Estrogeeni Estrogeeni ja sydän- ja verisuonisairaudet Tomi Mikkola ja Matti J. Tikkanen Lukuisat epidemiologiset ja kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet vaihdevuosi-iän hormonihoidon ja erityisesti estrogeenin suojaavan sydäntä ja verisuonia. Uudet satunnaistetut ja lumekontrolloidut tutkimukset eivät kuitenkaan yllättäen ole vahvistaneet tätä käsitystä. Sekundaaripreventiotutkimusten tulokset oli vielä helppo hyväksyä, mutta kun osa ensimmäisestä satunnaistetusta ja lumekontrolloidusta primaaripreventiotutkimuksesta jouduttiin keskeyttämään ja siinä todettiin yhdistelmähormonihoitoa saavilla naisilla sepelvaltimotaudin ilmaantuvuuden lisääntyneen, joutui vuosien saatossa omaksuttu käsitys estrogeenin eduista vahvan epäilyn kohteeksi. Vaikka hormonihoitoa ei voida nykytiedon valossa suositella sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyyn, tarvitaan useita uusia tutkimuksia, ennen kuin kaikki hormonihoidot voidaan tuomita tehottomiksi tai jopa vaarallisiksi sydämelle ja verisuonille. Nämä tutkimukset tulisi suunnata erityisesti terveisiin naisiin, jotka aloittavat hormonihoidon nykyaikaisilla valmisteilla ja annoksilla. Lukuisten epidemiologisten tutkimusten pohjalta vaihdevuosi-ikäisten naisten hormonihoidon (HRT) ja erityisesti estrogeenihoidon (ERT) on osoitettu vaikuttavan edullisesti sydän- ja verisuonisairauksien kehittymiseen (Grady ym. 1992, Barrett-Connor ja Grady 1998). Näitä seuranta- ja tapaus-verrokkitutkimuksia on kuitenkin kritisoitu valikoitumisesta eli siitä, että HRT:n aloittaisivat terveemmät ja terveydestään tietoisemmat naiset. Satunnaistettuja prospektiivisia lumekontrolloituja tutkimuksia HRT:n pitkäaikaisvaikutuksista sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyssä on jarruttanut tutkimusasetelman vaikeus: HRT poistaa oireita tehokkaasti ja aiheuttaa kuukautisvuotoja, joten hoito paljastuu niin potilaalle kuin tutkivalle lääkärillekin. Lisäksi harva voimakkaista vaihdevuosioireista kärsivä nainen suostuu tutkimukseen, jossa voi joutua lumeryhmään vuosien ajaksi. Toisaalta HRT oli jo saavuttanut 1990-luvun loppupuolella epidemiologisten tutkimusten pohjalta lähes»sydän- ja verisuonilääkkeen» aseman ja sitä saatettiin suositella kritiikittömästi kaikille vaihdevuosi-iän ohittaneille naisille käytettäväksi loppuelämän ajan. Ensimmäiset satunnaistetut prospektiiviset lumekontrolloidut tutkimukset tehtiinkin selkeästi vaihdevuosi-iän ohittaneilla naisilla, joilla oli jo todettu sepelvaltimotauti (Hulley ym. 1998, Herrington ym. 2000). Ehkä hieman yllättäen näissä sekundaaripreventiotutkimuksissa HRT:lla ei ollutkaan edullista vaikutusta sydän- ja verisuonisairauksien etenemiseen. Samanaikaisesti oli jo käynnistynyt laaja Women s Health Initiative (WHI) -primaaripreventiotutkimus, jonka uskottiin vahvistavan epidemiologisten tutkimusten tulokset. Useimpien yllätykseksi osa tutkimuksesta keskeytettiin toukokuussa 2002, kun estrogeeni-progestiinihoitoa (EPRT) saavilla naisilla oli todettu mm. sydän- ja verisuonisairaustapahtumien lisääntynyt riski (Writing Group for the Women s Health Initiative Inves- Duodecim 2003;119:2191 7 2191
tigators 2002). Näiden tulosten tulkinta tiedotusvälineissä sai suureen hämmennykseen HRT:tä käyttävät naiset, heitä hoitavat lääkärit ja myös useat tutkijat. Uudet tutkimukset ovat nopeasti muuttaneet aiempia käsityksiä HRT:stä (Tiitinen ja Tikkanen 1999), joten pyrimme seuraavassa selventämään erityisesti viimeaikaisten tutkimusten taustoja ja tuloksia sekä niiden merkitystä vaihdevuosi-ikäisten naisten ja heitä hoitavien lääkäreiden miettiessä HRT:n vaikutusta sydän- ja verisuonisairauksiin. Epidemiologiset tutkimukset Sydän- ja verisuonisairauksien esiintyminen hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on harvinaista, vaikka kyseessä olisi ns. suuren riskin populaatio (Isles ym. 1992). Myös ikävakioituihin miehiin verrattuna hedelmällisessä iässä olevilla naisilla esiintyy selvästi vähemmän sydän- ja verisuonisairauksiin liittyviä tapahtumia (Barrett- Connor ja Bush 1991). Tämän uskotaan johtuvan munasarjoista erittyvän estrogeenin suojaavasta vaikutuksesta. Ajatusta tukee sydän- ja verisuonisairausriskin lisääntyminen naisilla, joiden munasarjojen toiminta loppuu tavallista aikaisemmin tai joilta munasarjat joudutaan poistamaan ennen luonnollista vaihdevuosi-ikää (Barrett-Connor ja Bush 1991). Yhdysvalloissa, missä HRT:n käyttö aloitettiin ja myös suurin osa siihen liittyvistä tutkimuksista on tehty, on lähes yksinomaan käytetty tiineen tamman virtsasta eristettyä konjugoitunutta estrogeenia (CEE) annoksin 0,625mg/ vrk. Naisille, joilta ei ole poistettu kohtua, on myöhemmin alettu antaa estrogeenin ohella keltarauhashormonia, Yhdysvalloissa yleensä medroksiprogesteroniasetaattia (MPA), kohdun limakalvon hyperplasian ja kohdunrungon syövän estämiseksi. Suurimmassa osassa epidemiologisista tutkimuksista on arvioitu vain ERT:n vaikutuksia sydän- ja verisuonisairauksien riskiin, ja tähän mennessä niitä on julkaistu useita kymmeniä (Grady ym. 1992). Nämä tutkimukset ovat lähes yksiselitteisesti osoittaneet, että vaara sairastua sydän- ja verisuonisairauksiin on ERT:tä käyttävillä naisilla pienentynyt 40 60 %. Epidemiologisista tutkimuksista kaikkein kattavin on Nurses Health Study (NHS), jonka viimeisin päivitys julkaistiin vuonna 2000 (Grodstein ym. 2000). Tämä tutkimus aloitettiin 1976, jolloin siihen rekrytoitiin terveitä 30 55- vuotiaita sairaanhoitajia, eli kyse oli primaaripreventiotutkimuksesta. Lisäksi hormonihoidoista 80 % aloitettiin kahden vuoden kuluessa vaihdevuosista. Tuoreimmassa päivityksessä oli mukana 70 533 vaihdevuosi-iän ohittanutta naista, joita on seurattu jopa 20 vuotta. Tutkimuksen aikana on raportoitu 953 sydäninfarktia, 305 sydänperäistä kuolemaa, 767 aivoinfarktia ja 119 aivoinfarktin aiheuttamaa kuolemaa. Estrogeenihoitoa käyttävillä naisilla sydäntapahtumien riski oli selkeästi pienentynyt riskisuhde (RR) oli 0,55 ja luottamusväli (CI) 0,45 0,68 sekä lyhyt- että pitkäkestoisessa hoidossa (kuva 1). NHS-tutkimuksessa arvioitiin erikseen CEE+MPA-hoitoa, ja myös sillä oli edullinen vaikutus sydäntapahtumiin (RR 0,64, CI 0,49 0,85), vaikka ei yhtä vahva kuin pelkällä estrogeenilla. Aivoinfarktiriski puolestaan oli hieman suurentunut pelkkää estrogeenia saavilla naisilla (RR 1,18, CI 0,95 1,46), mutta erityisesti CEE+MPA hoitoa käyttävillä (RR 1,45, CI 1,10 1,92), mikä viittaa MPA:n epä- Riskisuhde ± luottamusväli 1,0 0,75 0,5 0,25 0 Ei HT <1 1 1,9 2 4,9 5 9,9 >10 Hoidon kesto (v) Kuva 1. Estrogeenihoitoa käyttäneiden sydäntapahtumariski (riskisuhde ± luottamusväli) verrattuna hormonihoitoa käyttämättömiin naisiin Nurses Health Study -tutkimuksessa (Grodstein ym. 2000). 2192 T. Mikkola ja M. J. Tikkanen
edulliseen vaikutukseen. Keltarauhashormonin kokonaisvaikutus EPRT:ssä on epäselvä, mutta eri keltarauhashormonien tiedetään vaikuttavan eri lailla. Muun muassa MPA heikentää estrogeenin edullista lipidivaikutusta enemmän kuin luonnollinen keltarauhashormoni (PEPI writing group 1995). Vaikka epidemiologisten tutkimusten antama näyttö estrogeenin edullisista vaikutuksista sydän- ja verisuonisairauksien kehittymiseen on erittäin vahva, liittyy näihin seuranta- ja tapausverrokkitutkimuksiin aina mahdollisuus, että kaikkia merkittäviä sekoittavia tekijöitä ei pystytä huomioimaan. Erityisesti on mainittu ns.»healthy women» -vaikutus: naiset jotka päättävät aloittaa HRT:n, ovat alun perin terveempiä ja heillä on terveemmät elämäntavat ja vähemmän sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöitä kuin naisilla, jotka eivät käytä hormoneja (Barrett-Connor ja Grady 1998). Lisäksi naiset, jotka käyttävät HRT:tä suhtautuvat erittäin myönteisesti lääkehoitoihin, ja hyvän hoitomyöntyvyyden on osoitettu vähentävän sydäntapahtumien riskiä 40 60 %, vaikka hoitona olisi pelkkä lume (Gallagher ym. 1993). Näin ollen tarvitaan myös satunnaistettuja prospektiivisia lumekontrolloituja tutkimuksia HRT:n vaikutuksista sydän- ja verisuonisairauksien ilmaantuvuuteen, jotta epidemiologisten tutkimusten tulokset varmistuvat. Sekundaaripreventiotutkimukset Ensimmäinen satunnaistettu prospektiivinen lumekontrolloitu tutkimus, jossa selvitettiin HRT:n vaikutuksia sydän- ja verisuonisairastuvuuteen, oli HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) (Hulley ym. 1998). Siihen rekrytoitiin 2 763 vaihdevuosi-iän ohittanutta naista, joiden keski-ikä oli 68 vuotta ja joilla oli todettu sepelvaltimotauti. Naiset satunnaistettiin saamaan joko CEE+MPA-yhdistelmää tai lumetta, ja seuranta-aika oli 4,1 vuotta. Hormonihoitoa saaneilla ei todettu vähemmän sydäntapahtumia kuin lumeryhmässä vaan ensimmäisen vuoden aikana jopa enemmän (RR 1,52, CI 1,00 2,29), pääosin ensimmäisten neljän kuukauden aikana. Tutkimusta on arvosteltu voimakkaasti, mm. liian lyhyestä seurantaajasta ja ainoastaan jatkuvan yhdistelmähoidon käytöstä. Tutkimuksen seuranta-aikaa jatkettiin, mutta sydäntapahtumia ei voitu tässä tutkimuksessa vähentää pidempiaikaisellakaan HRT:llä (Grady ym. 2002) (kuva 2). HERS-tutkimusta seurasi ERA-tutkimus (Estrogen Replacement Atherosclerosis trial), johon valittiin 309 vaihdevuosi-iän ohittanutta naista, joiden keski-ikä oli 65 vuotta (Herrington ym. 2000). Heillä oli angiografiassa todettu sepelvaltimotauti, ja puolet naisista oli sairastanut myös sydäninfarktin. Naiset satunnaistettiin kolmeen ryhmään: saamaan CEE+MPA-yhdistelmää, pelkkää CEE:tä tai lumetta 3,5 vuoden ajan. Tämän jälkeen tutkittaville tehtiin uusi angiografia. Seuranta-ajan jälkeen ryhmien välillä ei todettu eroja sepelvaltimotaudin etenemisessä, joten ERA-tutkimus vahvisti HERS-tutkimuksen tulokset mutta myös osoitti, ettei pelkkä ERT eroa EPRT:stä kun kyse on sekundaaripreventiosta. ERA-tutkimuksen tapaan tehdyssä WAVE-tutkimuksessa (Women s Angiographic Vitamin and Estrogen trial) ei myöskään todettu HRT:llä olevan edullisia vaikutuksia sepelvaltimotautia sairastaviin naisiin (Waters ym. 2002), mutta näitä tuloksia julkaistaessa katseet olivatkin jo kääntyneet kohti primaaripreventiotutkimuksia. Yhdysvalloissa tehtyjä HRT-tutkimuksia on kritisoitu myös siitä, että niissä estrogeenina on ollut lähes poikkeuksetta CEE, jota Euroopassa käytetään hyvin vähän. Eurooppalaisten»oma» sekundaaripreventiotutkimus ESPRIT (Estrogen in the Prevention of Reinfarction Trial) julkaistiin viime vuonna (Cherry ym. 2002). Siinä 1 017 sydäninfarktista toipunutta naista satunnaistettiin saamaan 17β-estradiolia (2 mg/vrk) tai lumetta kahden vuoden ajan. Uusintainfarktien ja sydänperäisten kuolemien suhteen ryhmien välillä ei todettu eroja (RR 0,99, CI 0,70 1,41). Tämän tutkimuksen tilastollinen voima oli kuitenkin täysin alimitoitettu, koska alkuperäinen tutkimusasetelma edellytti 1 700 naisen aineistoa. Lisäksi tutkimukseen osallistuneiden hoitomyöntyvyys oli erittäin heikko: ainoastaan 43 % estrogeeniryhmästä ja 64 % lumeryhmästä pysyi mukana loppuun asti. Estrogeeni ja sydän- ja verisuonisairaudet 2193
Vankasta epidemiologisesta tutkimusnäytöstä huolimatta ei ole kovin vaikeaa hyväksyä, ettei HRT paranna iäkkään naisen sydän- ja verisuonisairautta. Vaikka perinteisesti estrogeenin tärkeimpänä valtimonkovettumistaudilta suojaavana mekanismina on pidetty edullista lipidivaikutusta, yhä enemmän on näyttöä estrogeenin muista vaikutuksista verisuoniin (Mendelsohn ja Karas 1999). Kuitenkin useat terveissä suonissa osoitetut estrogeenin edulliset vaikutukset, kuten verisuonen endoteeliperäinen relaksaatio, häviävät tai muuttuvat haitallisiksi, jos valtimot ovat jo ehtineet kovettua (Mikkola ja Clarkson 2002). Eläinkokeiden tulokset osoittavat myös, että lipidiprofiilin parannuksesta huolimatta estrogeenilla ei ole edullista vaikutusta, jos sepelvaltimot ovat jo kovettuneet (Mikkola ja Clarkson 2002). Estrogeenilla ei siis voida korjata tilannetta, jos»junasta on myöhästytty». Primaaripreventiotutkimukset Ensimmäiseksi julkaistiin primaaripreventiotutkimuksia, joissa selvitettiin HRT:n vaikutuksia kaulavaltimon sisäseinämän paksuuntumiseen. Tanskalaiset tutkijat selvittivät HRT:n vaikutuksia perimenopausaalisiin naisiin satunnaistamalla 121 40 60-vuotiasta naista kahden vuoden ajaksi kolmeen ryhmään. Yksi käytti CEE:tä 0,625 mg/vrk jaksoittain norgestreelia, toinen 17β-estradiolia 1,5 mg/vrk ja jaksoittain desogestreelia ja kolmas sai lumetta (dekleijn ym. 1999). Kaikututkimus osoitti kaulavaltimon sisäsenämän ohuemmaksi HRT-ryhmän naisilla, mutta ero ryhmien välillä ei ollut merkitsevä. Tutkijoiden mukaan osasyynä lienee huono hoitomyöntyvyys, koska ainoastaan 52 % naisista oli mukana lopullisessa analyysissä. Huomionarvoista kuitenkin on edullinen suuntaus ikäryhmässä, joka edustaa normaalisti HRT:n aloittavia naisia. EPAT-tutkimukseen (Estrogen in the Prevention of Atherosclerosis Trial) osallistui 222 perustervettä naista, joiden keski-ikä oli 62 vuotta ja joilla ei ollut todettu sydän- tai verisuonisairautta (Hodis ym. 2001). Naiset satunnaistettiin saamaan joko 17β-estradiolia (1 mg/vrk) tai lumetta kahden vuoden ajan. Kaulavaltimon sisäseinämän paksuuntuminen oli ERT:tä käyttäneillä vähäisempää kuin lumeryhmässä. De- Kleijnin ym. ja EPAT-tutkimuksesta poiketen PHOREA (Postmenopausal Hormone Replacement Against Atherosclerosis) ei ollut lumekontrolloitu sokkotutkimus, vaan siinä 321 naista Tapahtumia / 1 000 naisvuotta 50 40 30 20 10 CEE + MPA Lume HERS HERS II 0 1 2 3 4 5 >5 Vuotta Kuva 2. HERS- (Hulley ym. 1998) ja HERS II (Grady ym. 2002) -tutkimuksissa todettujen sydäntapahtumien vuosittaiset määrät lume- ja yhdistelmähormonihoitoryhmissä tuhatta naisvuotta kohden. 2194 T. Mikkola ja M. J. Tikkanen
sai vuoden ajan joko 17β-estradiolia (1 mg/vrk) ja jaksoittain gestodeenia yhden tai kolmen kuukauden välein tai ei hoitoa lainkaan (Angerer ym. 2001). Vaikka tutkimukseen otetut naiset olivat kliinisesti terveitä, hyväksymiskriteerinä oli kaulavaltimon sisäseinämän paksuus yli 1 mm, EPAT tutkimuksen naisilla se oli keskimäärin vain 0,76 mm. Koska PHOREA-tutkimuksessa ei todettu eroja hoitoryhmien välillä, voidaan spekuloida pidemmälle edenneen kaulavaltimon paksuuntumisen vaikutusta tuloksiin. Kuten edellä mainittiin, kliinisesti terveillä naisilla valtimoiden tila voi vaikuttaa ratkaisevasti estrogeenin aiheuttamaan vasteeseen (Mikkola ja Clarkson 2002). Vuonna 1992 aloitettiin mittava WHI-monikeskustutkimus, jonka yksi osa selvitti HRT:n vaikutuksia vaihdevuosi-iän ohittaneille naisille pitkällä aikavälillä kehittyviin sairauksiin, mm. sydän- ja verisuonitauteihin. Tutkimukseen otettiin 27 000 naista, joiden keski-ikä oli 63 vuotta. Naiset, joilta ei ollut poistettu kohtua (16 608 naista), satunnaistettiin saamaan joko jatkuvaa CEE+MPA-hoitoa tai lumetta, ja ne, joiden kohtu oli poistettu, saivat pelkkää CEE:tä tai lumetta. Seuranta-ajaksi suunniteltiin 8,5 vuotta, ja tutkimuksen arvioitiin päättyvän 2005 2007. Toukokuussa 2002, kun seurantaaikaa oli kulunut keskimäärin 5,2 vuotta, tutkimuksen EPRT-osa keskeytettiin, koska hormoneja saavilla naisilla todettiin lumeryhmään verrattuna enemmän rintasyöpää (Writing Group for the Women s Health Initiative Investigators 2002) (kuva 3). Julkisuudessa huomattavasti suuremman huomion sai kuitenkin EPRT-ryhmässä lisääntynyt sydän- ja verisuonitapahtumien vaara. Tulos oli täysin päinvastainen tulos kuin epidemiologisten tutkimusten pohjalta odotettiin. Hormonihoitoa saavilla naisilla laskimotukosten ja iskeemisen aivoinfarktin riski (Wassertheil-Smoller ym. 2003) todettiin myös WHI-tutkimuksessa suurentuneeksi, kuten epidemiologisten tutkimusten perusteella voitiin odottaa. Vaikka WHI on primaaripreventiotutkimus, sen aineiston naiset olivat ohittaneet vaihdevuosi-iän keskimäärin yli kymmenen vuotta ennen tutkimuksen alkua ja kaksi kolmasosaa oli 68- vuotiaita tai vanhempia EPRT-tutkimuksen keskeytyessä. Yli kolmasosalla aineiston naisista oli verenpainetauti. Lisäksi 50 % tupakoi ja painoindeksi (BMI) oli keskimäärin 28,5 kg/m 2 (peräti 34 %:lla yli 30 kg/m 2 ), kun NHS-aineiston naisilla vastaavat luvut olivat 7 % ja 25 kg/m 2 Tapahtumia / 10 000 naista / v 60 50 CEE + MPA Lume 40 30 20 10 0 Sydäntapahtumat Aivoinfarktit Rintasyöpä Laskimotukokset Paksusuolisyöpä Lonkkamurtumat Kohtusyöpä Kokonaiskuolleisuus Kuva 3. Women s Health Initiative -tutkimuksen yhdistelmähormonihoito-osan tapahtumat absoluuttisina lukuina kymmentätuhatta naisvuotta kohden (Writing Group for the Women s Health Initiative Investigators 2002). Estrogeeni ja sydän- ja verisuonisairaudet 2195
(Grodstein ym. 2000). Voidaankin kysyä, oliko WHI oikeastaan primaaripreventiotutkimus vai oliko näillä kliinisesti»terveillä» naisilla valtimoiden kovettuminen jo edennyt pikälle, kuten PHOREA-tutkimuksessa (Angerer ym. 2001). Koska sydäntapahtumia esiintyi WHI-tutkimuksen EPRT-ryhmässä erityisesti hoidon alussa (Manson ym. 2003), on HRT voinut mm. provosoida pidemmälle edenneiden plakkien repeämisen kovettuneissa valtimoissa (Mikkola ja Clarkson 2002). Lisäksi kun WHI-tutkimukseen ei osallistunut lainkaan haitallisista vaihdevuosioireista kärsiviä naisia, ei se ainakaan edusta normaalisti HRT:n aloittavia naisia. Tämä on erityisen merkittävää, koska satunnaistettua lumekontrolloitua tutkimusta pidetään»kultaisena standardina», jossa ei esiinny epidemiologisten seurantatutkimusten sekoittavia tekijöitä. Ellei tutkimusaineisto kuitenkaan vastaa kliinistä tilannetta, tuloksia tuskin voidaan soveltaa suoraan käytäntöön. Samanaikaisesti kun WHI-tutkimuksen ensimmäiset tulokset julkaistiin, oli käynnissä»eurooppalainen WHI» eli WISDOM-tutkimus (Women s International Study of long Duration Oestrogen after Menopause). Se jouduttiin kuitenkin lopettamaan, koska WHI:n tulosten julkaisun jälkeen ei WISDOM-tutkimukseen enää saatu rekrytoitua riittävästi naisia. sydän- ja verisuonisairauksien riskiin. Konjugoituneen estrogeenin koostumusta ei tarkkaan tunneta eikä myöskään kaikkia sen metaboliitteja. Euroopassa käytetään tavallisimmin munasarjojen tuottamaa luonnollista estrogeenia 17β-estradiolia. Vertailevia tutkimuksia suun kautta otettavien eri estrogeenien vaikutuksista sydän- ja verisuonisairauksien riskiin ei ole tehty, mutta ainakin maksametaboliassa on eroja (Nachtigall ym. 2000). Totunnaisesti on katsottu, että suun kautta otettu 0,625 mg CEE:tä ja 2 mg estradiolia vastaavat estrogeenivaikutukseltaan toisiaan. Kuitenkin suuntaus on kohti pienempiä annoksia, koska ainakin laskimotukosriski on suhteessa estrogeeniannokseen (Kaaja ym. 1999). Kun estrogeeni otetaan ihon kautta, ensivaiheen maksametabolia jää pois, joten voidaan käyttää mikrogrammojen annoksia ja saavuttaa sama estradiolipitoisuus verenkierrossa kuin suun kautta otettavilla milligrammojen annoksilla. Lisäksi ihon kautta saadaan tasaisempi hormonipitoisuus ja luonnollisempi estradioli-estroni suhde. Niiden merkitystä sydän- ja verisuonisairauksien kannalta on tosin tutkittu vasta vähän. Voidaan kuitenkin olettaa, että on edullista pyrkiä mahdollisimman lähelle fysiologista hormoniprofiilia. Lopuksi Eri estrogeenien, annosten ja antotavan merkitys Suurimmassa osassa HRT-tutkimuksista on arvioitu suun kautta otettavan CEE:n vaikutuksia YDINASIAT Lukuisat epidemiologiset ja kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet estrogeenin suojaavan sydäntä ja verisuonia. Uudet satunnaistetut lumekontrolloidut tutkimukset eivät ole vahvistaneet epidemiologisten tutkimusten tuloksia. Estrogeenihoitoa ei voida suositella sydän- ja verisuonisairauksien primaari- tai sekundaaripreventioon ennen kuin saadaan lisää tutkimustietoa. Vahvan epidemiologisen tutkimusnäytön perusteella HRT:n uskottiin 1990-luvun lopulla vähentävän sydän- ja verisuonisairauksia vaihdevuodet ohittaneilla naisilla riippumatta iästä ja terveydentilasta. Hormonihoidon kokonaisvaikutuksia pidettiin niin edullisina, että puhuttiin jopa teini-iästä hautaan ulottuvasta hoidosta: ehkäisypillereistä voitaisiin siirtyä suoraan HRT:hen. Jälkiviisaana voidaan todeta karkea ylioptimismi hormoneja kohtaan, mutta toisaalta on hämmästyttävää, kuinka nopeasti on siirrytty HRT:n ylistämisestä kyseenalaistamaan jopa 2196 T. Mikkola ja M. J. Tikkanen
HRT:n käyttö vaihdevuosioireisiin (Grady 2003). Nykytiedon valossa on selvää, ettei HRT paranna sepelvaltimotautia, mutta ennen kuin kaikki HRT:t tuomitaan tehottomiksi tai jopa vaarallisiksi sydämelle ja verisuonille, tarvitaan useita uusia tutkimuksia (Herrington ja Klein 2003). Ne tulisi suunnata erityisesti terveisiin naisiin, jotka normaalistikin aloittavat HRT:n nykyaikaisilla valmisteilla ja annoksilla. Tulevissa tutkimuksissa olisi myös huomioitava, että hoito ihon kautta pienentää merkittävästi elimistöön tulevaa estrogeenin kokonaismäärää ja tuottaa tasaisemmat seerumin hormonipitoisuudet, mikä vastaa paremmin fysiologisia olosuhteita. Ennen kuin lisää tutkimustietoa saadaan, ei HRT:tä voida kuitenkaan suositella sydän- ja verisuonisairauksien primaari- tai sekundaaripreventioon. Kirjallisuutta Angerer P, Störk S, Kothny W, Schmitt P, von Schacky C. Effect of oral postmenopausal hormone replacement on progression of atherosclerosis: a randomized, controlled trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:262 8. Barrett-Connor E, Bush TL. Estrogen and coronary heart disease in women. JAMA 1991;265:1861 7. Barrett-Connor E, Grady D. Hormone replacement therapy, heart disease, and other considerations. Annu Rev Public Health 1998;19: 55 72. Cherry N, Gilmour K, Hannaford P, ym. Oestrogen therapy for prevention of reinfarction in postmenopausal women: a randomised placebo controlled trial. Lancet 2002;360:2001 8. De Klein MJ, Bots ML, Bak AA, ym. Hormone replacement therapy in perimenopausal women and 2-year change of carotid intimamedia thickness. Maturitas 1999;32:195 204. Gallagher EJ, Viscoli CM, Horwitz RI. The relationship of treatment adherence to the risk of death after myocardial infarction in women. JAMA 1993;270:742 4. Grady D. Postmenopausal hormones therapy for symptoms only. N Engl J Med 2003;348:1835 7. Grady D, Herrington D, Bittner V, ym. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002;288:49 57. Grady D, Rubin SM, Petitti DB, ym. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med 1992;117:1016 37. Grodstein F, Manson JE, Colditz GA, Willett WC, Speizer FE, Stampfer MJ. A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 2000;133:933 41. Herrington DM, Klein KP. Randomized clinical trials of hormone replacement therapy for treatment or prevention of cardiovascular disease: a review of the findings. Atherosclerosis 2003;166:203 12. Herrington DM, Reboussin DM, Brosnihan KB, ym. Effects of estrogen replacement on the progression of coronary-artery atherosclerosis. N Engl J Med 2000;343:522 9. Hodis HN, Mack WJ, Lobo RA, ym. Estrogen in the prevention of atherosclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2001;135:939 53. Hulley S, Grady D, Bush T, ym. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998;280:605 13. Isles CG, Hole DJ, Hawthorne VM, Lever AF. Relation between coronary risk and coronary mortality in women of the Renfrew and Paisley survey: comparison with men. Lancet 1992;339:702 6. Kaaja R, Heikinheimo O, Rasi V. Naisen hormonihoito ja tromboosi. Duodecim 1999:115:1235 43. Manson JE, Hsia J, Johnson KC, ym. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003;349:523 34. Mendelshon ME, Karas RH. The protective effects of estrogen on the cardiovascular system. N Engl J Med 1999;340:1801 11. Mikkola TS, Clarkson TB. Estrogen replacement therapy, atherosclerosis, and vascular function. Cardiovasc Res 2002;53:605 19. Nachtigall LE, Raju U, Banerjee S, Wan L, Levitz M. Serum estradiolbinding profiles in postmenopausal women undergoing three common estrogen replacement therapies. Menopause 2000;7: 243 50. PEPI writing group. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. JAMA 1995;273:199 207. Tiitinen A, Tikkanen MJ. Vaihdevuosien hormonikorvaushoito sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyssä. Duodecim 1999;115:2205 9. Wassertheil-Smoller S, Hendrix S, Limacher M, ym. Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women: the Women s Health Initiative. JAMA 2003;289:2673 84. Waters DD, Alderman EL, Hsia H, ym. Effects of hormone replacement therapy and antioxidant vitamin supplements on coronary atherosclerosis in postmenopausal women: a randomized controlled trial. JAMA 2002;288:2432 40. Writing Group for the Women s Health Initiative Investigators: Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA 2002;288:321 33. TOMI MIKKOLA, LT, sairaalalääkäri tomi.mikkola@hus.fi HYKS:n naistensairaala PL 610, 00029 HYKS MATTI J. TIKKANEN, professori HYKS:n sisätautien klinikka PL 340, 00029 HYKS Estrogeeni ja sydän- ja verisuonisairaudet 2197