Translationaalinen tutkimus, mitä, miksi, miten? Mikko Hiltunen, FT, dosentti Tutkimusjohtaja, Akatemiatutkija Kliininen lääketiede Neurologia, ISY mikko.hiltunen@uef.fi
Translationaalinen tutkimus, mitä? Translationaalinen tutkimus muodostaa sillan perustutkimuksen ja potilashoidon välille Auttaa tutkimustulosten nopeaa jalostamista uusiksi diagnoosi ja hoitomenetelmiksi ja tehostaa potilasnäytteiden ja kliinisessä hoidossa saatujen kokemusten hyödyntämistä tutkimuksessa From bench to bedsides
Translationaalinen tutkimus, mitä? Translationaalisen lääketieteen lupaus on lyhentää aikaa, joka menee perustutkimuksesta kliinisiin sovelluksiin Tarvitaan uudentyyppisiä rakenteita ja tukimuotoja ja ennen kaikkea yliopistojen ja yliopistosairaaloiden päättävien elinten yhteistoimintaa ja sitoutumista asian edistämiseen Visakorpi T, Duodecim 2009;125(21):2308 9
Translationaalinen tutkimus, miksi? Lääketiede ei kehity ilman tutkimusta Perustutkimustulosten sekä kliinisten aineistojen, esim. biopankkien tehokkaampi hyödyntäminen Sekä perustutkimus, että kliininen tutkimus hyötyvät vuorovaikutuksesta bench to bedside and back Translationaalinen tutkimus edistää yksilöllisen lääketieteen sovellutusten kehittämisen (esim. geneettisten riskitekijöiden huomioiminen lääkehoidossa)
Translationaalinen tutkimus, miksi? Nature 453, 840 842 (2008)
Translationaalinen tutkimus, miten? Ennakkoluuloton ja tasapainoinen yhteistyö perustutkimuksellisten sekä kliinisten toimijoiden kesken Yhteistyö akateemisen ja yksityisen sektorin välillä Yhteisen päämäärän tunnistaminen ja sen toteuttaminen motivoidusti
Translationaalinen tutkimus, miten? Esimerkkinä Alzheimerin taudin biomarkkereiden kehitys perustutkimuksesta klinikkaan
Alzheimerin taudin (AT) riskitekijät Varmat: Korkea ikä Sukutausta Downin syndrooma APP, PSEN1/2 geenimutaatiot APP geenialueen duplikaatio APOE 4 alleeli, CLU, PICALM Todennäköiset: Pään n vamma Aivohalvaus Aikaisempi masennus Mahdolliset: Vaskulaariset tekijät Korkea verenpaine Korkea kolesteroli Tyyppi 2diabetes
Cerebraalinen amyloidiangiopatia (CAA) AT:n neuropatologiset muutokset: Neuriittiset plakit ja neurofibrillivyyhdit Neuriittinen plakki Neurofibrillivyyhti
APP prosessointi and A tuotanto APP sekretaasit N C (ADAM10/TACE) (BACE) -sapp C83 -sapp C99 aggregaatio p3 AICD A 40 and A 42 Esim. PSEN1/APP geenimutaatiot
A peptidin hajottaminen ja poisto Tanzi et al., Neuron 2004
AT:n riskigeenien geneettinen ja toiminnallinen karakterisointi = Traslationaalinen tutkimus Positionaalinen Biologinen Geneettiset tutkimukset Riskigeeni Toiminnalliset tutkimukset Riskigeenin ekspressioprofiilin kartoitus aivokudoksessa Ekspressioprofiilin muokkaaminen in vitro and in vivo tautimalleissa Apoptoosi Oksidatiivinen stressi Tau Vaikutukset A tuotantoon/ hajotukseen/poistoon Muut? Interventio Molekulaariset mekanismit Interventio Biomarkkerit riskianalyyseihin sekä aikaisempaan diagnostiikkaan
Uusien AT:n riskigeenien geneettinen tunnistaminen Koko genomin kattavat analyysit (GWAS) Potilas kontrolliaineistojen kartoitus geneettisillä markkereilla (Single nucleotide polymorphisms,snps) Kandidaattigeeni pohjaiset analyysit Potilas kontrolliaineistot Perheaineistot Kvantitatiiviset QTL analyysit käyttäen surrogaattimarkkereita, kuten esim. plasman A 42 tasoja Geneettisten löydösten meta analyysit
Merkittävien AT:n riskigeenien tunnistaminen GWAS ja meta analyysien analyysien perusteella www.alzgene.org
AT:n geneettisten tekijöiden identifiointi biomarkkereina Geneettisten muutosten ennakoidaan vaikuttavan taudin kannalta keskeisiin endofenotyyppeihin: 1) Likvorin A 42 ja Tau proteiinitasoihin 2) Sairastumisikään 3) Taudin etenemiseen 4) Rakenteellisiin muutoksiin aivokudoksessa
Likvorin A 42 ja Tau proteiinitasot ovat muuttuneet AT potilailla (A 42, Tau/P Tau ) 700 AT potilaat Kontrollit Konsentraatio (pg/ml) 600 500 400 300 200 100 0 Aβ42 Tau Sunderland et al., JAMA. 2003
Likvorin A 42, mutta ei tot proteiinitasot ennakoivat AT:ia 5 10 vuotta ennemmin A 42 P-tau Buchhave, P. et al. Arch Gen Psychiatry 2012;69:98-106.
AT:n eteneminen vs. biomarkkerit
APOE 4 alleeli alentaa likvorin A 42 tasoja Prince et al., 2004 Neurology
APOE 4 alleeli alentaa annosvaikutteisesti AT:n alkamisikää Ikä
Geneettisen kartoituksen tuloksena tunnistettu AT:n riskigeeni, klusteriini (CLU) Lambert et al., Nat. Genetics 2009
Geneettisen kartoituksen tuloksena tunnistettu AT:n riskigeeni, klusteriini (CLU) www.alzgene.org
Plasman klusteriinitasojen nousu korreloi AT:n nopeaan etenemiseen = Ennakoiva biomarkkeri? Klusteriinitasot plasmassa Klusteriinin mrna tasot verisoluissa Thambisetty et al., Arch Gen Psychiatry 2010
Plasman klusteriinitasot ovat nousseet kognitiivisesti normaaleilla henkilöillä joilla A kertymiä aivoissa Plasman klusteriinitasojen korrelotuminen [11C]PiB ligandin kertymiseen aivoissa Thambisetty et al., Arch Gen Psychiatry 2010
Plasman ja aivojen klusteriinitasot ovat nouseet AT eläinmallissa (APPswe/PS1 M146V) Bench Patients Back to bench Cortex Thambisetty et al., Arch Gen Psychiatry 2010
Yhteenveto Geneettisesti identifioidut AT:n riskigeenit voivat toimia taudin ennakoivina biomarkkereina (esim. CLU) Geneettiset muutokset tödennäköisimme yhteydessä riskigeenien ekpressiomuutoksiin Toiminnallisten muutosten löytäminen tärkeää biomarkkerien identifioinnin kannalta Tavoitteena on, että riskigeenimuutosten yhdistetty profilointi mahdollistaa tulevaisuudessa AT:n sairastuvien henkilöiden aikaisemman ja tarkemman tunnistamisen