Marja-Liisa Sumelahti Neurol. el., LT TAYS, TaY

Marja-Liisa Sumelahti Neurol. el., LT TAYS, TaY

MIGREENI GOADSBY HARGREAVES

Migreenin esiintyvyys Naiset 16% Miehet 5% Migreeni 11% Aurallinen migreeni 5% Migreeni 2% Aurallinen migreeni 3% Rasmussen BK. Cephalagia 1995;15:45-68

Migreeniriski naisilla Lipton,Stewart 1993

Naisen hormonitoimintojen säätely

Hormonitason muutokset ja kuukautismigreeni kierron aikana. McGregor et al. 1996 MRM

MRM: auraton migreeni, joka alkaa -/+ 2 vrk kierron 1. päivästä Menstrual migraine (PMM) Pure MRM (PMM): IHS auraton+ (-2 +3)+ 2/3 sykliä Menstrually ralated migraine (MRM) PMDD oireet (premenstrual dystrofic disorder)

Tavallisen ja kuukautismigreenin erot MRM Voimakkaat esioireet ja pahoinvointi AURATON KIPU: VOIMAKAS Toimintakyvyn lasku: :+++ Heikko kohtauslääkevaste Kesto: 3-5 vrk Non-MRM Esioireet ja pahoinvointi lievempiä Auraton / aurallinen KIPU: lievä- keskivaikea Toimintakyvyn lasku :+, ++ Kohtalainen tai hyvä kohtauslääkevaste Kesto: 1-3 vrk

Erilaisia migreeniprofiileita VAS 10 Päänsärkyvaihe 4-6 tuntia VAS 10 Päänsärkyvaihe < 1 vrk VAS 10 Päänsärkyvaihe vuorokausia

Odds Ratio [95% CI] 3 MRM, relapsi 24 tunnin kuluessa: Kuukautismigreeni vs muu migreeni 2 1.96 2.15 1 1.01 0 päivät -2 to -1 Päivät +1 to +2 päivät+3 to +7 Granella et al. Cephalalgia 2004; 24: 707-16

MRM: Hankalahoitoinen, yleinen ja kaikenikäisiä naisia koskeva migreeniongelma Migreenin riski 2- kertainen kuukautisten yhteydessä (McGregor 2005) Esiintyvyys 50-60 % migreeniä potevista naisista (Silberstein 1999) Kuukautisten yhteydessä esiintyvää migreeniä esiintyy menarcheikäisilä lähes yhtä paljon ( 50%) kuin aikuisilla, heistä MRM 63 % (Crawford et al. Headache 2009)

Voimakkaan kuukautismigreenin hoitona ensijainen lääke on triptaani* Dysmenorreassa prostaglandiinsynteesiä estävän lääkkeen liittäminen triptaaniin lisää hoidon tehoa Pahoinvointilääke lisää lääkkeiden tehoa * almotriptan, frovatriptan, naratriptan,rizatriptan, sumatriptan, sc, po, and zolmitriptan. Silberstein, Hutchinson, Headche 2008;48, suppl 3.

Estohoito tulehduskipulääkkeellä -aloitus vuotopäivänä tai 2-3 vuorokautta ennen odotettua päänsärkyä, hoitojakso 5-7 vrk tai yksilöllinen Annostelu / vrk Tutki mus Naprokseeni 550 mg x 1-2 Szekely et al, Cephalalgia 1991 Mefenaamihappo 500 mg x 3-4 Johnson et al, Acta Neurol Scand 1986 Fenoprofeeni 600 mg x 2 Diamond, Headache 1984 Rofecoxibi 25-50mg x 1 Von Seggern et al, Headache 2004

Kuukautisiin liittyvän migreenin lyhyt estohoito triptaaneilla -? Sumatriptaani Annos 25 mg x 3.Kesto: 5 vrk. Aloitus 2-3 vrk ennen odotettua särkyä. Tulos: Migreeni poissa 52,4%:lla potilaista, 42%:lla 50% aleneminen kivussa (Newman 1998) Naratriptaani Annos 2 mg tai 5 mg. Kesto: 5 vrk. Aloitus 2 vrk ennen vuodon alkua. Tulos: 2 mg: alle puolella särkyä, 5 mg: vaste placebon luokkaa (Newman 2001) Frovatriptaani Annos 5 mg tai 10 mg. Kesto: 6 vrk. Aloitus 2 vrk ennen odotettua särkyä. Tulos: MAM insidenssi annosriippuvainen: kivun voimakkuus, kesto ja kipulääkkeen käyttö vähenivät (Silberstein 2004) Zolmitriptaani Annos 5 mg tai 7.5 mg. Kesto: 7 vrk. Aloitus 2 vrk ennen vuodon alkua. Tulos: MM insidenssi väheni yli 50 % (Tuchman 2005)

ESTROGEENITASO ALLE 45 50 pg / ml HAVAINTO: Estrogeenitason laskuun liittyy migreeni. Progesteronilla ei vaikutusta. Somerville 1972.

Mitä uutta kuukautismigreenistä tiedetään? (1/3) ESTROGEENI RESEPTORIEN TUNNISTAMINEN ON TARKENTUNUT: Estrogeenireseptorit ER-alfa, ER-beta vaikutus: tuntien päivien kuluessa * sijainti :migreenin patogeneesille keskeisillä alueilla keskushermostossa: trigeminal subnucleus, caudalis, upper cervical dorsal horn, trigeminal ganglion,dorsal raphe, locus coeruleus, amygdala, periaqueductalgray (PAG), and prefrontal cortex **. Kalvosidonnainen GPR30 estrogeenireseptori Vaikutus: nopeat non-genomivaikutukset sekuntienminuuttien kuluessa *** * McEwen, J Appl Physiol 2001 ** Shughrue et al., J Comp Neurol 1997 *** Filardo,ThomasTrends Endocrinol Metab 2005

Progesteronin rooli? (2/3) Progesteroni voi hillitä estrogeenireseptoria joillain aivoalueilla * PR- A ja B reseptorit Sijainti: frontal cortex, preopticarea, hippocampus, and hypothalamus** Agonisti TAI antagonistivaikutus estrogeenivaikutuksille*** E- jap reseptorien polymorfismiin liittyy lisääntynyt migreeniriski joissain populaatioissa^^ Ei tietoa esiintyvyydestä kuukautismigreenissä. OSALLISTUUKO PR KOHTAUKSEN KESTON, VOIMAKKUUDEN JA VAIKEUDEN SÄÄTELYYN? *Brown, Mol Cell Neurosci 1994 **Guerra-Araiza, Life Sci 2000 ***Fernandez-Ruiz 1990 ^^Colson,Neurogenetics 2004,Colson,Neurogenetics 2005

PROGESTERONI TASON LASKU: -> PGE2 -> PGF2alfa PROSTAGLANIININ VAPAUTUMINEN ENDOMETRIUMILTA AKTIVOI TRIGEMINUSTA JA ALTISTAA MIGREENIKOHTAUKSELLE? (Silberstein &Merriam )

EI-hormonaaliset tekijät (3/3) PROSTAGLANDIINIT MAGNESIUM Alhainen ionisoidun magnesiumin (Mg) taso kuukautismigreenissä 45 % potilaista vs 15 % muu migreenissä * Hoitokokeilu: Iv. Mg- infuusio poisti migreenin potilailla, joilla oli matala MG taso

Estrogeenivaikutus: ALTISTE JA SUOJA MIGREENISSÄ ALTISTE (matalat tasot) SUOJAAVA(korkeat tasot) Trigeminusaktivaatio Lisää glutaminergistä tonusta Nostaa neuropeptiditasoja(eg, BDNF, NGF) Neuroinhibitorisen systeemin vahvistuminen serotonerginen opiaterginen Lisääntynyt glutamaatin takaisinotto sentraalisissa synapseissa

Yhdistelmäpillerit ja migreeni Kuukauden käytön jälkeen 48% ei muutosta 48% vähemmän päänsärkyä 4% päänsäryt pahenivat

Aivoinfarktin esiintyvyys/100.000 Becker 1999 Ei migreeniä Aurallinen mig Ei y- pill Ikä Kaikki Ei y-p Yhdpill Yhdpill 15-19 0,6 0,4 0.8 2 5 20-24 1,8 1,4 3 8 16 25-29 2,7 1,9 4 11 23 30-34 3,3 2,4 5 14 29 35-39 4,8 3,4 7 20 41 40-44 16,4 11,6 23 70 139

Ehkäisyvalmisteen estrogeenipitoisuus ja aivoinfarktiriski 1975 Collaborative Study Group: 4-kertainen riski 50 μg etinyyliestradiolia sisältävien pillereiden käyttäjillä Lidegaard 1993: 2,9-kertainen 50 μg eed 1,8-kertainen 30 40 μg eed 0,9-kertainen progestogeeniä sisältävien pillereiden käyttäjillä (CI 0,4-2,4) 1996 WHO Collaborative Study: 3-kertainen riski Pienempi jos nuori ei-tupakoiva tai verenpaine OK 10,7-kertainen jos verenpaine koholla

Migreeni, estrogeeni ja tupakointi Tzourio et al (1995) All doses OR [95%CI] Chang et al (1999) <50 mcg OR [95%CI] Migraine 3.5 [1.8-6.4] 3.5 [1.3-9.6] Migraine + 13.9 [5.5-35.1] 6.6 [0.8-54.8] COCs Migraine + smoking Migraine + smoking + COCs 10.2 [3.5-29.9] 7.4 [2.1-25.5] N/A 34.4 [3.3-361]

Migreeni ja naisten aivoinfarktiriski Seurantatutkimus 9 v ajan N = 39754 > 45 v TULOS Auraton migreeni ei lisännyt riskiä Aurallisessa 1.5-kertainen riski (95% CI 1.02 to 2.31) Alle 55-vuotiailla aurallisessa 2.3-kertainen riski (95% CI 1.30-3.91) Kurth T, Slomke Ma, Kase CS et al. Neurology 2005 Mar 22;64(6):1020-6.

Kannanottoja hormoniterapioista: FDA / USA: ei hyväksyntää migreenin tai päänsäryn hoidossa Auramigreenin hoidossa ei hormonaalista hoitoa aivoinfarktiriskin lisääntymisen vuoksi. Gaffield et al. Contraception 2006;73,Stanget et al. WHO 2000;78, Bousser et al. Cephalalgia. 2000;20, ACOGpractice bulletin. Obstet Gynecol. 2006;107, Hendrixet al. Circulation 2006;113. Results of the Women s Health Initiative Study recommend against the routine use of estrogen replacement therapy in most women. Prentice et al. Am J Epidemiol. 2006,Prentice Am J Epidemiol.2005

Estrogeeniehkäisyn vasta-aiheet migreenissä Ei saa käyttää (WHO 4): Aurallisessa migreenissä Aurattomassa migreenissä jos kovia yli 3 vrk:n kohtauksia Aurattomassa migreenissä jota hoidetaan ergotamiinilla (Anervan) Muut vasta-aiheet: poikkeava lipidistatus, RR > 160/95, + 40 savuketta/ vrk, > 50 v, BMI 39.

Suhteellinen vasta-aihe (noudatettava varovaisuutta, WHO 3): Auraton migreeni yhdistettynä yhteen WHO 2 riskiin: ikä >35 BMI 25-29 RR <140/90, <15 savuketta/vrk lähisukulaisen valtimotautitapahtuma <45-vuotiaana Hoito migreenin täsmälääkkeellä ei lisää riskiä

Yhdistelmäpillerit, rengas, laastari, migreeni ja aivoinfarktiriski Suhteellinen vasta-aihe (hyödyt selkeästi kumoavat haitat, WHO 2): Auraton migreeni alle 35-vuotiaalla Hoito migreenin täsmälääkkeellä ei lisää riskiä

Käytännössä Aurattomassa migreenissä yhdistelmäpillerit ovat hyväksyttyjä, jos vain yksi muu riskitekijä 2-3 levyä/rengasta/laastaria ilman taukoa jos vaikea kuukautismigreeni

MIGREENIN HOITO RASKAUDEN AIKANA LEPO, FYSIKAALINEN HOITO, AKUPUNKTIO YM. LÄÄKEHOITO MIGREENIKOHTAUKSIIN: - parasetamoli koko raskauden ajan } - ibuprofeeni - ketoprofeeni - naprokseeni - metoklopramidi - proklorperatsiini MIGREENIN ESTOHOITO: - propranololi Ei raskauden viimeisellä kolmanneksella

Raskauden aikainen migreenin NSAID:t ja ASA akuuttihoito Prostaglandiini-inhibitio lisää keskenmenon ja sydämen epämuodostumien riskiä alkuraskaudessa 1 1,5% Raskauden loppukolmanneksella lisää ennenaikaisen valtimotiehyen sulkeutumisen riskiä Voi lisätä munuaisten toimintahäiriön riskiä Raskauden loppuvaiheessa voi heikentää kohdun supistumista ja pitkittää synnytystä, sekä vaikuttaa verihiutaleiden aggregaatioon, vuotoriski Varauksin alku- ja keskiraskaudessa, ei viimeisellä kolmanneksella ASA antiaggregaatio 50-100mg 36 raskausviikkoon asti sallittu

Raskauden aikainen migreenin akuuttihoito Triptaanit Ei lisää epämuodostumariskiä Paras tieto sumatriptaanista, 1200 potilasta virallisesti, 12 000 epävirallisesti, tilastollisesti vähemmän epämuodostumia tai haittatapahtumia kuin verrokeilla Ei virallista käyttölupaa Keskusteltuani äidin kanssa käyttäisin, jollei parasetamoli ja metoklopramidi auta

Raskauden aikainen migreenin estohoito Turvallisena pidetty: Riboflaviini (B2-vitamiini) Syankobalamiini (B12-vitamiini) Varauksin käyttökelpoinen: Trisykliset antidepressivat Suurilla annoksilla eläimillä sikiövaurioita Lähellä synnytystä antikolinergiset sivuvaikutukset lapselle Propranololi ja muuta betasalpaajat Sikiölle bradykardiaa Lähellä synnytystä bradykardia, hypoglykemia, hengityslama

Raskauden aikainen migreenin Ei suositella Valproaatti estohoito Keskushermostoanomaliat (neuraaliputken sulkeutuminen Kehitysviivästymä (Valproaattisyndrooma) Foolihappolisä vähentää riskejä! Topiramaatti Koe-eläimillä keskushermostovaurioita Ihmisillä siittimen alahalkioita ACE-estäjät, sartaanit 2. ja 3. kolmannes Munuaisvaurioriski, painon aleneminen, kallon luutumishäiriöt Botulistoksiini Todennäköisesti vain paikallinen vaikutus Kortisoni Vaikutus lisämunuaisiin

Imetyksen aikainen migreenin akuuttihoito Turvallisena pidetty: Parasetamoli NSAID:t Varauksin: Proklorperatsiini Triptaanit Suhteellinen kontraindikaatio: Metoklopramidi Sartaanit Ehdottomasti kontraindisoitu: Ergotamiini ja dihydrergotamiini

Turvallisena pidetty: Riboflaviini, syankobalamiini Amitriptyliini betasalpaajat Varauksin: Valproaatti Suhteellinen kontraindikaatio/ei tietoa: Sartaanit Topiramaatti Botulinusstoksiini Ehdottomasti kontraindisoitu: Dihydrergotamiini Imetyksen aikainen migreenin estohoito

Migreenin hoito raskauden ja imetyksen aikana Ensisijainen hoito raskauden aikana on lääkkeetön Jos lääkkeitä tarvitaan, parasetamoli on turvallisin vaihtoehto Toisen raskauskolmanneksen aikana myös ibuprofeeni on sallittu Sumatriptaani erittyy maitoon, mutta lapsen saama lääkemäärä jää kertaannoksen jälkeen pieneksi 39

MIGREENILÄÄKKEET IMETYKSEN AIKANA PARASETAMOLI ensisijainen lääke myös imetyksen aikana IBUPROFEENI menee hyvin vähäisessä määrin äidinmaitoon, ja todennäköisesti turvallinen ASPIRIINIA ei suositella käytettäväksi TRIPTAANIT menevät äidinmaitoon, ei suositella imetyksen aikana. Hyvin lyhytvaikutteista triptaania voi käyttää, jos on sen jälkeen 24 tuntia imettämättä ergotjohdannaisia ei pidä käyttää

Migreenin lääkehoito raskauden ja imetyksen aikana I trimesteri II trimesteri III trimesteri Imetys Aspirin C o d e i i n i (γ) (γ) I b u p r o f e e n i ( γ ) ( γ ) N S A I D?? ( γ ) vältettävä ( γ ) ( γ ) ( γ ) vältettävä (γ) vältettävä (γ) P a r a s e t a m o l i γ γ γ γ v ä l t e t t ä v ä M e t o k l o p r a m i d i ( γ ) ( γ ) ( γ ) vältettävä T r i p t a a n i t???? E r g o t a m i i n i V a s t a - a i h e i n e n V a s t a - a i h e i n e n V a s t a - a i h e i n e n V a s t a - a i h e i n e n A m i t r i p t y l i i n i v ä l t e t t ä v ä P r o p r a n o l o l i (γ) (γ) vältettävä ( γ ) ( γ ) ( γ ) V e r a p a m i l V a s t a - a i h e i n e n ( γ ) ( γ ) γ v ä l t e t t ä v ä V a l p r o a a t t i V a s t a - a i h e i n e n V a s t a - a i h e i n e n V a s t a - a i h e i n e n V a s t a - a i h e i n e n γ = ei näyttöä riskeistä (γ) = todennäköisesti turvallinen

Menopaussi ja migreeni P. Mattson et al. Cephalalgia 2000;20:893-899 35 % 30 % 25 % 20 % 15 % inaktiivi aktiivi 10 % 5 % 0 % 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74

MIGREENI, VAIHDEVUODET JA HORMONIKORVAUSHOITO MIGREENI PAHENEE USEIN VAIHDEVUOSIEN AIKANA 50% - 70 % MIGREENI HELPOTTUU VAIHDEVUOSIEN JÄLKEEN KIRURGISESTI AIHEUTETUT VAIHDEVUODET PAHENTAVAT MIGREENIÄ 2/3:LLA HORMONIKORVAUSHOIDON (HRT) KÄYTÖN PERUSTEET SAMAT KUIN KAIKILLA NAISILLA HRT VOI PAHENTAA, HELPOTTAA TAI EI VAIKUTA MITÄÄN MIGREENIIN MIGREENIPOTILAALLE HRT-ANNOSTELU GEELINÄ TAI LAASTARINA TASAISEN ESTROGEENIPITOISUUDEN VUOKSI

Hormonikorvaushoito migreenissä Transdermaalimuotoisen jatkuvan estrogeenikorvauksen etuna tasaisempi estrogeenipitoisuus fysiologisella tasolla Fysiologisella annoksella ei ole ehkäisypillerien tromboosi riskiä Progestogeenit: Levonorgstreeli IUD suositeltavin

Migreeniä laukaiseviä tekijöitä LÄÄKKEETTÖMÄN HOIDON KOHTEET N = 535 naista Ympäristö Kuukautiset Liikaa unta Liian vähän unta Stressi Paasto Ruokailu Tupakka Alkoholi 12,3% 10,2% 10,6% 10,2% 21,1% 13,1% 40,1% 52,5% 63% 0 10 20 30 40 50 60 70 Láinez JM. Medicina del Trabajo 1994; 3: 113-116

Päänsärkypäiväkirja, 3 kuukauden seuranta Migreenin yhteys kuukautisiin Säryn alku: hidas, nopea Kohtauksen profiili ja kesto Säryn voimakkuus VAS 0-10 Liitännäisoireet Auraoireet Kohtauslääkitys: annos, annoskerrat/ vrk