Mirena ja rintasyöpä Heli Lyytinen HYKS, Naistenklinikka 1.10.2011
Sisältö Yleistä rintasyövästä Yleensä progestiineista/progesteronista Progestiinit HT:n osana Levonorgestreeli, Mirena Mirena fertiili-ikäisellä, postmenopausaalisella, rintasyövän jälkeen
Rintasyövän riskitekijöitä Sukupuoli ikä Lasten lkm Varhainen kuukautisten alkamisikä Myöhäinen vaihdevuosi-ikä Suvussa esiintyvä rintasyöpä, BRCA1/BRCA2 Elintavat, alkoholi, paino, pituus Hyvänlaatuinen rintakasvain Hormonikorvaushoito
Progesteronin merkitys Proliferaatio erilaistuminen, apoptoosi In vivo Normaalissa kuukautissyklissä apoptoosi huipussaan 2-3 pv max. proliferaation jälkeen In vitro Jos progestiinialtistus keskeytyy apoptoosi käynnistyy (Foidart ym. 1998)
Estrogeenia tarvitaan rinnan tiehyeiden kehittymiseen ja progesteronia rauhasten kehittymiseen
Duktaalinen vs. lobulaarinen N. 70% duktaalista, 16% lobulaarista (Li 2008) rintasyöpä HT näyttää lisäävän enemmän lobulaarista rintasyöpää (Li 2000, Verkoojen 2003, Flesch-Janus 2008)
Progestiini stimuloi rauhasten proliferaatiota (Hofseth ym. 1999) 86 postmenopausaalista naista 56 premenopausaalista naista PNCA ja Ki-67 immunohist. Epiteliaalinen proliferaatio Ei HT 7% Pelkkä E 15% EPT 23%
Progestiinien luokittelu (Schindler 2003) Progesteroni; luonnollinen progesteroni Retroprogesteroni; dydrogesteroni Spironilaktoni johdannainen: drospirenoni Progesteroni johdannaiset 17-OH progesteroni: MPA 19-norprogesteroni: trimegestoni Testosteroni johdannaiset 19-nortestosteroni: NETA, LNG
Estrogeeni+progestiini (EPT) ja rintasyöpä Kohortti Lääkekorvausrekisteristä (1994-2005) Naiset 50 vuotta EPT väh. 6 kk Seuranta syöpäinsidenssin suhteen Syöpärekisterin tiedostoista vuoden 2005 loppuun saakka
Rintasyöpä ja progestiinin syklisyys yhdistelmähoidossa (EPT) Käytön kesto Sekv. prog. Jatkuva prog. 6 m < 3 y 1.04 (0.97-1.11) 1.09 (0.96-1.23) 3 y < 5 y 1.24 (1.12-1.37) 1.42 (1.16-1.71) 5 y 1.78 (1.64-1.90) 2.44 (2.17-2.72) 10 y 2.27 (1.50-3.30) 3.21 (1.99-4.91)
Million women study (Beral ym. 2003) Eri progestiinit < 5 v 5 v MPA 1.60 (1.33-1.93) 2.42 (2.10-2.80) NETA 1.53 (1.35-1.75) 2.10 (1.89-2.34) LNG 1.97 (1.74-2.33) 2.23 (2.04-2.44) syklinen 1.77 (1.59-1.97) 2.12 (1.95-2.30) jatkuva 1.57 (1.37-1.79) 2.40 (2.15-2.67)
Eri progestiinit, jatkuva yhdistelmähoito (Flesch-Janys ym. 2008) Histologia N OR (95% CI) Lobulaarinen Progesteroni 63 1.33 (0.97-1.81) LNG 24 2.12 (1.25-3.60) NETA 337 1.83 (1.57-2.14) Duktaalinen Progesteroni 25 1.99 (1.25-3.14) LNG 10 3.31 (1.59-6.88) NETA 137 3.14 (2.49-3.96) Kaikki invasiiviset Progesteroni 96 1.47 (1.12-1.93) LNG 96 2.43 (1.51-3.92) NETA 36 2.27 (1.98-2.62)
E3N kohortti (Fournier 2007) Kohorttitutkimus Kyselytutkimus 1990-2002 (kyselyt joka toinen vuosi alk 2002,syntymävuodet 1925-1950) 80 377 naista, 2354 tapausta (seuranta 8.1 v) E2 1.29 (1.02-1.65) E2+progesteroni 1.00 (0.83-1.22) E2+dydrogesteroni 1.16 (0.94-1.43) E2+muut progestiinit 1.69 (1.50-1.91)
E3N kohortti (Fournier 2008) E2+progesteroni Duktaalinen Lobulaarinen Tapaukset RR Tapaukset RR 87 1.0 (0.8-1.3) 24 1.1 (0.7-1.7) < 5v > 5v 45 38 0.9 (0.7-1.2) 1.2 (0.9-1.7) 9 14 0.7 (0.4-1.5) 1.7 (0.9-3.0) E2+dydrogesteroni 70 1.1 (0.9-1.4) 28 1.7 (1.1-2.6) <5 v > 5v 39 26 1.1 (0.8-1.5) 1.1 (0.8-1.7) 13 13 1.5 (0.8-2.7) 2.1 (1.2-3.8) E2+muut progestiinit 334 1.6 (1.3-1.8) 113 2.0 (1.5-2.7) <5 v > 5v 176 130 1.4 (1.2-1.7) 1.8 (1.5-2.2) 62 45 2.0 (1.4-2.8) 2.3 (1.5-3.3)
Kantasoluteoria (Horwitz k 2008) rintasyövässä reseptorinegatiivisia kantasoluja progestiini reaktivoi näitä soluja=>muodostuvat solut muuttuvat reseptoripositiivisiksi PR+ (Horwitz ym. 2008) jos jo olemassa oleva pieni rintasyöpä, progestiini muuttaa rintasyövän jonkin verran erilaistuneet syöpäsolut uudelleen erilaistumattomiksi maligneiksi kantasoluiksi Pienet, uudet syövät ovat herkkiä tälle muutokselle Reaktivoiduista syövän kantasoluista ja jälkeläisistä kehittyy ilman hormonialtistusta ER+ tuumori Tuumoriin jää reseptorineg. soluja, jotka eivät reagoi tamoksifeenille tai AI:lle in vitro: rintasyöpäsoluissa progestiineilla ainoastaan ohimenevä vaikutus soluproliferaatioon in vivo: progestiineilla ei vaikutusta pitkällä aikavälillä tuumorin kasvuun
Mirenan taustaa Myyntilupa 9.5.1990 ehkäisyyn 2000-luvulla indikaatiot laajentuneet Osana postmenopausaalista HT:a (Andersson et al 1992) Endometrioosin hoito? Endometrium hyperplasian esto tamoksifeenia saavalla rintasyöpäpotilaalla? (Cochrane database 2009) Endometrium hyperplasian hoito? (Orbo et al 2008)
Ostetut Mirenat vuosina 1994-2008 20000 18000 16000 14000 12000 10000 8000 6000 4000 2000 0 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008
Eri progestiinien vahvuudet (Stanczyk 2003)
Levonorgestreeli (LNG) potentein progestiini Bioavailibiteetti 100%, sitoutuu n 50% plasman albumiiniin, laskee SHBG:n pitoisuutta n. 50% Vaikutukset progestogeenisia, antigonadotrooppisia, antiestrogeenisia, androgeenisia
LNG-pitoisuuksia fertiilikäisellä Mirenan käyttäjällä (Hidalgo et al 2009) Käyttöaika N pg/ml vaihteluväli 1-2 kk 86 253 86-760 7 v 67 137 23-393 7.5 v 51 130 18-470 8 v 25 132 51-505 8.5 v 2 119 110-129 Microluton 30µg Jadelle 75 mg x 2 Max 800 pg/ml, (312±211) 1 v 341 pg/ml
LNG-pitoisuuksia postmenopausaalisella Mirenan käyttäjällä (Raudaskoski ym. 2002) N LNG pg/ml 6 kk (mediaani) 55 468 12 kk 55 478
LNG:n plasmapitoisuus IUD:lla sama verrattuna HT:na käytetyn sekventiaalisen transdermaalisen E2+LNG valmisteen LNG-pitoisuus LNG-IUD postmenopaussi 12 kk 186-326 pg/ml, 60 kk 122-180 pg/ml LNG-IUD+per os E2 341-655 pg/ml LNG ihon kautta (10µg) LNG+E2 121-156 pg/ml (Femseven combi )
Mirena ja rintasyöpä fertiili-ikäisellä (Backman ym 2005) Tutkimus Suomesta Kyselytutkimus, Mirena asetettu 1990-1993 Kysely 1996, 18 500 vastasi (77.6%) Suomen Syöpärekisteristä syövät 1990-2000 Mirenan asetusikä n. 35 v.
Mirena ja rintasyöpä fertiili-ikäisellä
Mirena ja rintasyöpä fertiili-ikäisellä (Dinger et al. 2011, Contraception) Rekisteripohjainen retrospektiivinen kysely; tapaus-verrokki tutkimus Suomesta ja Saksasta 5113 rintasyöpää vuosina 2000-2007, 20 452 kontrollia, ikävakioitu < 50 v (mean 44.5) BMI, synnytykset, sukurasite, ensisynnytysikä, imetys, menarkeikä, HT, pillereiden käyttö, koulutus, liikunta, tupakointi, alkoholi
ever-use IUD vs. ever-use LNG-IUD OR 0.99 (0.88-1.12) BMI, sukuanamneesi, ensisynnytysikä, menarkkeikä, liikunta current-use IUD vs. current use LNG-IUD OR 0.85 (0.52-1.39) LNG-IUD:lla ei eroa muihin hormonaalisiin ehkäisyvalmisteisiin
Mirena ja rintasyöpä postmenopausaalisella naisella Toistaiseksi 1 tutkimus Suomesta (Lyytinen ym. 2010) 9956 rintasyöpätapausta, 3 verrokkia 1995-2007 50-62 vuotiaat naiset Ensisynnytysikä ja lapsilkm, asuinpaikka HT:n käyttö > 6 kk ET, P, EPT, Mirena, tiboloni
Suhteellinen rintasyöpäriski HT:n käyttäjällä Tapaukset Verrokit OR 95% CI P-arvo Ei-käyttäjä 5473 17956 1.00 (referenssi) Estrogeeni (ET) 991 3300 1.01 0.93-1.09 0.88 Progestiini 138 476 0.97 0.80-1.17 0.73 LNG-IUS 329 708 1.53 1.33-1.75 0.001 Estrogeeni+proges tiini (EPT) Estrogeeni +LNG- IUS Sekakäyttäjä 1731 4243 1.36 1.27-1.46 0.001 287 473 2.07 1.78-2.41 0.001 927 2534 1.22 1.12-1.33 0.001 Tiboloni 80 178 1.36 1.15-1.96 0.003
Mirena HT:n osana Käyttö Tapaukset Verrokit OR 95% CI p < 3 v 118 247 1.65 1.32-2.07 0.001 3 < 5 v 75 110 2.39 1.77-3.22 0.001 5+ v 95 117 2.78 2.11-3.67 0.001 NETA < 3 v 155 359 1.44 1.19-1.75 0.001 3 < 5 v 110 193 1.97 1.55-2.50 0.001 5+ v 102 167 2.13 1.65-2.74 0.001
LNG-IUS rintasyöpäpotilaalla (Trinh ym 2008) 1 tutkimus Belgiasta 86 rintasyövän sairastanutta (39.8 v.) Mirenaryhmässä 120 ikävakioitua tapausta kontrollikohortissa Seuranta-aika 2.8 v/2.9v, dg 1991-2005 Syyt Mirenan laittoon: Ehkäisy menorrhagia endometrium hyperplasia
LNG-IUS rintasyöpäpotilaalla Residiivi Mirena-ryhmässä 21.5% (17/79) Residiivi kontrolliryhmässä 16.6% (20/120) HR 1.86 (0.86-4.00) ei eroa A. Potilaat, joilla oli Mirena dg:n saadessaan (n=38) (kainalometastaasit 47.4%) A. HR 3.39 (1.01-11.35) B. Potilaat, joille Mirena asetettiin dg:n jälkeen (n=41) (kainalometastaasit 29.3%) B. HR 1.48 (0.62-3.49)
Mirena rintasyöpäpotilaalla endometrium-suojana tamoksifeenin aikana (Cochrane review 2009) 2 tutkimusta (RCT) 64/65 ja 64/58 Mirena/kontrolli Vuoden seuranta Endometriumpolyypit vähenivät merkitsevästi OR 0.14 (0.03-0.61) Endometrium hyperplasian, -karsinooman tai rintasyövän suhteen riittämätön aineisto
Yhteenveto Estrogeeni+progestiini Rintasyövän riski nousee jo 3 vuoden HT:n käytössä Korkeampi riski näyttää liittyvän jatkuvaan yhdistelmähoitoon verrattuna sekventiaaliseen hoitoon > 5 vuoden käytössä Mirena + estrogeeni jatkuvaa yhdistelmähoitoa Progestiiniannos? Eri progestiinien merkitys, progestiineilla eroa?
Yhteenveto, Mirena Fertiili-ikäisellä ei merkitystä rintasyövän suhteen Sairastettu rintasyöpä ja Mirena, fertiiliikäinen/postmenopausaalinen? Postmenopausaalisen HT:n osana, ei eroa muista jatkuvista yhdistelmävalmisteista?
Mirena rintasyöpäpotilaalla; toimintalinjat 1. Jos rintasyöpä todetaan vaihdevuosien hormonihoitoa käyttävällä, Mirena poistetaan samalla kun estrogeeni lopetetaan. 2. Mirena ei suositella ensisijaisesti raskauden ehkäisyyn, jos naisella on hoidettu rintasyöpä. Kuparikierukka ja estemenetelmät ovat ensisijaisia. Pitkään ollutta Mirenaa ei tarvitse poistaa silloin kun luotettava raskauden ehkäisy vielä tarvitaan. Kun kierukan vaihto on ajankohtainen tai nainen haluaa luopua Mirenasta, harkitaan kuparikierukkaa. 3. Jos Mirena on laitettu vuotohäiriöihin, kivuliaiden kuukautisten tai endometrioosin hoitoon, sitä ei ole välttämätöntä poistaa (punnittava hyödyt ja haitat - muistaen, että vuodot voivat syöpähoitojen myötä jäädä pois)
4. Vaikka on näyttöä, että hormonikierukka estää tamoksifeenihoitoon liittyviä polyyppeja, ei ole riittävää näyttöä, että se estää hyperplasiaa ja kohtusyöpää, joten Mirenaa ei suositella endometriummuutosten ennalta ehkäisyyn. Jos Mirena on käytössä, kun tamoksifeeni aloitetaan, sitä ei tarvitse poistaa. 5. Jos rintasyöpäpotilaalla vuotohäiriöitä, harkittava tilannetta potilaskohtaisesti (syklinen progestiini lyhytaikaisesti sallittu anovulatoristen runsaiden vuotojen hoitoon ja Mirenan harkinta vasta myöhemmässä vaiheessa, jos kirurgiset toimenpiteet eivät ole aiheellisia)
Kiitos!