Terveydenhuoltotutkimus Piia Peura, Janne Martikainen, Taru Hallinen, Erkki Soini, Leo Niskanen Statiinien teho ja kustannusvaikuttavuus Lähtökohdat Tutkimuksen tarkoituksena on arvioida eri statiinien tehoa ja kustannusvaikuttavuutta LDL-kolesterolitason alentamisessa. Menetelmät Statiinien vaikutus LDL-kolesterolipitoisuuteen määriteltiin kirjallisuuskatsauksen ja meta-analyysin avulla. Hoitotavoitteiden saavuttamista LDL-kolesterolin eri lähtöarvoilta arvioitiin MCMC-simulointimallilla. Statiinien eri annoksille laskettiin kustannukset Käypä hoito -tavoitteen saavuttanutta potilasta kohti ja käytetyimmille statiineille estimoitiin inkrementaaliset kustannusvaikuttavuussuhteet. Tulokset Kun tavoitteena oli laskea seerumin LDL-kolesterolitaso yli 4,2 mmol/l:n lähtötilanteesta tavoitetasolle 2,5 mmol/l tai yli 5,1 mmol/l:n lähtötilanteesta tavoitetasolle 3 mmol/l, oli kustannusvaikuttavinta käyttää rosuvastatiinia. Pienemmillä LDL-kolesterolin lähtöarvoilla oli kustannusvaikuttavinta käyttää simvastatiinia riittävällä annostuksella. Päätelmät Riippuen potilaan LDL-kolesterolin lähtöarvosta on hoitotavoitteiden mukaisen LDL-kolestreolitason saavuttaminen kustannusvaikuttavaa simvastatiini- tai rosuvastatiinilääkityksellä. Sydän- ja verisuonitaudit ovat merkittävä sairauden ja ennenaikaisen kuoleman aiheuttaja Suomessa. Vuonna 2005 iskeemisiin sydänsairauksiin kuoli noin 1 500 alle 65-vuotiasta suomalaista. Koko väestössä sepelvaltimotauti aiheutti noin 11 700 kuolemaa (1). Suurentunut kokonaiskolesteroli- ja erityisesti LDL-kolesterolipitoisuus ovat merkittäviä sepelvaltimotaudin riskitekijöitä. Hyperlipidemian tehokas lääkehoito vähentää sepelvaltimotautitapahtumien esiintyvyyttä ja hidastaa ateroskleroosin etenemistä verrattuna teholtaan heikompaan hoitoon (2,3) Fysiologiseksi katsottavan LDL-kolesterolipitoisuuden (enintään 1,5 mmol/l) saavuttaminen statiinihoidolla parantaa valtimotautipotilaiden ennustetta edelleen ja jopa mahdollistaa ateroskleroosin regression, jonka voi todeta suonensisäisellä kaikututkimuksella (4,5). Sepelvaltimotauti-, diabetes- ja muilla suuren riskin potilailla dyslipidemiahoidon tavoitteena on seerumin LDL-kolesterolipitoisuus alle 2,5 mmol/l. Pienemmän riskin potilailla vastaava hoitotavoite on 3 mmol/l. (6) Suomessa asetetut dyslipidemiahoidon tavoitearvot vastaavat eurooppalaisen suosituksen tavoitteita (7). Yhdysvaltalaisessa hoitosuosituksessa suuren riskin potilailla seerumin LDL-kolesterolin tavoitearvo on alle 2,6 mmol/l. Erittäin suuren riskin potilaille suosituksessa on ehdotettu hoitotavoitetta 1,8 mmol/l (8). Vuonna 2005 statiineista sai sairausvakuutuskorvausta 467 200 henkilöä, ja statiinilääkityksen kokonaiskustannukset ennen sairausvakuutuskorvausten vähentämistä olivat 108,3 miljoonaa euroa (9). Kun lääkehoidon kustannusten kasvua pyritään hillitsemään, on lääkkeiden kustannusvaikuttavuutta arvioitava ja pohdittava saadaanko lääkehoitoon käytetyille rahoille vastinetta (10). Yleinen keskustelu dyslipidemioiden hoidosta on keskittynyt pitkälti lääkehoitojen kustannuksiin. Vähemmälle huomiolle on jäänyt se, miten hyvin potilas pääsee hoitotavoitteisiin suhteessa hoidon kustannuksiin. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida statiinien tehoa ja lyhyen aikavälin inkrementaalista kustannusvaikuttavuutta LDL-kolesterolin alentamisessa ja Käypä hoito -suosituksen mukaisten hoitotavoitteiden saavuttamisessa. 3899
Kustannusvaikuttavuuden arviointimalli Käypä hoito -tavoitteiden saavuttamista eri valmisteilla arvioitiin mallilla, jossa LDL-kolesterolin lähtötason oletusarvoja vaihdeltiin 3,5 7,0 mmol/l välillä. Hoitotavoitetta arviointiin laskemalla sen saavuttamiseksi tarvittava alenema (%), jonka jälkeen saatua tulosta verrattiin kunkin statiinin tehotietoon (%). Jos statiinin teho oli suurempi tai yhtä suuri kuin alenematarve, katsottiin potilaan päässeen asetettuun hoitotavoitteeseen. Laskelmiin liittyvää epävarmuutta mallinnettiin bayesilaisella MCMC-simuloinnilla, jossa epävarmuuden kuvaamiseen käytettiin todennäköisyysjakaumia. MCMC-simulointi toteutettiin WinBUGS-ohjelmalla (University of Cambridge, MRC biostatistics unit, UK). Lisätietoja epävarmuuden havainnollistamisesta on internetissä artikkelin pdf-version liitteenä 2. Statiinien eri annoksille laskettiin kustannukset hoitotavoitteeseen hoidettua potilasta kohti jakamalla hoidon vuosikustannukset hoitotavoitteeseen pääsyn todennäköisyydellä. Hoitotuloksen huomioon ottaminen kustannuslaskennassa on tärkeää, sillä myös ne potilaat, jotka eivät saavuta hoitotavoitetta aiheuttavat kustannuksia, vaikka heidän sydänterveydenhuolto Aineisto ja menetelmät Taulukko 1. Statiinien teho seerumin LDL-kolesterolitason alenemisessa, % lähtötasosta. Statiini Law (11) Päivitetyt tulokset Annos, mg Teho, % 95 %:n LV Teho, % 95 %:n CrI 2 Atorvastatiini 10 37 33,8 41,0 37 35,7 38,3 20 43 39,6 46,9 42 39,8 43,8 40 49 44,2 54,0 48 46,7 50,0 80 55 48,1 61,7 53 49,8 57,5 Fluvastatiini 20 21 18,8 23,5 Ei päivit. 1 40 27 24,8 29,4 80 33 29,2 36,7 Lovastatiini 20 29 25,2 33,1 Ei päivit. 1 40 37 33,3 40,4 Pravastatiini 10 20 17,3 22,3 20 18,5 21,5 20 24 22,9 25,6 24 23,1 25,7 40 29 27,3 30,4 29 28,1 30,2 Rosuvastatiini 10 43 41,3 45,4 45 43,4 46,3 20 48 45,8 50,8 49 46,8 50,8 40 53 50,4 56,3 54 51,5 56,5 Simvastatiini 5 23 19,4 25,4 Ei päivit. 1 10 27 25,4 29,2 28 25,9 28,8 20 32 30,4 34,0 33 31,2 34,9 40 37 34,6 39,6 38 35,3 40,2 80 42 38,1 45,6 44 39,5 46,3 1Meta analyysiin sisällytetyissä tutkimuksissa ei rosuvastatiinin verrokkihoitona ole käytetty fluvastatiinia, lovastatiinia, eikä simvastatiini 5 mg:aa 2CrI: Bayesilainen uskottavuusväli (Credibility Interval) kuvaa välin, jolla keskiarvoteho on 95 % todennäköisyydellä. Taulukko 2. Suuren riskin potilaiden tulokset Käypä hoito -hoitotavoitetason (LDL-kol 2,5 mmol/l) saavuttamisessa, % potilaista. Statiini Annos LDL-kolesterolin lähtötaso, mmol/l mg 3,5 4 4,5 5 5,5 >6 Atorvastatiini 10 100 45 0 0 0 0 20 100 97 10 0 0 0 40 100 100 99 16 0 0 80 100 100 100 92 21 2 Fluvastatiini 20 0 0 0 0 0 0 40 36 0 0 0 0 0 80 87 9 0 0 0 0 Lovastatiini 20 57 0 0 0 0 0 40 100 43 0 0 0 0 Pravastatiini 10 0 0 0 0 0 0 20 12 0 0 0 0 0 40 59 0 0 0 0 0 Rosuvastatiini 10 100 100 59 0 0 0 20 100 100 100 31 0 0 40 100 100 100 98 50 0 Simvastatiini 10 43 0 0 0 0 0 20 95 4 0 0 0 0 40 100 57 0 0 0 0 80 100 99 46 0 0 0 Lihavoidulla merkityistä vähintään 50 % pääsi hoitotavoitteeseen. Statiinien kliininen teho Statiinien vaikutus seerumin LDL-kolesterolipitoisuuteen määriteltiin kirjallisuuskatsauksen perusteella. Law:n ym. vuonna 2003 julkaisemaa systemaattista kirjallisuuskatsausta ja meta-analyysia (11) täydennettiin viimeisimpänä markkinoille tulleen rosuvastatiinin osalta. Rosuvastatiiniin liittyviä tutkimuksia oli mukana Law:n kirjallisuuskatsauksessa ainoastaan kaksi. Kirjallisuuskatsauksessa oli mukana yhteensä 164 tutkimusta, joista 15 käsitteli atorvastatiinia, 23 fluvastatiinia, 15 lovastatiinia, 70 pravastatiinia, 2 rosuvastatiinia ja 50 simvastatiinia. Meta-analyysin avulla haluttiin saada tilastollista varmuutta rosuvastatiinin tehotietoihin. Muiden statiinien osalta Law:n analyysia täydennettiin vain siltä osin kuin kyseisiä valmisteita oli käytetty verrokkivalmisteina rosuvastatiinitutkimuksissa. Täydentävä kirjallisuushaku tehtiin syyskuussa 2006 käyttäen Pubmed- ja Cochrane-tietokantoja. Hakutermeinä käytettiin (rosuvastatin OR 287714-41-4) AND (cholesterol/blood OR Hyperlipidemia) ja haku rajattiin koskemaan kliinisiä tutkimuksia, joissa statiineja tutkittiin hyperkolesterolemian hoidossa ja annosvaste oli ilmoitettu. Law:n ym. artikkelin lisäksi löydettiin 14 uutta tutkimusta (12 25). Aineiston tarkempi kuvaus on internetissä artikkelin pdf-version liitteenä 1. Kirjallisuuskatsausten tiedot yhdistettiin käyttämällä bayesilaista satunnaisefektien meta-analyysia (26). Kustannuslaskenta Lyhyestä tarkasteluajanjaksosta (1 vuosi) johtuen tutkimuksessa huomioitiin kustannuksiksi ainoastaan lääkekustannukset. Mahdollisten lääkärissäkäyntien ja laboratoriokokeiden määrien oletettiin olevan samat lääkkeestä riippumatta. Tutkimuksessa tarkasteltuihin kustannuksiin sisällytettiin Kelan korvaamat lääkevahvuudet ja kolmen kuukauden lääkitystä vastaavat pakkauskoot (98 tai 100 tablettia) seuraavista valmisteista: simvastatiini, atorvastatiini, rosuvastatiini, lovastatiini, pravastatiini ja fluvastatiini. Lääkkeiden hinnat (15.10.2006) sekä lääkkeiden myyntitiedot viimeiseltä täydeltä vuodelta 2005 saatiin Suomen Lääkedata Oy:n tiedostoista. Hinnoista on vähennetty arvonlisäveron osuus (8 %), koska yhteiskunnan näkökulmasta tarkasteltuna verot ovat tulonsiirtoja, joihin ei liity todellista resurssien käyttöä. 3900
ja verisuonitapahtumariskinsä ei olekaan pienentynyt tavoitellulle tasolle. Tavallisimmin käytettyjen statiinien yleisimmille annoksille estimoitiin lisäksi inkrementaalinen kustannus-vaikuttavuussuhde jakamalla vertailtavien hoitojen vuosikustannusten erotus hoitotavoitteeseen pääsyn todennäköisyyden erotuksella. Inkrementaalisen kustannusvaikuttavuussuhteen avulla arvioitiin lisäkustannusta, joka syntyy hoitotavoitteen saavuttanutta potilasta kohden siirryttäessä edullisemmasta kalliimpaan, mutta samalla tehokkaampaan lääkevaihtoehtoon (27). Tulokset Statiinien kliininen teho Meta-analyysin tulokset statiinien tehosta eri annoksilla on esitetty taulukossa 1. Tehokkaimmin seerumin LDL-kolesterolitasoa laskevat atorvastatiini ja rosuvastatiini. Näiden statiinien samansuuruisten annosten tehot eroavat tilastollisesti merkitsevästi toisistaan rosuvastatiinin eduksi. Meta-analyysin perusteella heikoin teho on pravastatiinilla ja fluvastatiinilla. Teho hoitotavoitteiden saavuttamisessa Todennäköisyys saavuttaa Käypä hoito -suosituksen mukainen LDL-kolesterolipitoisuus riippuu statiinien tehon lisäksi lääkkeenkäyttäjän LDL-kolesterolitasosta lääkitystä aloitettaessa (taulukko 2). Hoidettaessa suuren riskin potilaita on hoitotavoitteeseen ( 2,5 mmol/l) pääsy epätodennäköisintä käytettäessä fluvastatiinia tai pravastatiinia. Simvastatiini on tehokas, kun LDL-kolesterolin lähtötaso on matala. LDL-kolesterolitason ylittäessä 4 mmol/l hoitotavoitteiden saavuttaminen on todennäköisintä atorvastatiinin ja rosuvastatiinin avulla. Hoitotavoitteiden saavuttaminen Statiinien vuosikustannukset on esitetty taulukossa 3. Verrattaessa niitä statiineja, joiden avulla seerumin LDL-kolesterolipitoisuutta voidaan pienentää vähintään 35 %, eli atorvastatiinia ja rosuvastatiinia, simvastatiinin 40 mg ja 80 mg annosta sekä lovastatiini 40 mg:aa, ovat simvastatiinin 40 mg:n vuosikustannukset selvästi edullisimmat. Kaikki potilaat eivät kuitenkaan pääse hoitotavoitteeseen käyttäessään simvastatiinin 40 mg:n päiväannosta. Taulukossa 4 ovat keskimääräiset vuosikustannukset hoitotavoitteen ( 2,5 mmol/l) saavuttanutta potilasta kohden. Kun tavoitteena on hoitaa mahdollisimman moni potilas hoitotavoitteeseen, suuren riskin potilailla pienin keskimääräinen kustannus saavutetaan käyttämällä simvastatiinin annoksia 20 40 mg aina LDL-kolesterolin lähtötasolle 4,2 mmol/l asti. Tätä suuremmilla LDL-kolesterolin arvoilla rosuvastatiinilla saadaan todennäköisimmin pienin keskimääräinen kustannus hoitotavoitteen saavuttanutta potilasta kohden. Vastaavasti pienemmän riskin potilailla (hoitotavoite LDL-kolesteroli 3,0 mmol/l) pienin keskimääräinen kustannus saavutetaan käyttämällä simvastatiinin annoksia 10 40 mg, kun seerumin LDL-kolesterolipitoisuus ennen lääkityksen aloittamista on alle 5,1 mmol/l. Suurempia LDLkolesterolipitoisuuksia hoidettaessa pienin keskimääräinen kustannus saavutetaan todennäköisimmin käyttämällä rosuvastatiinia. Atorvastatiinin, rosuvastatiinin ja simvastatiinin inkrementaalinen kustannusvaikuttavuus on esitetty kuviossa 1. Kuvioon on piirretty tehokkuusrintama (katkoviiva) kuvaamaan pienintä kustannusta hoitotavoitteen saavuttamisessa 100 potilaan populaatiossa. Tehokkuusrintaman yläpuolelle Taulukko 3. Statiinien hinnat (15.10.2006 ilman arvonlisäveroa) sekä kolmen kuukauden pakkausten markkinaosuudella painotetut vuosikustannukset. Statiini Annos Pakkauskoko Hinta Vuosikustannus mg tabl. euroa/pakkaus euroa Atorvastatiini 10 100 103,78 378,80 20 100 153,26 559,40 40 98 100 205,21 209,55 765,10 80 98 100 205,21 209,55 764,80 Fluvastatiini 20 98 32,41 120,71 40 98 47,91 178,44 80 98 70,86 263,92 Lovastatiini 20 98 100 15,65 18,23 63,17 40 98 100 34,36 39,65 131,55 Pravastatiini 10 100 26,20 95,63 20 98 100 26,67 33,08 99,23 40 98 100 51,02 64,01 191,20 Rosuvastatiini 10 98 101,83 379,26 20 98 150,51 560,57 40 98 189,63 706,28 Simvastatiini 10 98 100 4,60 27,61 29,32 20 98 100 6,50 43,16 37,75 40 98 100 16,42 75,78 74,07 80 98 100 89,41 131,57 358,24 Taulukko 4. Suuren riskin potilaiden kustannukset hoitotavoitteeseen (2,5 mmol/l) hoidettua potilasta kohden, euroa. Statiini Annos LDL-kolesterolin lähtötaso, mmol/l mg 3,5 4 4,5 5 5,5 >6 Atorvastatiini 10 379 842 20 559 577 5 594 40 765 765 773 4 782 80 765 765 765 831 3 642 38 240 Fluvastatiini 20 40 496 80 303 2 932 Lovastatiini 20 113 40 132 306 Pravastatiini 10 20 827 40 324 Rosuvastatiini 10 379 379 643 20 561 561 561 1 808 40 706 706 706 713 1 413 Simvastatiini 10 68 20 40 944 40 74 130 80 358 362 779 Lihavoidulla merkityt = edullisin kustannus hoitotavoitteen saavuttanutta potilasta kohti = hoitotavoitteen saavuttaminen ei todennäköistä 3901
Kuvio 1. Atorvavastatiinin, simvastatiinin ja rosuvastatiinin inkrementaalinen kustannusvaikuttavuus hoitotavoitteen (LDL-kolesteroli 2,5 mmol/l) saavuttamisessa. Tarkastelun kohteena on 100 suuren riskin potilasta. 1a LDL-kol lähtötaso 4mmol/l 50 % potilaista Vuosikustannukset( /100 potilasta) hoitotavoitteessa 90 000 80 000 A80, A40 70 000 R40 60 000 A20 R20 50 000 40 000 R10 A10 30 000 S80 20 000 *** ** *ICER=69 /PTT 10 000 S20 **ICER=677 /PTT * S40 0 ***ICER=710 /PTT 0 20 40 60 80 100 Hoitotavoitteen saavuttaneiden potilaiden määrä 1b Vuosikustannukset( /100 potilasta) 90 000 80 000 70 000 60 000 50 000 40 000 30 000 20 000 10 000 0 1c A20 LDL-kol Lähtötaso 4,5 mmol/l S80 R10 * A40 A80 R40 R20 0 20 40 60 80 100 Hoitotavoitteen saavuttaneiden potilaiden määrä LDL-kol lähtötaso 5 mmol/l Vuosikustannukset( /100 potilasta) 90 000 80 000 A40 A80 70 000 * R40 60 000 R20 50 000 40 000 30 000 20 000 10 000 0 0 20 40 60 80 100 Hoitotavoitteen saavuttaneiden potilaiden määrä 1d LDL-kol lähtötaso 5,5mmol/l Vuosikustannukset( /100 potilasta) 90 000 80 000 70 000 A80 R40 60 000 50 000 40 000 30 000 20 000 10 000 0 0 20 40 60 80 100 Hoitotavoitteen saavuttaneiden potilaiden määrä ICER = inkrementaalinen kustannus-vaikuttavuussuhde, PTT = hoitotavoitteeseen hoidettu potilas (patient treated to target) ** *ICER=162 /PTT **ICER=442 /PTT *ICER=214 /PTT jäävät statiinit ovat kustannusvaikuttavinta vaihtoehtoa kalliimpia ja/tai tehottomampia eli ne ovat dominoituja vaihtoehtoja. Tehokkuusrintaman kulmakerroin kahden lääkkeen välillä kuvaa inkrementaalista kustannusvaikuttavuussuhdetta (ICER). Tässä tapauksessa ICER-estimaatti kertoo, paljonko sadan potilaan populaatiossa tehokkaammalla ja kalliimmalla statiinihoidolla saavutettu yksi ylimääräinen hoitotavoitteeseen päässyt potilas maksaa vuodessa verrattuna tilanteeseen, jossa käytössä on teholtaan heikompi ja hinnaltaan halvempi statiini. Esimerkiksi yhden ylimääräisen suuren riskin potilaan hoitaminen LDL-kolesterolin lähtötasolta 4 mmol/l tavoitetasolle 2,5 mmol maksaa 100 hengen populaatiossa 677 euroa, jos simvastatiinin 40 mg:n sijaan koko populaatio käyttää simvastatiinin 80 mg:n annosta. Vastaavasti, jos simvastatiinin 40 mg:n sijaan käytettäisiin rosuvastatiinin 10 mg:n annosta, olisi inkrementaalinen kustannus-vaikuttavuussuhde 710 euroa hoitotavoitteen saavuttanutta potilasta kohti. Hoitomyöntyvyyden vaikutusta kustannusvaikuttavuuteen arvioitiin vähentämällä hoitotavoitteen saavuttaneiden potilaiden määrää 29 35 % (28). Tämä johti 41 54 % suurempaan hoitokustannukseen hoitotavoitteeseen hoidettua potilasta kohden ja 41 54 % suurempiin ICER-lukuihin kuviossa 1. Kyseessä on eräänlainen herkkyysanalyysi, jossa oletetaan että 29 35 % populaatiosta ei käytä heille määrättyä statiinilääkitystä, mutta hakee lääkkeensä säännöllisesti apteekista. Pohdinta Tämän tutkimuksen tulosten perusteella rosuvastatiini on kustannusvaikuttavin vaihtoehto, kun hoidetaan suuren riskin potilaita, joiden seerumin LDL-kolesterolitaso on lähtötilanteessa yli 4,2 mmol/l ja pienemmän riskin potilaita, joiden LDL-kolesterolitaso on yli 5,1 mmol/l. LDL-kolesterolin pienempien lähtöarvojen hoidossa on kustannusvaikuttavampaa käyttää simvastatiinia riittävällä annostuksella. Rosuvastatiinilla saadaan atorvastatiinia pienemmillä kustannuksilla aikaan vähintään yhtä suuri väheneminen seerumin LDL-kolesterolipitoisuudessa. Tämän takia on kustannusvaikuttavinta käyttää rosuvastatiinia, kun seerumin LDLpitoisuus on merkittävästi suurentunut atorvastatiinin käyttö on suositeltavaa, jos rosuvastatiini ei potilaalle sovi. On kuitenkin huomattava, että rosuvastatiinilta puuttuu vielä tutkimusnäyttö tehosta sepelvaltimotaudin päätetapahtumien estossa. Kirjallisuus kuitenkin tukee sitä, että eri statiineilla aikaansaatu seerumin LDL-kolesterolipitoisuuden pieneneminen vähentää sydän- ja verisuonitautitapahtumien riskiä pitkällä aikavälillä (11,29). Tehokas statiinihoito mahdollistaa jopa ateroskleroosin regression, jonka voi todeta suonensisäisellä kaikututkimuksella (4). Tarkasteltaessa statiinihoitojen kustannusvaikuttavuutta tulee korostaa myös elämäntapamuutosten merkitystä. Muutokset ruokavaliossa ja liikuntatottumuksissa sekä laihdutus ja painonhallinta ovat dyslipidemioiden ensisijaisia ja tärkeitä hoitomuotoja (6). Tässä tutkimuksessa on lähdetty oletuksesta, että statiinihoidolla tulee pyrkiä saavuttamaan Käypä hoito -suosituksen 3902
Tästä asiasta tiedettiin h Vuonna 2005 statiineista sai sairausvakuutuskorvausta 467 200 henkilöä. h Statiinihoitojen kustannukset ovat olleet kiinnostuksen kohteena viime vuosina. h Kalleimmat valmisteet atorvastatiini ja rosuvastatiini pienentävät tehokkaimmin seerumin LDL-kolesterolipitoisuutta. Tämä tutkimus opetti h Kun tavoitteena on pienentää seerumin LDLkolesterolipitoisuutta yli 40 %, on kustannusvaikuttavinta käyttää rosuvastatiinia. Pienemmillä LDL-kolesterolin lähtöarvoilla on kustannusvaikuttavaa käyttää simvastatiinia riittävällä annoksella. mukainen LDL-kolesterolitaso. Statiinihoidolla aikaansaadun LDL-kolesterolipitoisuuden pienenemisen yhteys sepelvaltimotautitapahtumien vähenemiseen on lineaarinen ilman kynnysarvoa, ja viime aikoina on julkaistu lisätutkimusnäyttöä vieläkin matalampien, fysiologisena pidettävien LDL-kolesterolitasojen hyödystä valtimotautien estossa. Näin ollen voidaan tämän tutkimuksen tuloksia pitää lähinnä konservatiivisina (5). Toisaalta niukasti hoitotavoitteesta jääminen saattaa merkitä vain marginaalisesti lisääntynyttä sydän- ja verisuonitautitapahtuman riskiä. Tällöin pitkäaikaisesta statiinihoidosta on hyötyä, vaikkei hoitotavoitetta saavutettaisikaan. Selvät poikkeamat kolesterolitason hoitotavoitteesta merkitsevät eksponentiaalisesti kasvavaa sydäntapahtumien riskiä (30). Yhdysvalloissa arvostetut vaikuttajatahot sekä Suomessa kotimaiset asiantuntijat ovat suosittaneet suuren riskin potilaiden hoitotavoitteeksi LDL-kolesterolitasoa alle 1,80 mmol/l (5,8,31). Jos seerumin LDL-kolesterolitason alentaminen lähelle fysiologista pitoisuutta parantaa suuren riskin potilaiden ennustetta, pienikin poikkeama Käypä hoito -suositusten mukaisista konservatiivisista tavoitteista saattaa merkitä yksilölle merkittävästi lisääntynyttä sydäntapahtumien riskiä. Kun seerumin LDL-kolesterolipitoisuus on lääkitystä aloitettaessa merkittävästi suurentunut tavoitearvoista, on LDL-kolesterolipitoisuuden 1,8 mmol/l saavuttaminen epätodennäköistä kaikilla markkinoilla olevilla statiineilla. Tutkimusasetelman puutteena on, ettei mahdollisia annostitrauksen vaikutuksia hoidon tehoon tai kustannuksiin ole huomioitu. Tämän ei voida olettaa antavan liian positiivista kuvaa atorvastatiinin tai rosuvastatiinin kustannuksista muihin statiineihin verrattuna, sillä mahdollisten annosten suurentamiseen liittyvät kustannukset (esim. kontrollikäynti- ja laboratoriokustannukset) ovat todennäköisesti kalliimpia, jos käytetään pienempitehoisia statiineja. Oletus annostitrauksen puuttumisesta vastannee myös todellista hoitokäytäntöä hyvin, sillä annostitrausta ei FINRISKI-tutkimuksen perusteella näytä tapahtuvan riittävästi (32). Samansuuntaisilta vaikuttavat myös myyntitilastojen tiedot käytetyimmistä annosvahvuuksista. Esimerkiksi vuonna 2006 (1.1. 31.10.2006) simvastatiinin osuus statiinien kokonaismyynnistä oli noin 51,1 %. Simvastatiinin myynti jakaantui eri vahvuuksien kesken siten, että pienimpien vahvuuksien (10 mg ja 20 mg) osuus simvastatiinin myynnistä oli 85 %. Tässä selvityksessä ei myöskään ole huomioitu mahdollisia haittavaikutusten kustannuksia. Statiinit ovat hyvin siedettyjä ja haittavaikutukset eri statiinien välillä ovat samankaltaisia (33). On kuitenkin todennäköistä, että mahdollisten haittavaikutusten ilmaantuvuus kasvaa käytettäessä suurempia statiiniannoksia. Tämä voi osaltaan selittää esimerkiksi vahvimman simvastatiinin (80 mg) pientä markkinaosuutta. Kliinisistä kokeista saadut tulokset saattavat yliarvioida lääkehoitojen tehon todellista hoitotilannetta paremmaksi. Tavanomaisessa hoitotilanteessa ei aina saavuteta samoja hoitotavoitteita kuin kontrolloiduissa olosuhteissa (34). Yhtenä merkittävänä syynä tähän on pidetty eroja potilaiden hoitomyöntyvyydessä. Tuoreessa vaikuttavuustutkimuksessa tarkasteltiin seerumin LDL-kolesterolitason laskua tavanomaisessa hoitotilanteessa (35). Eri statiinien teho suhteessa toisiinsa oli linjassa aikaisemmin kliinisistä kokeista saatujen tehotulosten kanssa. Keskimääräinen LDL-kolesterolitason lasku vain on noin 33 40 % pienempi verrattaessa tavanomaisessa hoitotilanteessa saavutettua vaikuttavuutta tässä tutkimuksessa esitettyihin statiinien tehotietoihin. Kanadalaisen tutkimuksen mukaan kuuden kuukauden kuluttua statiinihoidon aloituksesta lääkityksen lopetti 29 % sekundaaripreventiopotilaista ja 35 % primaaripreventiopotilaista (28). Kun tässä tutkimuksessa hoitotavoitteen saavuttaneiden potilaiden määrästä vähennetään 35 %, lisääntyvät lääkekustannukset hoitotavoitteen saavuttanutta potilasta kohden 54 %. Tutkimuksessa on kustannuksina käytetty marraskuun puolivälissä 2006 voimassa olleita lääkkeiden hintoja. Lääkkeiden hinnat elävät jatkuvasti, jolloin muutos etenkin tehokkaimpien lääkkeiden atorvastatiinin ja rosuvastatiinin hinnoissa saattaisi muuttaa tutkimuksen tuloksia merkittävästi. Koska todennäköisyys saavuttaa hoitotavoite fluvastatiinin ja pravastatiinin avulla on pieni, hinnanmuutokset eivät juuri parantaisi näiden valmisteiden kustannusvaikuttavuutta. Lääkehoidon kustannuksista keskusteltaessa tulisi puhua nimenomaan kustannusvaikuttavuudesta, sillä matalista yksikköhinnoista huolimatta tehoton hoito on lopulta aina kallis. Lisäksi lääkehoitojen kokonaiskustannuksia tarkasteltaessa tulisi miettiä, onko kyseessä kustannus vai investointi, jonka avulla säästetään terveydenhuollon muista kustannuksista (10). Tässä tutkimuksessa ei ole huomioitu LDL-kolesterolitason laskun yhteyttä vähentyneeseen sepelvaltimotautitapahtuma- ja sepelvaltimokuolleisuusriskiin. Aikaisemmat tutkimukset kuitenkin osoittavat, että LDL-kolesterolitason tehokas alentaminen pienentää merkittävästi sydäninfarktin ja aivohalvauksen riskiä. Tulevaisuudessa vastaavissa tutkimuksissa tulisikin käsitellä statiinihoitojen kustannusvaikuttavuutta sepelvaltimotautitapahtumien ehkäisyssä soveltamalla esimerkiksi epidemiologisiin aineistoihin perustuvia kustannusvaikuttavuusmalleja (36). 3903
Kirjallisuutta 1 Tilastokeskus. Kuolleet kuolemansyyn, iän ja sukupuolen mukaan vuonna 2005. Haettu 14.11.2006 internetistä: http://www.stat.fi/tup/tilastotietokannat/index.html 2 Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P ym. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: A randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1071 80. 3 LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD ym. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352:1425 35. 4 Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I ym. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: The ASTEROID trial. JAMA 2006;295:1556 65. 5 Palomäki A, Kovanen P. LDL-kolesterolin luonnonmukainen pitoisuus on saavutettavissa turvallisesti. Duodecim 2006;122:1747 56. 6 Tikkanen MJ, Strandberg T, Ketola E ym. Dyslipidemiat. Käypä hoito -suositus. Duodecim 2004;120:1794 1816. 7 De Backer G, Cifkova R, Graham I ym. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third joint task force of European and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2003;24:1601 10. 8 Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN ym. Implications of recent clinical trials for the national cholesterol education program adult treatment panel III guidelines. Circulation 2004;110:227 39. 9 Lääkelaitos, Kansaneläkelaitos. Suomen Lääketilasto 2005. Helsinki: Edita Prima Oy 2006. 10 Martikainen J, Hallinen T, Soini E. Lääkkeiden taloudellinen arviointi lääketaloustieteen teoria, tutkimus ja käytäntö. Dosis 2006;22:289 300. 11 Law MR, Wald NJ, Rudnicka AR. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: Systematic review and meta-analysis. BMJ 2003;326:1423 29. 12 Ballantyne CM, Bertolami M, Hernandez Garcia HR ym. Achieving LDL cholesterol, non- HDL cholesterol, and apolipoprotein B target levels in high-risk patients: Measuring effective reductions in cholesterol using rosuvastatin therapy (MERCURY) II. Am Heart J 2006;151:975.e1 9. 13 Jukema JW, Liem AH, Dunselman PH, van der Sloot JA, Lok DJ, Zwinderman AH. LDL- C/HDL-C ratio in subjects with cardiovascular disease and a low HDL-C: Results of the RADAR (rosuvastatin and atorvastatin in different dosages and reverse cholesterol transport) study. Curr Med Res Opin 2005;21:1865 74. 14 Stalenhoef AF, Ballantyne CM, Sarti C ym. A comparative study with rosuvastatin in subjects with metabolic syndrome: Results of the COMETS study. Eur Heart J 2005;26:2664 72. 15 Wolffenbuttel BH, Franken AA, Vincent HH, Dutch Corall Study Group. Cholesterollowering effects of rosuvastatin compared with atorvastatin in patients with type 2 diabetes CORALL study. J Intern Med 2005;257:531 39. 16 Shepherd J, Packard C, Littlejohn TW ym. Lipid-modifying effects of rosuvastatin in postmenopausal women with hypercholesterolemia who are receiving hormone replacement therapy. Curr Med Res Opin 2004;20:1571 78. 17 Kosoglou T, Statkevich P, Yang B ym. Pharmacodynamic interaction between ezetimibe and rosuvastatin. Curr Med Res Opin 2004;20:1185 95. 18 Schwartz GG, Bolognese MA, Tremblay BP ym. Efficacy and safety of rosuvastatin and atorvastatin in patients with hypercholesterolemia and a high risk of coronary heart disease: A randomized, controlled trial. Am Heart J 2004;148:H2 9. 19 Durrington PN, Tuomilehto J, Hamann A, Kallend D, Smith K. Rosuvastatin and fenofibrate alone and in combination in type 2 diabetes patients with combined hyperlipidaemia. Diabetes Res Clin Pract 2004;64:137 51. 20 Stein EA, Strutt K, Southworth H, Diggle PJ, Miller E, HeFH Study Group. Comparison of rosuvastatin versus atorvastatin in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2003;92:1287 93. 21 Jones PH, Davidson MH, Stein EA, ym. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR* trial). Am J Cardiol 2003;92:152 60. 22 Schneck DW, Knopp RH, Ballantyne CM, McPherson R, Chitra RR, Simonson SG. Comparative effects of rosuvastatin and atorvastatin across their dose ranges in patients with hypercholesterolemia and without active arterial disease. Am J Cardiol 2003;91:33 41. 23 Olsson AG, Istad H, Luurila O ym. Effects of rosuvastatin and atorvastatin compared over 52 weeks of treatment in patients with hypercholesterolemia. Am Heart J 2002;144:1044 51. 24 Brown WV, Bays HE, Hassman DR ym. Efficacy and safety of rosuvastatin compared with pravastatin and simvastatin in patients with hypercholesterolemia: A randomized, doubleblind, 52-week trial. Am Heart J 2002;144:1036 43. 25 Paoletti R, Fahmy M, Mahla G, Mizan J, Southworth H. Rosuvastatin demonstrates greater reduction of low-density lipoprotein cholesterol compared with pravastatin and simvastatin in hypercholesterolaemic patients: A randomized, double-blind study. J Cardiovasc Risk 2001;8:383 90. 26 Sutton AJ, Abrams KR, Jones DR, Sheldon TA, Song F. Methods for meta-analysis in medical research. Chichester: John Wiley & Sons Ltd. 2004. 27 Kristiansen IS, Gyrd-Hansen D. Cost-effectivness analysis based on the number-neededto-treat: common sense or non-sense? Health Econ 2004;13:9 19. 28 Perreault S, Dragomir A, Laurier C ym. Persistence and determinants of statin therapy among middle-aged patients for primary and secondary prevention. Br J Clin Pharmacol 2005;59:564 73. 29 Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterollowering treatment: Prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267 78. 30 Vasan RS, Sullivan LM, Wilson PWF ym. Relative importance of borderline and elevated levels of coronary heart disease risk factors. Ann Intern Med 2005;142:393 402. 31 American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care 2005;28:S4 36. 32 Väistö T, Pajunen P, Jousilahti P ym. Valtimotautitapahtumien riskiryhmään kuuluvien ja kuulumattomien kolesterolitasot FINRISKI 2002 -tutkimuksessa. Suom Lääkäril 2005;60:389 94. 33 Silva MA, Swanson AC, Gandhi PJ, Tataronis GR. Statin-related adverse events: A metaanalysis. Clin Ther 2006;28:26 35. 34 Frolkis JP, Pearce GL, Nambi V, Minor S, Sprecher DL. Statins do not meet expectations for lowering low-density lipoprotein cholesterol levels when used in clinical practice. Am J Med 2002;113:625 29. 35 Bullano MF, Wertz DA, Yang GW ym. Effect of rosuvastatin compared with other statins on lipid levels and national cholesterol education program goal attainment for low-density lipoprotein cholesterol in a usual care setting. Pharmacotherapy 2006;26:469 78. 36 Martikainen J, Ottelin AM, Kiviniemi V, Gylling H. Plant stanol esters are potentially costeffective in the prevention of coronary heart disease in men: Bayesian modelling approach. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007;14:265 272. Tämän tutkimuksen rahoitukseen on osallistunut AstraZeneca Oy. Piia Peura proviisori, tutkija Kuopion yliopisto, Sosiaalifarmasian laitos, Lääkepolitiikan ja -talouden tutkimuskeskus Janne Martikainen TtM, tutkimuspäällikkö Kuopion yliopisto, Sosiaalifarmasian laitos, Lääkepolitiikan ja -talouden tutkimuskeskus janne.martikainen@uku.fi Taru Hallinen KTM, tutkija Kuopion yliopisto, Sosiaalifarmasian laitos, Lääkepolitiikan ja -talouden tutkimuskeskus Erkki Soini TtK, tutkija Kuopion yliopisto, Sosiaalifarmasian laitos, Lääkepolitiikan ja -talouden tutkimuskeskus, Terveyshallinnon ja -talouden laitos Leo Niskanen LKT, professori Kuopion yliopisto, Kliininen laitos, sisätaudit KYS, Sisätautien klinikka 3904
English summary Cost-effectiveness of statins in reaching LDL cholesterol levels defined in Current Care guidelines The aim of this study was to evaluate the costeffectiveness of different statins in reducing lowdensity lipoprotein cholesterol (LDL-C) and treating patients to LDL-C target levels defined in the Finnish Current Care guidelines. The efficacy of different statins in terms of mean percent reduction in LDL-C was determined by literature review and meta-analysis. A simulation model was created to evaluate the proportion of patients treated to national LDL-C targets. The measures of cost-effectiveness for each statin were calculated by cost per patient treated to the LDL-C goals (PTT). Incremental cost-effectiveness ratios (ICERs) were calculated for atorvastatin, rosuvastatin, and simvastatin. In terms of patients achieving the goal, rosuvastatin was the most cost-effective in patients whose ten year risk of fatal cardiovascular disease was high and serum LDL-C level more than 4.2 mmol/l or whose risk was low and LDL-C level higher than 5.1 mmol/l. In patients with the lower levels of LDL-C it is cost-effective to use simvastatin. Instead of simply looking at the costs we should start thinking about the cost-effectiveness of medicines. Janne Martikainen M.Sc. (Health Econ.) Research Director janne.martikainen@uku.fi Piia Peura, Taru Hallinen, Erkki Soini, Leo Niskanen Kirjoita Lääkärilehteen uusista tutkimustuloksista! Kun osallistut tärkeään kansainväliseen kokoukseen, jossa esitetään oman asiantuntemuksesi alueelta merkittäviä uusia tutkimustuloksia, kirjoita siitä Lääkärilehteen. Kongressiuutisen tulee olla lääkäreitä yleisesti kiinnostava, siitä tulee selvitä uuden asian merkitys, ja se pitäisi taustoittaa lyhyesti. Keskity yhteen tutkimukseen. Kirjoittajalla ei saa olla aiheeseen liittyviä taloudellisia sidonnaisuuksia. Kongressiuutiset julkaistaan Lääkärilehden uutissivuilla. Uutisen pituudeksi suositellaan 1 500 merkkiä. Mukaan voi liittää myös kuvan. Julkaistusta uutisesta lehti maksaa palkkion. Aineiston toivotaan saapuvan toimitukseen sähköpostilla jo kongressin aikana tai hyvin pian sen jälkeen. Lääkärilehdessä uutiset käsittelee toimittaja Suvi Sariola (suvi.sariola@fimnet.fi). Ota häneen yhteyttä heti kun ajattelet kirjoittaa vaikka jo ennen kongressia. 3905
Statiinien teho ja kustannusvaikuttavuus Piia Peura, Janne Martikainen, Taru Hallinen, Erkki Soini, Leo Niskanen Liite 1. Sivulta 3900 Kirjallisuuskatsauksesta rajattiin pois kahden Law:n ym. artikkelissa olleen rosuvastatiinitutkimuksen ohella tutkimukset, joissa: 1) statiini-annosta on lisätty, eikä tuloksissa ole eroteltu statiinin tehoa eri aloitusannoksilla, 2) on käytetty useampaa lipideihin vaikuttavaa lääkettä yhdistelmähoitona, 3) tutkimushenkilöt sairastivat kroonista munuaissairautta tai heille oli tehty elinsiirto, 4) tutkimushenkilöt sairastivat hypertriglyseridemiaa (Käypä hoito -suosituksen mukaan hypertriglyseridemian ensisijaisena lääkehoitona käytetään fibraatteja), 5) osalla tutkimushenkilöistä oli käytössä lipidilääkitys juuri ennen tutkimuksen alkua, 6) suorittamispaikkana oli Aasia, Afrikka tai Etelä-Amerikka. Koska statiinien teho sepelvaltimotautitapahtumien ehkäisyssä on selvästi osoitettu, on suurin osa uusista statiinitutkimuksista aktiivikontrolloituja. Siksi Law:n ym. kirjallisuuskatsauksesta poiketen täydentävään kirjallisuuskatsaukseen otettiin mukaan lumekontrolloitujen kokeiden lisäksi tutkimukset, joissa verrokkina oli toinen statiini tai muu lipideihin vaikuttava hoito. Meta-analyysiin otettiin mukaan rosuvastatiinin lisäksi kaikkien uusissa rosuvastatiinitutkimuksissa käytettyjen verrokkistatiinien tehotiedot. Law:n ym. tutkimuksessa määriteltiin statiinin teho LDL-kolesterolipitoisuuden pienetämisessä erotuksena statiinin tietyllä annoksella hoidetun ryhmän ja lumelääkeryhmän välillä. Tuloksia päivitettäessä lumekontrolloitujen tutkimusten kohdalla tehon määrityksessä käytettiin edellä mainittua menetelmää. Sen sijaan aktiivikontrolloitujen tutkimusten kohdalla lumevaikutusta ei lumelääkehaaran puuttumisen vuoksi voitu vähentää. Liite 2. Sivulta 3900 Statiinien kliinisen tehon meta-analyysi Law:n ym. sekä täydentävän kirjallisuuskatsauksen tiedot yhdistettiin käyttämällä bayesilaista hierarkkista satunnaisefektien meta-analyysia, joka huomioi sekä tutkimusten sisäisen (potilaiden välisen) että tutkimusten välisten tulosten heterogeenisuuden. Meta-analyysin bayesilainen lähestymistapa mahdollistaa loogisen ja johdonmukaisen tavan yhdistää jo olemassa olevia tutkimustuloksia (ns. priori-informaatio) uuteen kerättyyn informaatioon (ns. likelihood-informaatio). Priori- ja likelihood-todennäköisyysjakaumien yhdistäminen tuottaa ns. posteriori-todennäköisyysjakauman, joka on painotettu yhdistelmä aikaisemmasta ja uudesta informaatiosta. Tutkimuksessa tehdyt päätelmät tehtiin posteriori-todennäköisyysjakaumien perusteella. (26) Bayesilainen meta-analyysi toteutettiin WinBUGS-ohjelmistolla (University of Cambridge, MRC biostatistics unit, UK). 3899a