Onko aikuisten astman taudinkuva muuttunut?

Tieteessä katsaus Paula Kauppi LT, dosentti, keuhkosairauksien ja allergologian erikoislääkäri, osastonylilääkäri HYKS Tulehduskeskus paula.kauppi@hus.fi Onko aikuisten astman taudinkuva muuttunut? Astman sairaalahoidon tarve on vähentynyt. Eniten sairaalahoitoa edelleen tarvitsevat yli 65-vuotiaat naiset. Lihavuuteen liittyvä astma on oma astman alatyyppinsä, jonka hallinnassa laihduttamisella, refluksioireiden hoidolla sekä mm. uniapnean hoidolla on merkittävä osuus. Tupakoivien astmaan liittyy myös keuhkoahtaumataudin kehittyminen, ja tälle potilasryhmälle on ominaista päivystyskäyntien ja sairaalahoidon suurempi tarve. Astman yksilöllisistä feno- ja endotyypeistä sekä näiden diagnostisista ja seurannassa käyttökelpoisista ennusteellisista biomerkkiaineista tarvitaan tarkempaa tietoa, jotta uudet hoitovaihtoehdot voidaan kohdistaa kustannustehokkaasti ja hoitotuloksen kannalta oikein. Kirjallisuutta 1 Kainu A, Pallasaho P, Piirilä P, Lindqvist A, Sovijärvi A, Pietinalho A. Increase in prevalence of physician-diagnosed asthma in Helsinki during the Finnish Asthma Programme: improved recognition of asthma in primary care? A cross-sectional cohort study. Prim Care Respir J 2013;22:64 71. 2 Kauppi P, Linna M, Martikainen J ym. Follow-up of the Finnish Asthma Programme 2000 2010: reduction of hospital burden needs risk group rethinking. Thorax 2012;68:292 3. 3 Jantunen J, Kauppi P, Linna M ym. Astman ja allergian kustannukset ovat suuret, mutta laskussa. Suom Lääkäril 2014;69:641 7. 4 Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med 2012;18:716 25. Vertaisarvioitu Astman hoitokustannusten painopiste on siirtynyt astmalääkkeisiin. 5 To T, Simatovic J, Zhu J ym. Asthma deaths in a large provincial health system: a 10-year population-based study. Ann Am Thorac Soc 2014;11:1210 7. 6 Jain VV, Allison R, Beck SJ ym. Impact of an integrated disease management program in reducing exacerbations in patients with severe asthma and COPD. Respir Med 2014;108:1794 800. Astma on yleisin pitkäaikainen, koko eliniän kattava lääkitystä vaativa sairaus; suomalaisista aikuisista astmaa sairastaa noin 10 % (1). Astman ennuste näyttää muuttuneen paremmaksi terveydenhuoltokulujen ja palvelujen käytön perusteella arvioituna (2,3). Astman sairaalahoitopäivien määrä on selvästi vähentynyt (54 % vuosina 2001 2010). Samalla sairaalahoitoa tarvitsevien astmapotilaiden ikä- ja sukupuolijakauma on muuttunut. Vuonna 2010 astmaan liittyvistä sairaalahoitopäivistä 39 % kertyi 65-vuotiaille ja sitä vanhemmille, ja etenkin yli 65-vuotiaat naiset ovat yliedustettuina sairaalahoitoa astman vuoksi tarvitsevien ryhmässä (2). Myös astman vuoksi tarvittava kuntoutuksen tarve on vähentynyt puoleen ja työkyvyttömyyseläkkeisiin käytettävät kulut noin kolmannekseen aiemmasta. Astman hoitokustannusten painopiste on siirtynyt astmalääkkeisiin: nykyisin noin 60 % astman hoitokustannuksista on arvioitu kuluvan lääkkeisiin (3). Astman diagnostiikka perustuu edelleen oireiden ohella osoitettavaan merkitsevään keuhkoputkien palautuvaan supistumiseen tai poikkeavaan yliärtyvyyteen. Spirometriassa todettavan merkitsevän bronkodilataatiovasteen rajaa on pienennetty 15 %:sta 12 %:iin ja samalla yliärtyvyys (kohtalainen tai vaikea) on otettu huomioon silloin, kun arvioidaan astmalääkkeiden erityiskorvattavuuden tarvetta. Astmalääkkeiden korvattavuuden perusteita on toisaalta myös tiukennettu niin, että säännöllisen lääkityksen tarpeen edellytetään kestävän yli kuuden kuukauden ajan. Vaikka diagnostiikkaan ei ole tullut merkittäviä uusia tutkimuskeinoja tai kriteereitä, astma on alettu nähdä monimuotoisempana ja yksilöllisemmin hoidettavana sairautena. Aiemmin aikuisten astman ilmiasut jaettiin lähinnä kahteen alaryhmään, allergiseen ja ei- allergiseen astmaan. Nykyisin aikuisten astma jaotellaan ainakin viiteen alatyyppiin: varhain alkava allerginen astma, myöhemmin alkava eosinofiilinen (ei allerginen) astma, lihavuuteen liittyvä astma, neutrofiilinen astma sekä astman ja keuhkoahtaumataudin sekamuoto (asthma-copd-overlap syndrome) (4). Muitakin jaotteluja on esitetty, mutta tämä lienee yleisimmin hyväksytty. Tässä artikkelissa tarkastellaan aikuisten astman taudinkuvan muutoksia päivystyskäyntien, sairaalahoidon tarpeen, kuolleisuuden sekä astman alatyyppien ja niiden erityispiirteiden kautta. Päivystyskäynnit, sairaalahoito ja kuolleisuus Astmaan liittyvät päivystyskäynnit erikoissairaanhoidossa ovat THL:n tilastojen mukaan vähentyneet Suomessa viidentoista viime vuoden ajan, erityisesti vuosina 2000 2008 (kuvio 1A): vuosituhannen alussa päivystyskäyntejä oli noin 7 500 vuodessa ja vuonna 2013 noin 6 000. Samalla vähenivät astman hoitopäivät erikoissairaanhoidossa (kuvio 1B): vuonna 2004 hoitopäi- 1811

Kuvio 1. A. Astman vuoksi tehdyt erikoissairaanhoidon päivystyskäynnit 2000 2013. Kuvio 1. n 8 000 7 000 6 000 5 000 4 000 3 000 2 000 1 000 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Vuosi B. Astman hoitopäivät erikoissairaanhoidon vuodeosastolla 2000 2013. Lähde: THL, sairaaloiden poistoilmoitusrekisteri. n 35 000 30 000 25 000 20 000 15 000 10 000 5 000 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Vuosi 7 Kauppi P, Kupiainen H, Lindqvist A, Haahtela T, Laitinen T. Long-term smoking increases the need for acute care among asthma patients. BMC Pulm Med 2014;14:119. 8 Altzibar J, Tamayo-Uria I, De Castro V ym. Epidemiology of asthma exacerbations and their relation with environmental factors in the Basque Country. Clin Exp Allergy 2015;45:1099 108. Hoitopäivät Hoitojaksot (vuodeosasto) Potilaat, n viä astman vuoksi kirjattiin 24 625, vuonna 2013 enää 10 607, ja vuodeosastolla hoidettujen astmapotilaiden määrä väheni vastaavasti 5 599:stä 2 834:ään. Eniten vähenivät 70 79-vuotiaiden naisten hoitojaksot (kuvio 2) ja hoitopäivät: tässä ikäryhmässä astman hoitopäiviä 7 500 vuonna 2002, mutta enää 6 000 vuonna 2011. Astmakuolleisuus näyttää melko tasaiselta. Tilastokeskuksen kuolemansyyrekisterin mukaan noin 100 henkilöä menehtyy edelleen vuosittain astmaan (kuvio 3). Astmaan kuolleista noin 30 % on miehiä ja noin 70 % naisia. Vuonna 2012 astmakuolemista 87 % oli 65-vuotiaiden ja sitä vanhempien ikäryhmässä. Lisäksi Yhdysvalloissa on arvioitu astmaa sairastavien kokonaiskuolleisuuden (mikä tahansa kuolemansyy) olevan nelinkertainen verrattuna astmasta johtuvaan kuolleisuuteen (peruskuolemansyynä astma) (5). Kun mittareina käytetään päivystyskäyntejä ja sairaalahoitoja, astman ja keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheiden vähentämisessä on katsottu tärkeäksi refluksitaudin ja sinuiitin hoitaminen (6). Spirometriatuloksilla ei tutkimuksessa todettu selvää itsenäistä ennustevaikutusta pahenemisvaiheisiin, ja tulokset olivat riippumattomia myös kuntoutuksesta. Tupakointi ja pitkä sairaushistoria sen sijaan ovat yhteydessä astman vaikeisiin pahenemisvaiheisiin (7). Toisaalta astma on luonteeltaan sairaus, jonka pahenemisvaiheisiin vaikuttavat myös potilaasta riippumattomat riskitekijät, kuten ympäristö. Lasten päivystyskäyntien ja sairaalahoitojen on raportoitu lisääntyvän erityisesti syksyllä ja aikuisten talvella (8). Ilmansaasteiden, kuten typpidioksidin ja hiilimonoksidin, lisääntyessä myös päivystyskäynnit lisääntyvät. Toisaalta ilman lämpötilan kohoaminen kesällä näyttää vähentävän päivystyskäyntejä, vaikkakin siitepölykaudet voivat muuttaa tilannetta. Samalla kun astman lääkehoito ja ohjattu omahoito ovat kehittyneet, tupakointi vähentynyt ja astman hoitotulokset parantuneet, huonoon hoitotasapainoon liittyvät tekijät tunnetaan paremmin. Esimerkiksi inhaloitavan glukokortikoidin sivuvaikutusten pelko ja luottamus vaihtoehtolääketieteen hoitomuotoihin on osoitettu merkitseviksi astman huonoa hoitotasapainoa ennustaviksi tekijöiksi (9). Astman alatyypit, vanhusten astma ja vaikea astma Astma on hengitysteiden pitkäaikaisesta tulehduksesta johtuva sairaus, jota kuvaa keuhkoputkien yliärtyvyys ja palautuva ahtautuminen (10). Astmalle tyypillisiä oireita ovat yskä, limaisuus, hengenahdistus sekä hengityksen vinkuminen. Astmaa pidetään joko monitekijäisenä tautina, jonka puhkeamiseen vaikuttavat sekä yksilölliset tekijät että ympäristötekijät, tai oireyhty mänä, johon liittyy vaikeusasteeltaan erityyppisiä hengitystieoireita ja -löydöksiä (taulukko 1, kuvio 4). 1812

Eosinofiilinen astma Yliherkkyys asetyylisalisyylihapolle ja krooninen nenäpolypoosi ovat yhteydessä aikuisiän eosinofiiliseen pitkäaikaiseen ja usein vaikeaan astmaan (kuvio 4). Eosinofiliaa on keuhkoissa, ysköksessä ja veressä usein inhaloitavasta glukokortikoidihoidosta huolimatta. Osalla potilaista todetaan ihopistotesteissä IgE-välitteinen herkistyminen yleisille aeroallergeeneille, mutta kliinisesti merkittävä allergiaoireilu on selvästi vähäisempää ja harvinaisempaa kuin varhain alkavassa allergisessa astmassa ja ensikuvio 2. Erikoissairaanhoidon hoitojaksot astman vuoksi 2001 2011 yli 60-vuotiaiden ikäryhmissä miehillä ja naisilla. Lähde: THL, sairaaloiden poistoilmoitusrekisteri. 1 000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 kuvio 3. 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Vuosi 60 69-v. miehet 70 79-v. miehet 80-v. miehet 60 69-v. naiset 70 79-v. naiset 80-v. naiset Astmaan (J45 ja J46) kuolleet Suomessa 1998 2012. Lähde: Tilastokeskus, kuolemansyyrekisteri. Kuvio 3. 160 140 120 100 80 60 40 20 0 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Vuosi Miehet Naiset Kaikki Allerginen astma Parhaiten astman alatyypeistä tunnetaan varhain (lapsuudessa) alkanut atooppinen astma (kuvio 4) (11). Atooppinen ekseema ja allerginen nuha ennustavat myös aikuisiällä alkavaa atooppista astmaa (12). Ikä astman puhjetessa (lapsuudessa vai aikuisuudessa) on myös yksi selkeimmistä astman alatyypin ja osin ennusteellisistakin tekijöistä (kuvio 4) (11). On esitetty, että atooppinen marssi alkaa varhaislapsuuden atooppisena ekseemana ja jatkuu aikuis iällä astmana. Vastavuoroisesti on esitetty muiden yhteisten riskitekijöiden, kuten perintötekijöiden, IgE-välitteisen herkistymisen ja ruoka-allergian, selittävän sekä atooppista ihottumaa että myöhemmin kehittyvää allergista astmaa (13). Tiedetään myös, että keskivaikeaan tai vaikeaan atooppiseen ihottumaan liittyy lisääntynyt keuhkoputkien yliärtyvyys ja astma myöhemmälläkin iällä ja että atooppisen ihottuman hoito vähentää keuhkoputkien yliärtyvyyttä (14,15). Allergisessa astmassa saadaan yleensä hoitovaste tavanomaisella astman lääkehoidolla ja inhaloitavilla glukokortikoideilla, mutta myös siedätyshoidolla tai vaikeammissa tapauksissa anti-ige-hoidolla (omalitsumabi) voidaan vähentää astmaoireita. Omalitsumabihoidolla voidaan vähentää astman pahenemisvaiheita ja sairaalahoitojaksoja silloin, kun lääkettä käytetään muun astmalääkityksen lisänä, mutta ei ole vielä selvää, voidaanko sen avulla vähentää muutoin systeemisen glukokortikoidihoidon tarvetta vaikeassa allergisessa astmassa (16). Rasitusastmaa on ehdotettu yhdeksi alatyypiksi sekä allergisessa että eosinofiilisessa astmassa. Tähän asti on pidetty todennäköisempänä, että rasitukseen liittyvät keuhkoputkien supistumisen muutokset ovat riippuvaisempia astman hoitotasapainosta kuin sen alatyypistä. 1813

Taulukko 1. Astman alatyyppien kliinisfysiologisia ja biologisia piirteitä. Alatyyppi Kliinisiä ja fysiologisia piirteitä Biomarkkereita Hoito Varhain alkava allerginen astma Allergisia astmaoireita ja usein muita atopian ilmenemiä Nyt: allergeenispesifinen IgE-vaste Tulevaisuudessa: Th2-sytokiinit Nyt: glukokortikoideihin hyvä vaste, anti-ige Tulevaisuudessa: Th2-kohdistettu hoito, anti-il-4rα, anti-il-4/il-13 Aikuisena alkava eosinofiilinen Lihavuuteen liittyvä astma Usein vaikea, krooninen sinuiitti ohella Enemmän naisilla, paljon oireita, yhteys hyper - reaktiviteettiin ei niin selkeä Neutrofiilinen astma Pienentynyt FEV 1, ilmasalpausta Astma- keuhkoahtaumatauti Pienentynyt FEV 1, ilmasalpausta, usein tupakointitausta Nyt: eosinofiliaa, aktiivinen tauti inhaloitavasta glukokortikosteroidista huolimatta Tulevaisuudessa: IL-5 Nyt: ei liity Th2-vasteeseen Tulevaisuudessa: oksidativisen stressin markkerit Nyt: ysköksen neutrofilia Tulevaisuudessa: IL-8 Tulevaisuudessa: ysköksen MPO, plasman surfaktantti A -proteiini Nyt: glukokortikoidihoidon ohella leukotrieenien salpaajat Tulevaisuudessa: anti-il-4rα, anti-il-4/il-13, anti-il-5, anti-il-5rα Nyt: glukokortikoidihoidon ohella laihdutus ja painonhallinta; CPAP jos mukana myös uniapnea; happosalpaajat jos refluksitauti Nyt: glukokortikoidihoidon ohella mahdollisesti vaste pitkäkestoiseen makrolidihoitoon Nyt: antikolinergit, teofylliini glukokortikoidihoidon lisäksi Tulevaisuudessa: glukokortikoidihoidon ohella ultrapitkävaikutteiset β 2 -sympatomimeetit kuvio 4. Astman alatyypit suhteessa astman puhkeamisen ikävaiheeseen ja allergian vaikeusasteeseen. AERD = ASA-yliherkkyys ja hengitystiesairaus, EIA = eosinofiilinen astma, ei-th2 = taudin patofysiologiassa ensisijaisena muu kuin auttaja-t-lymfosyyttityypin 2 soluvaste, Th2 = taudin patofysiologiassa ensisijaisena allergioita suosiva auttaja-t-lymfosyyttityypin 2 soluvaste. Julkaistaan Macmillan Publishers Ltd:n luvalla, artikkelista Wenzel S. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med 2012;8:716-25. Sairauden vaikeusaste Th2 Allergian kesto Lapsuus Th2 AERD Myöhään puhkeava eosinofiilinen astma Allerginen astma EIA Ei-Th2 Hyvin myöhään alkava (naisilla) Lihavuuteen liittyvä Aikuinen Ikä sairauden puhkeamisen aikaan Ei-Th2 Tupakointiin liittyvä neutrofiilinen Aikuinen Sileän lihaksiston jyväissoluinen astma sijaisesti eosinofiilisella astmalla tarkoitetaan ei-allergista astmaa. Tässä oireyhtymässä ylähengitystiesairauden hyvää hoitoa pidetään tärkeänä myös astman hoidon kannalta. Asetyylisalisyylihapolle yliherkkien astmaa ja kroonista nenäpolypoosia sairastavien astman hoidon rinnalle on esitetty tarvittavan tavanomaisen nenäpolypoosin hoitoa (nenään paikallishoitona annettavat glukokortikoidit, systeemiset glukokortikoidit, leukotrieeniantagonistit ja polyyppien saneeraus) ja lisäksi asetyylisalisyylihapposiedätystä. Tutkimukset viittaavat siihen, että osa potilaista hyötyisi siedätyshoidosta, mutta tulosten arviointia vaikeuttaa tutkimuksesta pois jättäytyvien suuri osuus (17). Epäselvää on myös, kuinka suurena annoksena siedätyshoitoa pitäisi antaa (100 500 mg). Annoksen kasvaessa myös muiden kuin hengitystieoireisiin vaikuttavien haittavaikutusten määrä kasvaa. Eosinofiilisen astman alatyypin hoitoon odotetaan joillekin potilaille merkittävää hyötyä uusista IL-5-vasta-aineista (mepolitsumabi, reslitsumabi) ja IL-5Ra-vasta-aineista (benralitsumabi), jotka voivat vähentää pahenemisvaiheita ja mahdollistaa systeemisten kortikosteroidiannosten pienentämisen. Meta-analyysin mukaan mepolitsumabihoidolla voidaan vähentää veren ja ysköksen eosinofiliaa, astman pahene- 1814

9 George M, Topaz M, Rand C ym. Inhaled corticosteroid beliefs, complementary and alternative medicine, and uncontrolled asthma in urban minority adults. J Allergy Clin Immunol 2014;134:1252 9. 10 Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention 2014. www. ginasthma.org. 11 Martinez FD, Vercelli D. Asthma. Lancet 2013;38:1360 72. 12 Martin PE, Matheson MC, Gurrin L ym. Childhood eczema and rhinitis predict atopic but not nonatopic adult asthma: a prospective cohort study over 4 decades. J Allergy Clin Immunol 2011;127:1473 9. 13 Dharmage SC, Lowe AJ, Matheson MC, Burgess JA, Allen KJ, Abramson MJ. Atopic dermatitis and the atopic march revisited. Allergy 2014;69:17 27. 14 Kyllönen H, Malmberg P, Remitz A ym. Respiratory symptoms, bronchial hyper-responsiveness, and eosinophilic airway inflammation in patients with moderate-to-severe atopic dermatitis. Clin Exp Allergy 2006;36:192 7. 15 Virtanen H, Remitz A, Malmberg P ym. Topical tacrolimus in the treatment of atopic dermatitis- -does it benefit the airways? A 4-year open follow-up. J Allergy Clin Immunol 2007;120:1464 6. 16 Normansell R, Walker S, Milan SJ, Walters EH, Nair P. Omalizumab for asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2014;1:CD003559. 17 Berges-Gimeno MP, Simon RA, Stevenson DD. Long-term treatment with aspirin desensitization in asthmatic patients with aspirin-exacerated respiratory disease. J Allergy Clin Immunol 2003;111:180 6. 18 Liu Y, Zhang S, Li DW, Jiang SJ. Efficacy of anti-interleukin-5 therapy with mepolizumab in patients with asthma: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. PLoS One 2013;8:e59872. 19 Castro M, Mathur S, Hargreave F ym. Reslizumab for poorly controlled, eosinophilic asthma: a randomized, placebo-controlled study. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:1125 32. 20 Laviolette M, Gossage DL, Gauvreau G ym. Effects of benralizumab on airway eosinophils in asthmatic patients with sputum eosinophilia. J Allergy Clin Immunol 2013;132:1086 96. 21 Holguin F, Bleecker ER, Busse WW ym. Obesity and asthma: an association modified by age of asthma onset. J Allergy Clin Immunol 2011;127:1486 93. misvaiheita ja astmaoireita eosinofiilisessa astmassa (18). Reslitsumabihoidon on raportoitu vähentäneen yskösten eosinofiliaa ja parantaneen keuhkojen toimintaa FEV 1 -arvon perusteella arvioituna (19). Benralitsumabin on osoitettu vähentävän veren, ysköksen, hengitysteiden ja luuytimen eosinofiliaa (20). Lihavuuteen liittyvä astma Lihavuuden on osoitettu liittyvän sekä lisääntyneeseen riskiin sairastaa astmaa että vaikeaan astmaan (21,22). Yhteyttä on selitetty sekä mekaanisilla tekijöillä että rasvakudokseen liittyvillä tulehduksen välittäjäaineilla. Lihavuus lisää hengitystie- ja astmaoireilua astman alatyypistä riippumatta, mutta lihavuus sinänsä näyttää myös aiheuttavan astmaa (kuvio 4). Eosinofiliaa on osoitettu harvemmin, mutta lihavuuteen liittyvä inflammaatio on yhteydessä suurempiin TNF-a-, IL-6- ja leptiinipitoisuuksiin. Lihavuuden on esitetty myös muuttavan astman taudinkulkua ja vaikeuttavan astmaa niillä, joilla astma on alkanut varhain (alle 12-vuotiaana), kun mittareina ovat obstruktion vaikeusaste, keuhkoputkien yliärtyvyys, tablettimuotoisten kortikosteroidikuurien määrä tai tehohoitojaksot (23). Lihavuuteen liittyvässä astmassa vastetta glukokortikoideihin pidetään keskimääräistä huonompana. Tätä voidaan selittää patofysiologisilla tekijöillä, kuten eosinofiilisen inflammaation pienemmällä osuudella taudin mekanismissa (taulukko 1). Huonoa hoitovastetta voi selittää myös inhaloitavan glukokortikoidin huonompi keuhkodepositio ylähengitysteiden ahtauden ja muiden lihavuuteen liittyvien rintakehän mekaniikan muutosten takia (esim. pallean kohoaminen). Lisäksi lihavuuteen voi liittyä astmasta riippumatonta hengästymistä ja hengenahdistusta sekä refluksioireena ilmenevää yskää ja limaisuutta, joiden erottaminen astmaoireista voi olla vaikeaa. Aiempien tutkimusten mukaan obstruktiivinen uniapnea suurentaa päiväaikaisten astmaoireiden riskin kaksinkertaiseksi ja yöaikaisten astmaoireiden riskin 1,5-kertaiseksi, silloin kun muut astmaoireita provosoivat tekijät on huomioitu (24). Toisaalta ylipainelaitteen (CPAP) käyttö uniapnean hoidossa vähentää merkitsevästi päiväaikaisten astmaoireiden riskiä astmaa ja uniapneaa sairastavilla. Myös laihduttamisen on osoitettu vähentävän PEF-vaihtelua ja hengitysteiden obstruktiota (25). Yölliset astmaoireet näyttävät liittyvän huonoon astman hallintaan ja huonoon elämänlaatuun sekä yleensäkin astmassa että vaikeassa astmassa myös silloin, kun potilaalle ei ole uniapneaa tai refluksitautia (26). Neutrofiilinen astma Yksi astman alatyypeistä on tila, jolle on tyypillistä neutrofiilipainotteinen hengitystietulehdus ja huonompi vaste inhaloitavaan glukokortikosteroidiin (27). Tutkimusten mukaan neutrofiiliselle astmalle on tyypillistä myös suurempi CRP:n, ysköksen IL-8:n ja neutrofiilisen elastaasin pitoisuus (28). Tämä alatyyppi on yhteydessä myös systeemiseen inflammaatioon ja huonompaan ennusteeseen. Haemofilus influenzae -infektion ja allergisen hengitystietulehduksen on kokeellisesti osoitettu johtavan neutrofiilisen astman kaltaiseen fenotyyppiin (27). Neutrofiilisen astman hoitoon on kokeiltu tavanomaisuudesta poikkeavia hoitovaihtoehtoja, kuten pitkäkestoista makrolidihoitoa. Makrolidien hyödystä on saatu osin lupaavia tuloksia hyperreaktiviteetin vähenemisenä ja keuhkojen toiminnan paranemisena, mutta varauksettomasti niiden käyttöä ei suositella kroonisessa astmassa eikä astman pahenemisvaiheissa (29,30). Sekamuotoinen astma-keuhkoahtaumaoireyhtymä Astman kliininen kuva voi olla hyvin lähellä keuhkoahtaumatautia ja jopa päällekkäinen sen kanssa. Taustalla on useimmiten pitkäaikainen tupakointi. Spirometriassa todetaan pysyvä obstruktiivinen huononeminen, joka sopii keuhkoahtaumatautiin, mutta samalla voidaan osoittaa astmaan sopivaa osittaista korjautuvuutta. Sekamuotoisen astma-keuhkoahtaumaoireyhtymän esiintymisestä tai siitä, onko kyseessä yksinomaan astma tai yksinomaan keuhkoahtaumatauti, ei ole yksimielistä tulkintaa, kuten ei myöskään sen hoitosuosituksista. Astma-keuhkoahtaumapotilailla on kuitenkin raportoitu olevan suurentunut riski sairastua sairaalahoitoa vaativiin pahenemisvaiheisiin (7,31). Biomerkkiaineista on esitetty ysköksen MPO-pitoisuuden ja plasman surfaktantti-a -proteiinin pitoisuuden olevan suuremmat kuin keuhkoahtaumatautipotilailla, ja näitä onkin ehdotettu mahdollisiksi sairauksia erotteleviksi merkkiaineiksi (32). Lisäksi suurentunut IL- 6-pitoisuus ja systeeminen inflammaatio on lii- 1815

22 Schachter LM, Salome CM, Peat JK, Woolcock AJ. Obesity is a risk for asthma and wheeze but not airway hyperresponsiveness. Thorax 2001;56:4 8. 23 Chipps BE, Zeiger RS, Borish L ym; TENOR Study Group. Key findings and clinical implications from The Epidemiology and Natural History of Asthma: Outcomes and Treatment Regimens (TENOR) study. J Allergy Clin Immunol 2012;130:332 42. 24 Teodorescu M, Polomis DA, Teodorescu MC ym. Association of obstructive sleep apnea risk or diagnosis with daytime asthma in adults. J Asthma 2012;49:620 8. 25 Hakala K, Stenius-Aarniala B, Sovijärvi A. Effects of weight loss on peak flow variability, airways obstruction, and lung volumes in obese patients with asthma. Chest 2000;118:1315 21. 26 Luyster FS, Teodorescu M, Bleecker E ym. Sleep quality and asthma control and quality of life in non-severe and severe asthma. Sleep Breath 2012;16:1129 37. 27 Essilfie AT, Simpson JL, Dunkley ML ym. Combined Haemophilus influenzae respiratory infection and allergic airways disease drives chronic infection and features of neutrophilic asthma. Thorax 2012;67:588 99. 28 Wood LG, Baines KJ, Fu J, Scott HA, Gibson PG. The neutrophilic inflammatory phenotype is associated with systemic inflammation in asthma. Chest 2012;142:86 93. 29 Gotfried MH. Macrolides for the treatment of chronic sinusitis, asthma, and COPD. Chest 2004;125 suppl 2:52S 60S;60S 61S. 30 Wong EH, Porter JD, Edwards MR, Johnston SL. The role of macrolides in asthma: current evidence and future directions. Lancet Respir Med 2014;2:657 70. 31 Andersén H, Lampela P, Nevanlinna A, Säynäjäkangas O, Keistinen T. High hospital burden in overlap syndrome of asthma and COPD. Clin Respir J 2013;7:342 6. 32 Iwamoto H, Gao J, Koskela J ym. Differences in plasma and sputum biomarkers between COPD and COPD-asthma overlap. Eur Respir J 2014;43:421 9. 33 Fu JJ, McDonald VM, Gibson PG, Simpson JL. Systemic inflammation in older adults with asthma-copd overlap syndrome. Allergy Asthma Immunol Res 2014;6:316 24. 34 Lim HS, Choi SM, Lee J ym. Responsiveness to inhaled corticosteroid treatment in patients with asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome. Ann Allergy Asthma Immunol 2014;113:652 7. 35 Miravitlles M, Soler-Cataluña JJ, Calle M ym. Spanish Guideline for COPD (GesEPOC). Arch Bronchopneumol 2014;50 suppl 1:1 16. tetty astman ja keuhkoahtaumataudin päällekkäisyyteen; systeemistä inflammaatiota pidetään mm. sepelvaltimotaudin riskitekijänä (33). On esitetty, että astma-keuhkoahtaumapotilas todennäköisesti hyötyy inhaloitavasta glukokortikoidista. Toisaalta suuriannoksisen inhaloitavan glukokortikoidin on raportoitu lisäävän keuhkokuumeen riskiä. Annosvasteesta tarvitaankin lisätietoa, eivätkä tutkimustulokset yksiselitteisesti tue inhaloitavan glukokortikoidin käyttöä tässä potilasryhmässä (34). Astma-keuhkoahtaumapotilaiden lääkitykseen liitetään usein keuhkoahtaumataudin hoidossa tyypillisemmin käytettyjä lääkkeitä, kuten pitkävaikutteinen antikolinergi tai ultrapitkävaikutteinen b 2 -sympatomimeetti. Lisäksi kiinnitetään erityishuomiota potilaan ravitsemustilaan ja lihaskuntoon (aerobinen ja anaerobinen liikunnallinen harjoittelu) (35). Vanhusten astma Vanhusten astmaa pidetään hoidollisesti haastavana. Vanhuksilla tavataan mitä tahansa astman alatyyppiä, mutta joskus astma puhkeaa varsin myöhään ja sitä voidaan pitää omana alatyyppinäkin (kuvio 4). Yli 65-vuotiaiden määrä väestössä kasvaa, joten tämän ikäryhmän astman hoidon merkitys on lisääntymässä. Tutkimusten mukaan astmaa sairastavilla vanhuksilla on runsaasti oireita ja heidän lääkityksenä on riittämätöntä. Heillä esiintyy myös diagnosoimatonta astmaa. Yhdysvalloissa tehdyssä 2 527:n yli 65-vuotiaan astmapotilaan tutkimuksessa havaittiin, että vain 30 % potilaista käytti inhaloitavaa glukokortikoidia ja että 39 %:lla astmapotilaista ei ollut käytössään lainkaan astmalääkkeitä (36). Suomessa sairaalahoitoa vaativista astman pahenemisvaiheista vajaa 39 % oli 65-vuotiailla tai sitä vanhemmilla naisilla. Toisaalta astman ennuste näyttää parantuneen vanhuksillakin, jos sitä arvioidaan erikoissairaanhoidon hoitojaksojen perusteella. Yli 60-vuotiaiden naisten ja miesten sairaalahoitojaksot erikoissairaanhoidossa ovat vähentyneet (kuvio 2). Vaikea astma Vaikeana astmana pidetään tilannetta, jossa sairautta ei saada hallintaan huolimatta maksimaalisesta lääkehoidosta eli suuriannoksisesta inhaloitavasta glukokortikoidista yhdessä muun estohoidossa käytettävän lääkkeen tai systeemisen glukokortikoidin kanssa. Minkä tahansa alatyypin astma voi olla vaikea (kuvio 4). Suomessa potilaiden oman arvion mukaan vaikeaa astmaa sairasti noin 4 % astmaatikoista vuonna 2010 (37). Vaikeahoitoisella astmalla taas tarkoitetaan tilannetta, jossa astman huonon hallinnan taustalla on lähinnä puutteellinen sitoutuminen lääkehoitoon ja hoito-ohjeisiin astman alatyypistä riippumatta (38). Vaikeahoitoisen astman hoitovaste jää puutteelliseksi oireiden, lääkkeen tarpeen ja hoitokontaktien perusteella (vastaanottokäynnit, päivystyskäynnit ja sairaalahoidot). Jopa 80 % vaikeahoitoista astmaa sairastavista käytti inhaloitavia lääkkeitä ohjeista poiketen ja vähemmän kuin oli tarkoitus (39). Selvimmin uusia pahenemisvaiheita näyttävät ennustavan aiemmat pahenemisvaiheet (40), mutta myös naissukupuoli, huonontunut keuhkojen toiminta (FVC < 70 %), asetyylisalisyylihappoyliherkkyys sekä lihavuus ovat yhteydessä pahenemisvaiheisiin. Tupakointi sekä aiempi että edelleen jatkuva näyttää myös ennustavan päivystyskäyntejä sekä sairaalahoitoisia pahenemisvaiheita (7). Vaikeaan astmaan on tulossa uusia hoitoja jo nyt markkinoilla olevan anti-ige-hoidon (omalitsumabi) lisäksi. Interleukiini-5-vasta-aineen avulla pyritään vähentämään vaikean eosinofiilisen astman pahenemisvaiheita ja parantamaan keuhkojen toimintaa (taulukko 1). Hoidosta IL-4R-a-estäjällä odotetaan enemmän hyötyä vaikeassa allergisessa astmassa. Pitrakinran (IL-4/IL-13-vasta-aine) on kuvattu vähentävän astmaoireita, yöllisiä oireita sekä astman pahenemisvaiheita IL-4-reseptorigeenin rs8832 G-alleelin suhteen homotsygooteilla keskivaikeaa tai vaikeaa astmaa sairastavilla (S-IgE 450 ku/l, SD 850 ku/l) (41). Tutkimuksessa kuvattiin myös annos-vastesuhde lääkehoitoon. Tulosten mukaan geneettisellä variaatiolla olisi vaikutusta lääkevasteeseen. Myös IL-4Ra-vastaaineen (dubilumabi) on raportoitu vähentäneen pahenemisvaiheita (hoitoryhmän potilaiden uloshengityksen typpioksidi ennen hoitoa keskimäärin 37,6 ppb; SD 28,1 ppb; S-IgE 657 ku/l ja SD 1482 ku/l). Yksilöllistetty lääkehoito on tullut myös astman hoitoon, kun haetaan turvallisia ja tehokkaita hoitovaihtoehtoja systeemiselle glukokortikoidihoidolle. b 2 -adrenergisen reseptorin geeni- 1816

Yksilöllistetty lääkehoito on tullut myös astman hoitoon. 36 Enright PL, McClelland RL, Newman AB ym. Underdiagnosis and undertreatment of asthma in the elderly. Cardiovascular Health Study Research Group. Chest 1999;116:603 13. 37 Kauppi P ym. Reduced severity and improved control of self-reported asthma in Finland during 2001-10. Asia Pac Allergy 2015;1:32 9. 38 Barnes PJ. Severe asthma: Advances in current management and future therapy. J Allergy Clin Immunol 2012;129:48 59. 39 Gamble J ym. The prevalence of nonadherence in difficult asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009;180:817 22. 40 Chipps BE, Zeiger RS, Dorenbaum A ym; TENOR Study Group. Assessment of asthma control and asthma exacerbations in the epidemiology and natural history of asthma: outcomes and treatment regimens (TENOR) observational cohort. Curr Respir Care Rep 2012;1:259 69. 41 Slager RE, Otulana BA, Hawkins GA ym. J IL-4 receptor polymorphisms predict reduction in asthma exacerbations during response to an anti-il-4 receptor a antagonist. Allergy Clin Immunol 2012;130:516 22. 42 Ortega VE, Hawkins GA, Moore WC ym. Effect of rare variants in ADRB2 on risk of severe exacerbations and symptom control during longacting b agonist treatment in a multiethnic asthma population: a genetic study. Lancet Respir Med 2014;2:204 13. varianttien vaikutuksesta pitkävaikutteisten keuhkoputkia avaavien lääkkeiden hoitovasteeseen ja epäedulliseen sivuvaikutusprofiiliin on saatu tuloksia puolesta ja vastaan. Viimeksi on raportoitu harvinaisempien alleelien Ile164- ja promoottorialueen polymorfismin -376ins:n olevan yhteydessä huonoon hoitovasteeseen pitkävaikutteisia b 2 -sympatomimeeteejä käytettäessä ja lisääntyneisiin päivystyskäynteihin. Alleeli varianttien määrittämistä on siksi suositeltu myös kliinisissä lääketutkimuksissa osana turvallisuusanalyysiä (42). Lopuksi Aiemman allergisen ja ei-allergisen astman ohella astmasta löytyy nykyisin useita alaryhmiä ja hoito on aiempaa kokonaisvaltaisempaa. Allergisen astman hoito suunnataan enemmän atooppiseen oireyhtymään kiinnittämällä huomiota allergisen nuhan, ruoka-allergian ja atooppisen ihottuman hoitoon astman ohella. Tupakointiin ja keuhkoahtaumatautiin liittyvässä astmassa motivoidaan potilasta tupakoinnin lopettamiseen, arvioidaan keuhkoahtauman ja keuhkolaajentuman osuutta sairaudessa ja pyritään optimoimaan myös näiden hoito. Lihavuuteen liittyvässä astmassa painotetaan painonhallintaa ja merkitsevään ylipainoon liittyvien sairauksien, kuten uniapnean hoitoa. Aikuisten astma vaikuttaa muuttuneen luonteeltaan lievemmäksi ja ennusteeltaan paremmaksi. Tätä löydöstä tukee sekä astmaa sairastavien oma arvio taudin vaikeusasteesta että vähentynyt sairaalahoito. Myös astmakuolleisuus on vähäistä ja keskittyy vanhuksiin. Entistä harvemmin astma johtaa työkyvyttömyyteen. Yksilölliset uudet hoitovaihtoehdot ovat tulossa myös astman hoitoon. Erityisesti uusien hoitovaihtoehtojen kohdistamiseksi parhaiten sitä tarvitseviin ja siitä hyötyviin tarvitaan edelleen tarkempaa tietoa yksilöllisistä feno- ja endotyyppeihin liittyvistä biomerkkiaineista sekä sairauden ennusteeseen vaikuttavista tekijöistä. Kiitokset tutkimuspäällikkö Miika Linnalle (THL) astman päivystyskäyntejä ja hoitojaksoja liittyvistä tilastotiedoista. Sidonnaisuudet Paula Kauppi: Konsultointipalkkiot (Boehringer-Ingelheim, GSK, Leiras-Takeda), luentopalkkiot (GSK), matka-, majoitus- tai kokouskulut (Almirall, GSK, Novartis), Allergiaohjelman sihteeristön jäsen. English summary www.laakarilehti.fi in english Has asthma in adulthood changed? 1817

English summary Paula Kauppi M.D., Ph.D., Specialist in Pulmonology and Allergology, Head of Department Helsinki University Hospital E-mail: paula.kauppi@hus.fi Has asthma in adulthood changed? Asthma is the most common chronic disorder that affects both children, adolescents and adults. In Finland the reported prevalence is 10%. Although asthma is a common disorder, the prognosis has improved, hospital days caused by asthma having decreased by 54% between 2001 and 2010. The total number of hospital days for asthma has decreased but women aged at least 65 years are still at increased risk for hospitalization for asthma. In the past asthma was categorized only as allergic or non-allergic asthma. Nowadays, asthma is divided into several subgroups all of which need more individualized treatment. In allergic asthma, attention should also be paid to treatment of chronic allergic rhinitis, food allergy and atopic eczema, which are associated with allergic asthma and which may modify the results of asthma treatment. Many of the new asthma treatments are aimed at difficult allergic asthma (pitrakinran, dubilumab) or difficult eosinophilic asthma (mepolizumab, reslizumab, benralizumab). In people with asthma, long-term smoking leads to development of overlapping chronic obstructive pulmonary disease which increases the risk of emergency care and hospitalizations. In asthma-copd-overlap syndrome patients should be motivated to attempt smoking cessation and COPD should be considered when optimizing the inhaled medication. In obesity associated asthma, patients should be advised to lose weight, and other obesity associated disorders, such as obstructive sleep apnoea and reflux disorder, should be treated at the same time. Especially when using new treatment options in asthma management, we still need further information on biochemical and biological markers that can be used both in diagnostics and in follow-up and which are predictive for the prognosis of different phenotypes and endotypes in asthma. 1817a