyvät pienemmästä pitoisuudesta kohti suurempaa pitoisuutta liikeenergiansa turvin. Liikkuvat molekyylit aiheuttavat pintaa vasten painetta, joka on suoraan verrannollinen kaasun pitoisuuteen. Eri kaasujen diffundoitumisnopeus on siis suoraan verrannollinen sen aiheuttamaan paineeseen, jota kutsutaan kaasun osapaineeksi. Kaasumolekyyli käyttäytyy samalla tavalla kaasumaisessa muodossa kuin nesteeseen liuenneena. Kohdatessaan pinnan, kuten solukalvon, molekyyli käyttää omaa osapainettaan siirtyessään tilasta toiseen. Nesteeseen liuenneen kaasun osapaineeseen vaikuttaa kuitenkin pitoisuuden lisäksi myös sen liukoisuuskerroin. Osalla kaasuista on fysikaalisia ja kemiallisia ominaisuuksia, joiden avulla ne kiinnittyvät vesimolekyyleihin, kun taas toiset hyljeksivät vettä. Tämä ominaisuus on riippuvainen kaasun molekyylipainosta. Näin ollen kaasulla voi olla suuri osapaine nesteessä huolimatta vähäisestä määrästä liuenneita kaasumolekyylejä (Thibodeau & Patton 2003, Guyton & Hall 2011).

11 Keuhkorakkulassa olevien kaasujen osapaineiden suhde keuhkokapillaarissa virtaavaan vereen liuenneiden kaasujen osapaineisiin ratkaisee diffundoitumisen. Diffuusion aikana jotkut molekyylit siirtyvät satunnaisesti pienemmästä osapaineesta suurempaan osapaineeseen, joten tarkalleen ottaen puhutaan nettodiffuusiosta suuremmasta osapaineesta pienempään päin. Hengityksen kannalta olennaiset kaasut liukenevat erityisen hyvin solukalvon läpi, jolloin diffuusion nopeutta rajoittaa enemmän kaasun diffuusio kudosnesteen läpi kuin keuhkorakkulan seinämän läpi. Keuhkorakkulasta keuhkoverenkiertoon siirtyessään kaasu läpäisee useita rakenteita: alveolissa sijaitsevan nesteen eli surfaktantin, alveolin epiteelisolukon ja tyvikalvon, keuhkorakkulan ja keuhkokapillaarin väliin jäävän soluvälitilan sekä keuhkokapillaarin tyvikalvon, epiteelin ja endoteelin. Näiden kaikkien yhteenlaskettu paksuus on kuitenkin keskimäärin vain 0,6 mikrometriä. Koko keuhkojen kaasujenvaihtoon osallistuvan pinta-alan on arvioitu olevan n. 70 neliömetriä. Koska keuhkokapillaarin läpimitta on vain n. 5 mikrometriä, punasolut litistyvät kulkiessaan niiden läpi. Tällöin punasolut koskettavat keuhkokapillaarin seinämää, mikä nopeuttaa diffuusiota lyhentäessään kaasujen kulkemaa matkaa soluvälinesteessä (Boron & Boulpaep 2005, Guyton & Hall 2011). Normaalisti keuhkorakkulan ilmassa on keuhkolaskimoverta suurempi happipitoisuus, joten happi liukenee keuhkokapillaarissa virtaavaan vereen. Hiilidioksidin osalta vallitsee päinvastainen tilanne: osapaine keuhkolaskimoveressä on suurempi kuin keuhkorakkulassa, joten hiilidioksidi siirtyy keuhkorakkulaan. Diffuusiokapasiteetti on tilavuus, joka diffundoituu minuutin aikana kaasun osapaineiden erotuksen ollessa 1 mmhg. Hapen diffuusiokapasiteetti terveellä nuorella miehellä levossa on 21 ml/min/mmhg. Hapen osapaineiden erotus on lepotilassa normaalisti hengitettäessä n. 11 mmhg, jolloin edellä mainitulla diffuusiokapasiteetillä kerrottaessa havaitaan 230 ml happea diffundoituvan joka minuutti, mikä on siis sama kuin elimistön lepohapenkulutus (Guyton & Hall 2011, Broaddus ym. 2016). Happea siirtyy jatkuvasti keuhkorakkulasta keuhkoverenkiertoon uusien happimolekyylien virratessa keuhkorakkulaan ilmakehästä sisäänhengityksen mukana. Hapen pitoisuus ja tätä kautta osapaine keuhkorakkulassa ovat riippuvaisia kahdesta eri mekanismista: hapen imeytymisestä verenkiertoon ja uuden hapen saapumisesta keuhkoihin ventilaation kautta. Mitä nopeammin happi imeytyy keuhkoverenkiertoon, sitä matalammaksi sen osapaine keuhkorakkulassa laskee. Toisaalta mitä nopeammin uutta happea hengitetään keuhkorakkulaan, sitä suuremmaksi sen pitoisuus nousee. Kuormituksen aikana sekä keuhkoverenkierto että

12 alveolaarinen ventilaatio lisääntyvät, jolloin diffuusiokapasiteetti lisääntyy jopa tasolle 65 ml/min/mmhg. Tähän vaikuttaa useampi mekanismi: uusia aiemmin käytöstä poissaolleita keuhkokapillaareja avautuu ja jo käytössä olleet laajentuvat lisäten diffuusion mahdollistavaa pinta-alaa. Myös ventilaation suhde keuhkorakkuloiden kapillaarien verenvirtaukseen tehostuu (Barret ym. 2010, Guyton & Hall 2011). Hiilidioksidin diffuusiokapasiteettia ei pystytä määrittämään, koska hiilidioksidin diffundoituminen keuhkorakkulasta keuhkokapillaariin on niin nopeaa, että osapaine kapillaariveressä ja keuhkorakkulassa on lähes sama, alle 1 mmhg. Tämä ero on liian pieni mitattavaksi. Koska hiilidioksidin diffuusiokerroin on n. 20-kertainen happeen verrattuna, hiilidioksidin diffuusiokapasiteetti arvioidaan olevan levossa n. 400 450 ml/min/mmhg (Thibodeau & Patton 2003, Guyton & Hall 2011). Hengityskaasujen vaihto keuhkorakkuloiden ja keuhkokapillaareissa virtaavan veren välillä tapahtuu siis kaasujen erilaisten osapaineiden mahdollistaman diffuusion avulla. Keuhkoverenkiertoa säädellään lisäämällä tai vähentämällä keuhkoverenkierron virtausta eri alueilla keuhkoissa. Optimitilanteessa hyvin ventiloiduilla keuhkojen alueilla keuhkoverenkierto on suurempaa, jolloin kaasujen diffuusio lisääntyisi. Kuitenkin joissain keuhkosairauksissa keuhkojen kokonaisventilaatio ja verenvirtaus voivat olla normaalit, mutta keuhkoverenkierto suuntautuu huonosti ventiloituun keuhkojen osaan. Tästä aiheutuu epäsuhta keuhkorakkuloiden ventilaation ja keuhkokapillaarien verenvirtauksen välille, joka ilmenee heikentyneenä ventilaatio perfuusio-suhteena (Barret ym. 2010, Broaddus ym. 2016). 2.5 Hengityksen säätely lepotilassa Keskushermoston hengityskeskuksen säädellessä normaalisti alveolaarista ventilaatiota hapen ja hiilidioksidin osapaineet valtimoveressä pysyvät samana jopa raskaan kuormituksen aikana. Ydinjatkeen ja aivosillan alueella sijaitseva hengityskeskus koostuu kolmesta pääryhmästä hermosoluja: sisäänhengitystä säätelevästä takimmaisesta ryhmästä; pääasiassa uloshengitystä säätelevästä etummaisesta ryhmästä; ja enimmäkseen hengitystiheydestä ja - syvyydestä huolehtivasta, taka-yläosassa sijaitsevasta ryhmästä. Hengityskeskus säätelee hengitystä hermoston välityksellä tulevien viestien sekä veren kemiallisen koostumuksenavulla. Veren kemiallinen koostumus voi vaikuttaa hengityskeskukseen suoraan tai hermojen välityksellä (Pocock & Richards 1999, Guyton & Hall 2011).

13 Hengityskeskuksen takimmainen hermosoluryhmä on tärkein anatominen osa hengityksen säätelyssä. Suurin osa sen hermosoluista sijaitsee nucleus tractus solitariuksen alueella ydinjatkoksessa, joka on myös kahden aivohermon, kiertäjä- ja kieli-kitahermon, sensorisen osan päätepiste. Nämä aivohermot välittävät hengityskeskukseen tietoa perifeerisistä kemoja baroreseptoreista sekä keuhkojen eri reseptoreista. Pääasiassa hengityksen perusrytmistä vastaavan takimmaisen hermosoluryhmän soluissa syntyy toistuvia, sisäänhengitystä stimuloivia purkauksia, joiden perussyytä ei tiedetä (Thibodeau & Patton 2003, Guyton & Hall 2011). Hengityksen tavoitteena on säilyttää kudoksissa optimaalinen happi-, hiilidioksidi- ja vetyionipitoisuus, minkä takia hengityskeskus pyrkii nopeasti korjaamaan em. pitoisuuksissa ilmeneviä muutoksiin. Kohonnut veren hiilidioksidi- tai vetyionipitoisuus vaikuttaa voimakkaasti suoraan hengityskeskukseen aiheuttaen motoristen hermosignaalien lisääntymisen sekä sisään- että uloshengityslihaksille. Kohonnut hiilidioksidi- ja vetyionipitoisuus vaikuttaa myös perifeerisiin kemoreseptoreihin lisäten näiden hermosignalointia ja aktivoiden sitä kautta hengityskeskusta, mutta vaikutus on vähäisempi kuin pitoisuuksien suoralla vaikutuksella hengityskeskuksen kemoreseptoreihin (Pocock & Richards 1999, Thibodeau & Patton 2003). Happipitoisuudella ei sitä vastoin ole vastaavaa suoraa vaikutusta aivojen hengityskeskukseen, mutta matalalla valtimoveren happipitoisuudella on vaikutusta perifeerisiin kemoreseptoreihin kaulavaltimoiden ja aortan tyvessä, joista lähtee hermosignaaleja hengityskeskukseen. Happipitoisuuden hengitystä säätelevä vaikutus on kuitenkin heikompi kuin hiilidioksidi- ja vetyionipitoisuudella (Pocock & Richards 1999, Guyton & Hall 2011). 2.6 Hengityksen säätely rasituksessa Raskaassa kuormituksessa hapenkulutus ja hiilidioksidintuotanto voivat lisääntyä jopa kaksikymmentäkertaisiksi. Terveellä urheilijalla alveolaarinen ventilaatio lisääntyy enemmän kuin hapenkulutus. Valtimoveren happi- ja hiilidioksidiosapaine sekä ph pysyvät lähes normaaleina kovassakin rasituksessa, joten niiden muutokset eivät suoraan vaikuta hengityksen säätelyyn. Ventilaatio lisääntyy välittömästi rasituksen alussa ennen aineenvaihduntatuotteiden pitoisuuksien muutoksia, koska rasituksen alkaessa aivokuorelta

14 lähtee luurankolihaksille suunnattujen motorisia signaalien lisäksi samanaikaisesti signaaleja aivorunkoon, jossa hengityskeskus aktivoituu. Myös vasomotorinen keskus aivorungossa stimuloituu samalla tavalla aiheuttaen verenpaineen nousemisen rasituksen aikana (Whipp ym. 1998, Guyton & Hall 2011). Motoristen signaalien aktivoidessa hengityskeskuksen se pystyy pitämään hengityskaasupitoisuudet verenkierrossa lähes vakiona. Joskus kuitenkin motoristen signaalien aikaansaama hengityskeskuksen aktivointi on riittämätöntä, jolloin aineenvaihduntatuotteet vaikuttavat hengityksen säätelyyn. Näistä etenkin hiilidioksidin osapaineen nousu yli tason 40 mmhg aktivoi hengityskeskusta lisäten ventilaatiota. Kuormituksen alussa ventilaation välitön lisääntyminen on usein niin voimakasta, että valtimoveren hiilidioksidiosapaine laskee jopa alle lepotason. Noin 30 40 sekunnin kuluttua luurankolihasten aineenvaihdunnan tuottama ylimääräinen hiilidioksidi kuitenkin palauttaa veren hiilidioksidipitoisuuden ennalleen rasituksen jatkuessa (Guyton & Hall 2011, Prada ym. 2016). Hengityksen hermostollinen säätely voi olla osittain opittua, sillä keskushermosto mahdollisesti oppii säätelemään hengitystä paremmin rasituksen aikana valtimoveren hiilidioksidipitoisuuden säilyttämiseksi vakiona (Shea ym. 1993, Guyton and Hall 2011).

15 3. Kliininen kuormituskoe 3.1 Merkitys ja käyttöaiheet Kliinisen kuormituskokeen avulla tutkitaan fyysistä suorituskykyä, erityisesti kardiorespiratorista suorituskykyä, mutta myös suorituskyvyn rajoittumisen astetta ja mekanismeja. Tavallisimmin kuormituskoe suoritetaan joko polkupyöräergometrilla tai kävelymatolla. Rasitusastetta kasvatetaan asteittain, kunnes saavutetaan tutkittavan suoristuskyvyn yläraja. Yleensä tutkimus keskeytetään tutkittavan oireiden rajoittaessa tutkimuksen jatkamista. Kuormituskoe saatetaan keskeyttää myös mittauslöydösten perusteella, esimerkiksi EKGmuutosten tai verenpaineen laskun perusteella (Sovijärvi ym. 2003, Wasserman ym. 2012). Kliinistä kuormituskoetta käytetään yleisesti sepelvaltimotaudin sekä muiden hengitys- ja verenkiertoelimistön sairauksien diagnostiikassa. Sitä voidaan käyttää myös työkyvyn, leikkausriskien ja hengitys- ja verenkiertoelimistön sairauksien hoidon arviointiin. Diagnostiikassa tavallisimmat aiheet suorittaa kuormituskoe ovat rintakivun syyn selvittäminen ja rasitushengenahdistuksen tutkiminen. Oireettomia henkilöitä voidaan testata etenkin silloin, kun potilaalla on runsaasti sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöitä. Kuormituskoetta ei yleensä tehdä alle 6-vuotiaille lapsille; ehdottomia vasta-aiheita ovat akuutti infektiosairaus, akuutti sydäninfarkti, muu vaikea sydämen toimintahäiriö, akuutti keuhkoembolia tai muu akuutti sairaus. Suhteellisia vasta-aiheita ovat nopea eteisvärinä tai -lepatus, tuore vasen haarakatkos, korkea lepoverenpaine, keuhkojen vajaatoiminta ja vaikea anemia (Vuori ym. 2005, Palange ym. 2007). 3.2 Kliinisen kuormituskokeen suorittaminen Kuormituskoe toteutetaan aina lääkärin johdolla, lisäksi tutkimustilanteessa on läsnä hoitaja. Suositeltavin kuormitustapa on polkupyöräergometri, koska kuormitus on tällöin riippumaton kehonpainosta ja hyvin standardoitavissa; vaihtoehtoinen suoritustapa voi olla käsikampiergometri. Kävelymattoa suositellaan toissijaiseksi kuormituskokeen suoritustavaksi, mutta se tulisi olla vaihtoehtona ainakin suurissa sairaaloissa. Sen haittoina ovat mm. riippuvuus kehonpainosta ja kävelytekniikasta. Lisäksi työtehon arviointi on epätarkkaa ilman

16 hapenkulutuksen suoraa mittausta, ja EKG:ssä ilmenee enemmän häiriöitä (Sovijärvi ym. 2003, Wasserman ym. 2012). Kuormituskokeen aikana monitoroidaan 12-kytkentäistä EKG:tä mielellään digitaalisesti. Tietokone jatkokäsittelee signaalin, mikä helpottaa rytmihäiriöiden ja ST-välin muutosten havainnointia. Lisäksi kuormituskokeen aikana mitataan verenpainetta ja valtimoveren happikyllästeisyyttä anturilla joko sormesta tai korvanlehdestä. Tietyt lääkkeet tulee tauottaa ennen kuormituskoetta: anti-iskeemiset lääkkeet, digitalis, fentiatsiinit ja keuhkoputkiin vaikuttava lääkitys riippuen kuormituskokeen indikaatiosta. Ennen kuormituskoetta keuhkofunktiot mitataan spirometrilla tai PEF-mittarilla, mitataan verenpaine ja kiinnitetään happisaturaatiomittari ja EKG-anturit. Keuhkot ja sydän kuunnellaan ennen rasitusta ja sen jälkeen (Sovijärvi ym. 2003). Kuormituskoe suoritetaan portaittain nousevalla vastuksella ja sitä jatketaan tutkittavan voimakkaaseen väsymiseen saakka. Tätä voidaan mitata Borgin asteikolla, jolloin rasittavuus kokeen lopussa vastaa tasoa 17 19/20. Kuormituskoe voidaan joutua lopettamaan myös esimerkiksi voimakkaan rintakivun tai hengenahdistuksen takia. EKG:hen ilmaantuva ST-tason nousu tai lasku yli 4 mm, systolisen verenpaineen lasku, vakava rytmihäiriö, eteis-kammiokatkos tai tutkittavan voinnin huononeminen ovat myös kuormituksen lopettamissyitä. Rasituksen jälkeen kysytään tutkittavalta rasituksenaikaisista oireista, mitataan uudestaan keuhkofunktiot ja kuunnellaan sydän ja keuhkot. EKG:tä seurataan palautumisvaiheessa vähintään viiden minuutin ajan (Sovijärvi ym. 2003, Vuori ym. 2005). 3.3 Kliinisen kuormituskokeen tulkinta Kuormituskokeesta voi tehdä useita päätelmiä. Kokonaissuorituskyky kuvaa tutkittavan kardiorespiratorista suorituskykyä ja se ilmoitetaan ikään ja ruumiinrakenteeseen perustuviin viitearvoihin suhteutetusti prosenttiyksikköinä. Suorituskyky voidaan ilmaista myös METasteikoilla, mikä tarkoittaa hapen lepokulutuksen kerrannaisten määrää eli metabolista ekvivalenttia siten, että 1 MET yksikkö vastaa hapenkulutusta levossa. Maksimaalinen hapenkulutus voidaan epäsuorasti arvioida sykkeen, työkuorman ja hapenkulutuksen välisen riippuvuuden avulla, mutta tällä tavoin ekstrapoloimalla tehtävä arvio on kuitenkin epätarkka. Lisäksi arvioidaan syke- ja verenpainevastetta sekä EKG:ssä ilmeneviä ST-tason ja T-aallon

17 muutoksia. Sykevaste kertoo sydämen pumppaustoiminnasta ja autonomisen hermoston toiminnasta. Systolinen verenpaine nousee normaalisti yli 120 mmhg rasituksen aikana. Jos näin ei kuitenkaan tapahdu tai systolinen verenpaine on yli 10 mmhg matalampi rasituksessa kuin levossa, viittaa tämä vasemman sepelvaltimon päärungon ahtaumaan. ST-tason muutokset kertovat sydänlihaksen hapenpuutteesta; myös rasituksen jälkeen ilmaantuvat T-inversiot viittaavat sepelvaltimotautiin. Jos tutkittavalla havaitaan rasituksen aikana sekä STtason muutoksia, että rintakipua, todennäköisyys sepelvaltimotautiin on suuri. Kammioperäisiä rytmihäiriöitä voi ilmentyä rasituksen aikana, mutta ne eivät kuitenkaan ole diagnostisia sepelvaltimotaudille. Saturaatiomittarilla mitattava valtimoveren happikyllästeisyys ei normaalisti pienene, mutta mahdollinen lasku voi liittyä keuhko- tai sydänsairauteen. PEF tai FEV1-arvo mitataan ennen rasitusta ja sen jälkeen. Jos tulos laskee vähintään 15 %, viittaa se keuhkoputkien poikkeavaan supistumistaipumukseen, kuten tyypillisesti astmassa. Tällöin myös hengitysäänet voivat vinkua rasituksen jälkeen (Sovijärvi ym. 2003). 3.4 Spiroergometria Spiroergometriassa tehdään suora hengityskaasumittaus kliinisen kuormituskokeen aikana, jolloin saadaan tarkempi kuva tutkittavan suorituskyvystä ja rasituksen siedon eri osa-alueista. Näin voidaan arvioida solutason sekä hengitys- ja verenkiertoelimistön vasteita kuormituksessa. Tutkittavalla voi olla useamman elinjärjestelmän ongelmaa, jolloin spiroergometrialla voidaan saada selville mistä elinjärjestelmästä tutkittavan oireet johtuvat. Tavallisessa kuormituskokeessa ilman hengityskaasujen analyysia voidaan tutkia ainoastaan sydänlihaksen iskeemisiä muutoksia. Spiroergometriassa mitataan sykkeen, verenpaineen ja työkuorman lisäksi minuuttiventilaatiota, hengityksen syvyyttä ja taajuutta, hapenkulutusta ja hiilidioksidintuottoa. Näistä voidaan lisäksi määrittää laskennallisesti muita suureita, kuten hengitysosamäärä, hengitysekvivalentit, happipulssi, hengitysreservi ja ulkoisen työn metabolinen hyötysuhde (Sovijärvi ym. 2003, Palange 2007, Wasserman ym. 2012). Urheilijoilla spiroergometriaa käytetään usein maksimaalisen hapenottokyvyn määrittämiseksi, mutta samalla saadaan määritettyä aerobinen- ja anaerobinen kynnys sekä ventilaatiovaste suhteessa hapenkulutukseen, hiilidioksidintuottoon ja rasitusasteeseen. Vaikka maksimaalisesti suoritettu kuormituskoe antaa tarkimman kuvan tutkittavan suorituskyvystä, joissakin tilanteissa submaksimaalinen kuormituskoe on turvallisempi vaihtoehto. Spiroergometriaa voidaan käyttää rasitushengenahdistuksen ja suorituskyvyn rajoittumisen syyn

18 selvittämiseen, ja sitä voidaan hyödyntää diagnostiikassa rasitusastman ja sepelvaltimotaudin osalta. Spiroergometriaa voidaan käyttää apuna arvioitaessa työkykyä ja tehtäessä eläkepäätöksiä, sekä arvioitaessa annetun hoidon tehoa ja potilaan kuntoutumista. Samoin kuin tavallistakin kuormituskoetta, myös spiroergometriaa voidaan käyttää leikkausriskien ja preoperatiivisen elintoimintojen reservin arviointiin. Kuormituskokeen tulosten perusteella voidaan myös arvioida ennenaikaisen kuoleman vaaraa (Sovijärvi ym. 2003, Arena ym. 2010, Stringer 2010). Tutkittava hengittää kokeen aikana pneumotakografiin tiiviin suukappaleen kautta. Hengityskaasuanalysaattorin avulla kaasupitoisuuksia voidaan seurata lähes reaaliajassa ja mittauksista sekä lasketuista arvoista voidaan piirtää kuvaajia. Hengityskaasuja voidaan analysoida joko jokaisella hengityssyklillä tai tietyn ajanjakson aikana. Hiilidioksidipitoisuuden määritys tapahtuu mittaamalla hiilidioksidin absorpoimaa valon määrää tarkoituksenmukaisilla infrapunavalon aallonpituuksilla. Kaasua täynnä olevan tilan läpäisseen infrapunavalon määrää verrataan vertailuarvioihin, ja absorptio on verrannollinen hiilidioksidin osamäärään sekoituskammiossa (Wasserman ym. 2012). Kuten tavallisessakin rasituskokeessa, spiroergometria voidaan suorittaa polkupyörällä polkien tai juoksumatolla; rasitusta lisätään asteittain kokeen aikana. Anaerobisen kynnyksen määrittämiseen sopii parhaiten 1 2 minuutin rasitusportaat. Todellisen maksimaalisen hapenkulutuksen saavuttaminen voi olla potilaalle vaikeaa, joten yleensä pyritään tasolle 90 % maksimaalisesta suorituskyvystä. Ennen suoritusta laitteet on kalibroitava luotettavien tulosten saamiseksi. MVV eli maksimaalinen tahdonalainen ventilaatiokapasiteetti määritetään hengitysreservin arvioimiseksi. Tämä voidaan mitata spirometrisesti tai määrittää laskennallisesti FEV1-arvosta (Sovijärvi ym. 2003, Stringer 2010). Spiroergometriassa tarkastellaan tutkittavan hapenottokykyä mittaamalla elimistön käyttämän hapen määrää. Maksimaalinen hapenottokyky tarkoittaa suurinta mitattua tutkittavan kuluttaman hapen määrää litroina minuutissa. Tämä voidaan myös epäsuorasti arvioida saavutetusta työkuormasta. Maksimaaliseen hapenottokykyyn vaikuttavat useat hengitys- ja verenkiertoelimistön tilaan liittyvät tekijät, lihasperäiset tekijät, keuhkojen kaasujenvaihdon ongelmat ja anemia. Lisäksi tutkittavan motivaatio tutkimuksen suorittamiseen vaikuttaa tulokseen (Arena ym. 2010, Stringer ym. 2010).

19 Toinen usein tarkasteltava suure on aerobinen kynnys, jonka tasolla tasolla uloshengitysilman happipitoisuus alkaa kasvaa hiilidioksidipitoisuuden pysyessä vielä melko muuttumattomana. Lisäksi veren maitohappopitoisuus lähtee lisääntymään. Aerobisen kynnyksen taso on riippuvainen kardiorespiratorisista sairauksista ja fyysisestä harjoittelusta siten, että sen ilmeneminen matalalla hapenkulutuksella ja kuormitustasolla viittaa huonoon kardiorespiratoriseen suorituskykyyn. Happipulssi, eli hapenkulutus suhteessa sydämen syketaajuuteen, on myös yksi tavallisesti tarkasteltava suure. Happipulssi käyttäytyy eri tavoin sydän- ja keuhkosairautta sairastavilla potilailla niin, että sydänpotilailla syketaajuus on tyypillisesti korkea jo matalilla hapenkulutusarvoilla. Happipulssiin vaikuttaa sydämen iskutilavuus ja lihasten hapenkäyttökyky (Sovijärvi ym. 2003, Palange ym. 2007). Tulkittavia ventilatorisia suureita ovat hengitysreservi, hengitysekvivalentit hiilidioksidille ja hapelle, kuolleen tilan ventilaation osuus ja hengitysosamäärä. Hengitysreservi, joka kuvaa minuuttiventilaation riittävyyttä maksimaalisen rasituksen aikana, määritetään tahdonalaisen minuuttiventilaation ja maksimirasituksen aikaisen minuuttiventilaation erotuksena. Matala arvo viittaa ventilaatiokyvyn rajoittavan suorituskykyä, mutta myös hyperventilaatiosyndroomassa hengitysreservi voi alentua. Tällöin myös hengitysekvivalenteissa havaitaan poikkeavia arvoja (Sovijärvi ym. 2003, Wasserman ym. 2012). Hengitysekvivalentit kuvaavat ventilaation suhdetta kaasujenvaihtoon. Alveolaarituuletuksen tehokkuutta kuvaa myös uloshengitysilman hiilidioksidipitoisuus. Lisäksi ventilatorisena muuttujana voidaan mitata kuolleen tilan ventilaatio-osuutta. Tämä saadaan laskennallisesti uloshengityksen loppuvaiheen ilman hiilidioksidin osapaineesta ja sekoittuneen uloshengitysilman hiilidioksidin osapaineen erotuksen suhteesta uloshengityksen loppuvaiheen ilman hiilidioksidin osapaineen ja laitteiston kuolleen tilan ja kertahengitystilavuuden osamäärään erotukseen. Terveillä henkilöillä tämä suure pienenee rasituksen aikana, kun taas keuhkoverenkierron häiriötiloissa kuten keuhkoemboliassa, se voi jopa suurentua. Hengitysosamäärä lasketaan hiilidioksidin tuoton ja hapenkulutuksen välisenä suhteena. Levossa terveellä henkilöllä hengitysosamäärä on n. 0,8 ja se nousee rasituksen aikana anaerobisen metabolian tuloksena. Hengitysosamäärän avulla voi arvioida rasituskokeen maksimaalisuutta, sillä yli 1,0 olevaa arvoa voidaan pitää osoituksena tutkittavan olemisesta lähellä aerobisen kapasiteettinsa ylärajaa. Rasituksen aikana voidaan lisäksi tarkastella virtaus-tilavuuskäyrää

20 epäiltäessä sisään- tai uloshengitysvirtauksen tai -tilavuuden rajoittumista, mutta sen kliininen käyttö on kuitenkin vielä osittain selkiytymätöntä. (Sovijärvi ym. 2003, Wasserman ym. 2012)

21 4. Hiilidioksidin hengitysekvivalentti 4.1 Määritelmä, käyttö ja vaikuttavat tekijät Hiilidioksidin hengitysekvivalentti tarkoittaa uloshengitetyn ilman tilavuutta, jonka mukana saadaan elimistöstä poistetuksi yksi litra hiilidioksidia (Stringer 2010). Sitä kuvataan yleensä kulmakertoimena (esimerkki kuvassa 1.) sijoitettaessa uloshengitetyn hiilidioksidin tilavuus (hiilidioksidintuotto) vaaka-akselille ja kokonaishengitystilavuus pystyakselille (VE/VCO2- kulmakerroin). Koska ventilaatio on voimakkaammassa yhteydessä hiilidioksidin poistoon kuin hapenottoon, hengityksen tehokkuutta kuvaa parhaiten juuri näiden välinen kulmakerroin (Wasserman ym. 2012). Kuva 1. Ventilaation ja hiilidioksidintuoton välisen suhteen kulmakerroin. Sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla nähdään jyrkemmin nouseva kuvaaja (Froelicher & Myers 2006). Hiilidioksidin hengitysekvivalenttia voidaan myös kuvata hetkellisellä hiilidioksidin tuoton arvolla suhteessa ventilaatioon. Laskennallisesti hiilidioksidin hengitysekvivalentti voidaan ilmaista kaavalla VE/VCO2 =k/ [(PaCO2 x (1-VD/VT)], jossa PaCO2 tarkoittaa valtimoveren

22 hiilidioksidiosapainetta ja VD/VT keuhkojen kuolleen tilan ventilaatiota suhteessa uloshengityksen kertatilavuuteen. Näin ollen tekijät, jotka vaikuttavat matalaan hiilidioksidin osapaineeseen valtimoveressä tai suurentavat kuolleen tilan osuutta keuhkoissa, lisäävät hiilidioksidin hengitysekvivalentin arvoa osoituksena lisääntyneestä hengitystyöstä. Valtimoveren hiilidioksidiosapaineeseen vaikuttaa hyper- tai hypoventilaatio; kuolleen tilan suuruuteen vaikuttavat puolestaan ventilaatio/perfuusio-epäsuhta ja anatomisen kuolleen tilan osuus (Wasserman ym. 2012, Prado ym. 2016). Hiilidioksidin hengitysekvivalenttia voidaan määrittää usealla eri tavalla arvioitaessa hengityksen tehokkuutta. Voidaan mitata hengitetyn ilman ja tuotetun hiilidioksidin suhdetta (VE/VCO2) ajan funktiona, mutta voidaan myös määritellä VE/VCO2-kulmakerroin kuormituksen alusta respiratorista kompensaatiopistettä (anaerobinen kynnys) kuvaavalle rasitustasolle tai maksimikuormaan saakka. Lisäksi voidaan määrittää VE/VCO2 aerobisella kynnyksellä tai määrittää matalin arvo viiden ensimmäisen minuutin aikana kuormituksessa. Lisäksi on käytetty hiilidioksidin hengitysekvivalentin määrittämistä submaksimaalisen kuormituksen aikana (Arena ym. 2003). Kuva 2. Hiilidioksidin hengitysekvivalentin (VE/VCO2) käyttäytyminen nousujohteisessa rasituksessa sydämen vajaatoimintaa sairastavilla ( ) ja terveillä verrokeilla. Levossa mitattu, matalin ja uupumishetkellä mitattu arvo osoitettu nuolilla. Potilailla arvot ovat suurempia kuin terveillä verrokeilla (Ingle ym. 2011).

23 Ventilaation ja hiilidioksidintuoton suhdetta kuvaava kulmakerroin on terveillä aikuisilla n. 20 30. Arvo nousee terveilläkin iän myötä; miehiltä mitataan keskimäärin hieman matalampia arvoja kuin naisilta. Siksi viitearvoissa huomioidaankin tutkittavan ikä ja sukupuoli. Omat viitearvonsa on VE/VCO2-arvolle sekä aerobisen kynnyksen kohdalla, että matalimmalla tasolla. Sydänpotilailla yli 30 oleva VE/VCO2-kulmakerroin liittyy usein lievään tai kohtalaiseen sydämen vajaatoimintaan, kun taas yli 40 oleva arvo viittaa usein vakavaan sydämen vajaatoimintaan (Froelicher & Myers 2006, Wasserman ym. 2012, Prado ym. 2016). Mikä tahansa hiilidioksidintuottoon nähden lisääntynyttä ventilaatiota aiheuttava perifeerinen syy tai sentraalisen säätelyn häiriö aiheuttaa kuvaajan nousua ylöspäin ja vasemmalle, eli suurentaa kulmakerrointa (Froelicher & Myers 2006). Tällaisia ovat mm. maitohapon aikainen kerääntyminen vereen, ventilaatio/perfuusio-epäsuhta, hyperventilaatio, huono fyysinen suorituskyky ja pinnallinen hengittäminen. Aikainen maitohapon kerääntyminen vereen johtuu potilailla usein sydämen pumppausvajeesta, joka johtaa huonoon hapenkuljetukseen. Mikäli lihassoluilla ei ole riittävästi happea käytettävänään, ne tuottavat suuremman osan energiastaan anaerobisella glykolyysillä, mikä johtaa maitohapon muodostumiseen ja ylimääräisten vetyionien kerääntymiseen vereen. Tämä taas suurentaa hengitystiheyttä ja aiheuttaa uupumista. Ventilaatio/perfuusio-epäsuhta tarkoittaa sitä, että hyvin ventiloiduilla keuhkojen alueilla kiertää huonosti tai ei lainkaan verta. Tämän syynä voi olla keuhkojen rakenteellinen poikkeama tai verisuonten epätarkoituksenmukainen supistuminen. Ventilaatio/perfuusio-epäsuhta voi aiheutua myös kertahengitystilavuuden riittämättömästä kasvusta tai epätarkoituksenmukaisen korkeasta hengitystiheydestä (Woods ym. 2010, Wasserman ym. 2012, Prado ym. 2016). Suurentuneen hiilidioksidin hengitysekvivalentin syynä voi myös olla luurankolihasten mitokondrioiden heikentynyt oksidatiivinen kapasiteetti β-oksidaatioon osallistuvien entsyymien vähentyessä. Huonosti pumppaavasta sydämestä johtuva luurankolihasten vähentynyt hapensaanti aiheuttaa lihassoluihin muutoksia vähentäen oksidatiivisia tyypin I lihassäikeitä ja lisäten anaerobisia glykolyyttisiä tyypin II säikeitä. Myös afferentti hermojärjestelmä luurankolihaksista aivoille säätelee hengitystä kuormituksen aikana. Tämän järjestelmän toimintaa estämällä hiilidioksidin hengitysekvivalentin arvot nousivat huomattavasti koehen-

24 kilöillä. Samoin kemoreseptoreilla on merkittävä rooli hengityksen säätelyssä. Sydämen vajaatoimintapotilailla liiallisen hiilidioksidin aiheuttama sentraalisten kemoreseptoreiden aktivoituminen aiheuttaa hengityksen tehottomuutta (Olson ym. 2014, Prado ym. 2016). Hiilidioksidin hengitysekvivalenttia tulisi erityisesti mitata potilailta, joilla on selittämätöntä rasituksen aikaista hengenahdistusta, interstitiaalinen keuhkosairaus tai epäilty tai diagnosoitu keuhkoverenpainetauti. Selittämätön rasituksen aikainen hengenahdistus voi selittyä usealla patofysiologisella mekanismilla. Keuhkojen kaasunvaihtoon liittyvissä ongelmissa VE/VCO2 on usein epänormaalin korkea. Kaasunvaihto-ongelmasta aiheutuva ventilaation/perfuusio-epäsuhta voi aiheutua kahdella eri mekanismilla: keuhkokudoksen sairaudella, joka johtaa hengityslihasten väsymiseen, tai keuhkoverenpaineen kohoamisella (Arena ym. 2010, Guazzi ym. 2012). Kuva 3. Hiilidioksidin hengitysekvivalenttiin vaikuttavat tekijät kaaviona esitettynä. Nuolet kuvaavat vaikuttaako kyseinen tekijä pienentäen vai suurentaen hiilidioksidin hengitysekvivalenttia (Prado ym. 2016). Ventilaation ja hiilidioksidintuoton kulmakertoimella ja VE/VCO2-arvolla on todettu olevan ennusteellista merkitystä ja korreloivan taudin vakavuuteen ainakin sydämen vajaatoiminnassa, hypertrofisessa kardiomyopatiassa, primaarisssa tai sekundaarisessa keuhkoverenpainetaudissa ja interstitiaalisessa keuhkosairaudessa (Guazzi ym. 2012).

25 4.2 Ennusteellinen merkitys sydämen vajaatoimintaa sairastavilla Sydämen vajaatoiminta tarkoittaa tilaa, jossa sydän ei enää pysty pumppaamaan kehon aineenvaihdunnan tarvitsemaa minuuttitilavuutta verta. Tähän on useita eri syitä (Andreoli ym. 2004). Sydämen minuuttitilavuuden lasku aiheuttaa oireita sekä levossa että rasituksessa. Sydämen vajaatoiminta johtaa huonontuneeseen hapenkuljetukseen kudoksille, aikaiseen maitohapon kertymiseen ja huonontuneeseen rasituksen sietoon. Pumppausvajeen aste vaikuttaa potilaan ennusteeseen ja oireiden määrään riippumatta etiologiasta. Spiroergometrialla ei pystytä erottelemaan systolista eli sydämen heikentyneestä pumppausvoimasta aiheutuvaa ja diastolista eli täyttämishäiriöstä aiheutuvaa sydämen vajaatoimintaa sairastavia potilaita, joiden NYHA-luokka eli rasituksen sieto ja oireaste on sama (Stringer 2010, Guazzi ym. 2012). Sydämen vajaatoimintaa sairastavilla on tutkittu laajasti spiroergometrian käyttöä riskinarvioinnissa (Arena ym. 2007), ja useissa tutkimuksissa on havaittu sekä VE/VCO2- kulmakertoimella että VE/VCO2-arvolla olevan ennusteellista merkitystä (Guazzi ym. 2012, Alba ym. 2016). Hiilidioksidin hengitysekvivalentin ennusteellista arvoa on myös verrattu muihin spiroergometriamuuttujiin sekä tunnettuihin vaaratekijöihin pyrittäessä arvioimaan riskiä sydänperäiseen sairaalahoitoon joutumiseen ja kuolemaan (Kleber ym. 2000). Koska VE/VCO2 on helpompi määrittää kuin maksimaalista kuormitusta vaativat suureet, se on monessa tapauksessa käyttökelpoisempi (Sarullo ym. 2010). Hiilidioksidin hengitysekvivalentin ennusteellista arvoa lisää kuitenkin kuormituksen maksimaalisen tason saavuttaminen (Bard ym. 2006). VE/VCO2-kulmakertoimelle on määritetty useissa eri tutkimuksissa optimaalisia kynnysarvoja, joiden perusteella voidaan arvioida riskiä sydänperäisestä syystä sairaalaan joutumiseen tai kuolemaan. Kiinalaisessa tutkimuksessa kynnysarvoiksi saatiin 32,9 ennustettaessa sairaalaan joutumista sydänperäisen syyn takia ja 39,3 ennustettaessa kuolemaa (Shen ym. 2015). Toisessa tutkimuksessa optimaaliseksi kynnysarvoksi saatiin 32,5 ennustettaessa sydänperäisestä syystä sairaalaan joutumista (Sarullo ym. 2010). Eri tutkimuksissa on määritetty VE/VCO2-kulmakertoimen kynnysarvoiksi eri arvoja, jotka ennustavat kuoleman riskiä. Matalimman arvon 34 saivat Ponikowski ym. (2001), kun taas 36,2 pidettiin optimaalisena kynnysarvona Guazzi ym. tutkimuksessa (2007). Muita optimaalisia kynnysarvoja tutkimuksissa ovat olleet 41 ja 44 (Robbins ym. 1999, Gitt ym. 2002, Bard ym. 2014). Eri

26 tutkimuksissa saadut tulokset ovat siis samansuuntaisia, mutta tutkimusasetelmasta ja potilasaineistosta riippuen kynnysarvo on yleensä välillä 34 44, jonka jälkeen kuolleisuus kasvaa merkittäväksi. Kuva 4. Oikeassa kuvaajassa esitettynä VE/VCO2-kulmakertoimen vaikutus sairastuvuuteen ja vasemmalla kuolleisuuteen. Kulmakertoimen arvo yli 32,9 ennusti sydänperäistä sairastavuutta ja kulmakerroin yli 39,3 ennusti kuolemaa (Shen ym. 2015). Arena ym. loivat tutkimuksensa perusteella neljäluokkaisen järjestelmän VE/VCO2- kulmakertoimeen perustuen: luokan I kulmakerroin oli 29,9, luokan II 30,0 35,9, luokan III 36,0 44,9 ja luokan IV 45,0. Päätetapahtumana oli sydänperäinen kuolema, vasemman kammion apupumpun käyttöönotto tai sydämensiirto, joiden määrä kasvoi merkitsevästi luokasta toiseen siirryttäessä. Luokan I potilaiden riski saada päätetapahtuma oli hyvin pieni (<5 %), luokan II matala (n. 15 %), luokan III kohtalainen (n. 30 %) ja luokan IV korkea (>50 %) (Arena ym. 2007). Kuvatun kaltainen luokitus saattaa olla parempi sydäntapahtumien ennustaja kuin pelkkä yksittäinen kynnysarvo (Arena ym. 2007, Arena ym. 2008). Samankaltaista luokkajärjestelmää on käytetty myös mm. keuhkoahtaumataudin, interstitiaalisen keuhkosairauden, keuhkoverenpainetaudin, hypertrofisen kardiomyopatian ja rasituksen aikaisesta selittämättömästä hengenahdistuksesta kärsivien potilaiden luokittelussa samanlaisilla arvoilla luokittelemaan sairauden vaikeusastetta (Guazzi ym. 2012).

27 Kuva 5. Hengitysluokat suhteessa selviytymiseen ilman päätetapahtumia. Mitä suurempi hengitysluokka, eli ventilaation ja hengityksen suhdetta kuvaava kulmakerroin, sitä huonompi selviytyminen ilman päätetapahtumia seuranta-aikana (Arena ym. 2007). VE/VCO2-kulmakertoimen lisäksi hiilidioksidin hengitysekvivalentti voidaan ilmoittaa ajan suhteen, ja täten saadun käyrän muodon ennusteellista merkitystä on tutkittu. Terveillä verrokeilla käyrä oli normaalin L-kirjaimen muotoinen, samoin lievää sydämen vajaatoimintaa sairastavilla. Sydämen vajaatoimintaa sairastavista erottui käyrän muodon perusteella kaksi ryhmää: ensimmäisessä käyrä oli U-kirjaimen muotoinen ja toisessa lineaarisesti kasvava. Kaikissa sydämen vajaatoimintaa sairastavien ryhmissä VE/VCO2-arvot olivat suurempia kuin terveillä verrokeilla. Huonoin suorituskyky ja maksimaalinen hapenottokyky (VO2max) olivat ryhmässä, jossa VE/VCO2-arvo kasvoi lineaarisesti, joten kuvaajan muoto korreloi sydämen vajaatoiminnan vakavuusasteeseen (Clark ym. 1992). Hiilidioksidin hengitysekvivalenttia mitataan yleisesti myös aerobisen kynnyksen kohdalla. Tässä kohdassa VE/VCO2-arvo on yleensä laskenut matalimpaan arvoonsa. Alle 10 % laskun lähtötasosta on todettu ennustavan huonompaa toimintakykyä (Milani ym. 1996). On myös tutkittu hiilidioksidin hengitysekvivalentin pienimmän arvon saavuttamiseen kuluvan ajan ennusteellista merkitystä. Sydämen vajaatoimintaa sairastavien on todettu saavuttavan nopeammin alimman VE/VCO2-arvon kuin terveet ja tällä on todettu olevan ennusteellista merkitystä. Aika pienimmän arvon saavuttamiseen suhteessa suorituksen kokonaisaikaan oli kuitenkin sairailla ja terveillä sama (Ingle ym. 2012).