Tapausselostus Rita Janes, Päivi Vieira, Mika Saarela, Kirsi Aaltonen, Tuomo Alanko, Sanna Siitonen ja Marja-Liisa Karjalainen-Lindsberg Diagnostinen ongelmatapaus: ihomuutokset ja etenevät keskushermosto oireet lymfooman ilmentyminä Imusolmukesyövän keskushermostoilmentymät muistuttavat saman alueen hyvänlaatuisten sairauksien aiheuttamia oireita. Kortikosteroidit lievittävät neurologisia oireita tehokkaasti mutta voivat vaikeuttaa diagnostiikkaa. Pohdimme keskushermoston primaarin ja keskushermostoon levinneen imusolmukesyövän diagnostiikkaa esittämällä potilaan, jonka ihomuutosten ja lisääntyvien neurologisten oireiden syyksi paljastui non Hodgkin lymfoomiin kuuluva ekstranodaalinen nasaalityyppinen NK/T solulymfooma. K eskushermostossa esiintyy sekä primaarista että muualta elimistöstä keskushermostoon levinnyttä lymfoomaa (Montoto ja Lister 2005, Batchelor ja Loeffler 2006). Taudinmääritys on suoraviivaista, jos aivojen kuvantamistutkimuksessa näkyy biopsoitava kasvainmuutos tai potilaan tiedetään sairastavan nopeakasvuista lymfoomaa, jolloin neurologiset oireet ohjaavat ottamaan selkäydinnesteestä tarkoituksenmukaiset näytteet. Neurologisiin oireisiin ensiapuna tai hoitokokeiluna annettu kortikosteroidi voi vaikeuttaa diagnoosiin pääsyä tuhoamalla lymfoomasoluja. Steroidi normaalistaa röntgenologiset ja selkäydinnesteen poikkeavuudet, eikä biopsian tai sytologian tutkiminen ole luotettavaa (Raizer ja DeAngelis 2000). Diagnostiikka mutkistuu, jos röntgenmuutokset ovat epäspesifisiä tai puuttuvat. Esitämme esimerkkinä keskushermostoon levinneen lymfooman diagnosoinnin pulmista potilaan, jonka NK/T solulymfooma ilmeni sekä iho että aivohermo oireina ja polyradikuliittina. Oma potilas Kyseessä on 50 vuotias suomalainen aiemmin varsin terve mies. Vasemmanpuoleinen peroneuspareesiksi katsottu tila oli vaivannut lievänä»läpsyjalkana» parikymmentä vuotta. Uutena oireena ilmaantui alaraajojen puutumista ja jalkapohjien pistelyä ja pian tämän jälkeen reisien hyperestesiaa ja kävelyn vaikeutumista. Samoihin aikoihin, mahdollisesti jo aiemminkin, sääriin oli ilmestynyt 1 2 cm:n läpimittaisia pyöreähköjä ruskehtavanpunertavia ihottumaläiskiä. Potilas oli vaimonsa kanssa lukenut lääkärikirjaa ja sen perusteelle päätynyt erythema nodosumiin. Terveyskeskuslääkärikin piti ihottumaa erythema nodosumina ja otti»sarkoidoosikeuhkokuvan». Koska kuva oli normaali, tulkittiin, ettei kyseessä ole sarkoidoosi. Kolme viikkoa oireiden alusta ilmaantui oikeanpuoleinen perifeerinen kasvohermohalvaus. Päivystyspoliklinikassa todettiin lievästi suurentuneet CRP pitoisuus (38 mg/l, viitealue alle 10 mg/l) ja kreatiinikinaasiaktiivisuus (697 U/l, viitealue alle 270 U/l). Kuumetta ei ollut. Selkäydinnesteessä todettiin leukosyyttimäärän lisääntyneen (59 x 10 6 /l, viitealue 0 3 x 10 6 /l) ja lisääntynyt proteiinipitoisuus (1 347 mg/l, viitealue 150 450 mg/l). Kaikki leukosyytit olivat lymfosyyttejä. IgG indeksi oli normaali, ja jännevenytysheijasteet tulivat esiin symmetrisinä. Työdiagnooseina pidettiin neurosarkoidoosia tai neuroborrelioosia, ja hoito päätettiin päivystyksessä aloittaa mo Duodecim 2007;123:413 8 413
lempiin suonensisäisellä metyyliprednisolonilla (1,5 g x 1 kolmena päivänä) ja keftriaksonilla. Aivojen ja selkäytimen varjoainetehosteinen magneettikuvaus antoi normaalilöydöksen. ENMG:ssä todettiin tibiaalinen lihasdystrofia, joka selitti vasemman jalan pitkään jatkuneet oireet, ja muutoin akuuttiin polyradikuliittiin sopiva kuva. Ihottuma jaloissa oli rauhoittunut; jäljellä oli kroonisen ekseeman hilseily. Kortisonihoito lopetettiin kolmeen päivään. ENMG löydöksen vuoksi annettiin viiden vuorokauden suonensisäinen immunoglobuliinihoito. Potilaan tila koheni pikkuhiljaa, kasvohermohalvaus lieveni ja reisien hyperestesia katosi. Kymmenen päivän kuluttua sairaalaan tulosta aivo selkäydinnesteen valkosolut (12 x 10 6 /l) ja proteiinit (1 046 mg/l) olivat vähenemässä. Borrelia PCR testi ja Borrelia vasta ainetutkimusten tulokset jäivät negatiivisiksi, mutta keftriaksonin antoa päätettiin jatkaa kolme viikkoa. Viikon kuluttua keftriaksonihoidon päättymisestä potilas ilmoitti kasvohermohalvauksen ilmaantuneen nyt vasemmalle puolelle. Kasvojen oikeakaan puoli ei ollut vielä normaali, ja käveleminen vaati tuen ottamista. Seuraavana päivänä potilas kertoi näkevänsä kahtena, ja syyksi selvisi vasemmanpuoleisen abducens hermon heikkous. Säärissä todettiin aiempien ihottumaläiskien lisäksi lukuisia sinipunertavia 0,5 1 cm:n läpimittaisia kyhmyjä (kuva 1). Tässä vaiheessa säären ihokyhmystä otettiin diagnostiseksi osoittautuva näyte, josta patologi diagnosoi luonnollisten tappajasolujen eli NK/T solutyyppisen non Hodgkin lymfooman (kuva 2). Potilas siirtyi syöpätautien klinikkaan. Levinneisyystutkimuksissa löytyi oikeasta lisämunuaisesta 4 x 4,5 cm:n läpimittainen kasvain. Luuydinnäyte oli normaali. Seitsemän viikon kuluttua ensimmäisestä näytteestä otetussa selkäydinnestenäytteessä leukosyyttien määrä (215 x 10 6 /l) ja proteiinipitoisuus (1 742 mg/l) olivat selvästi lisääntyneet. Valtaosa soluista edusti morfologisesti ja immunohistokemiallisesti samoja NK soluja, joita nähtiin säären ihonäytteessä (kuva 3). Potilaalle kehittyi parapareesi ja hän oli vuodepotilas. Levinneen T/NK solulymfoomaan ei tunneta parantavaa hoitoa. Potilaan yleiskunto oli selvästi heikentynyt, ja hän toivoi helpotusta erityisesti keskushermosto oireisiin. Hoidoksi alettiin antaa kortikosteroidia ja joka toinen viikko suuri annos (3,5 g/m 2 ) metotreksaattia suoneen. Joka toisen metotreksaatti-infuusion yhteydessä hoitoon lisättiin prokarbatsiinia suun kautta (Abrey ym. 2000). Metotreksaattia ja sytarabiinia annettiin intratekaalisesti. Kahdessa viikossa kaksoiskuvat korjaantuivat ja vaikeat vatsan ja raajojen hyperestesiakivut hävisivät. Yleiskunnon koheneminen salli kotiutumisen, vaikkei kävelykyky enää palautunut. Selkäydinnestenäytteen valkosolujen ja proteiinien määrät normaalistuivat. Säärten ihokyhmyt pehmenivät ja ihomuutokset hävisivät hiljalleen. Lisämunuaiskasvain pieneni puoleen. Kahden kuukauden tasaisen vaiheen jälkeen hyperesteettiset kivut uusivat, myös käsien voima heikkeni ja ilmaantui nielemisvaikeuksia ja kasvojen puutumista kolmoishermon alueella. Pään ja selkäytimen magneettikuvauslöydös oli edelleen normaali. Suuriannoksinen sytarabiinihoito kohensi potilaan yleistilaa ja helpotti hyperestesiakipuja, mutta potilas menehtyi vähäsoluisen vaiheen rajuun infektioon. Pohdinta Kuva 1. Kypsien perifeeristen T-solujen ja luonnollisten tappajasolujen (NK-solujen) lymfoomat ilmenevät usein iholla. Kuva ei ole tapausselostuksen potilaasta. Sekä keskushermoston primaari että muualta elimistöstä sinne levinnyt lymfooma aiheuttavat epäspesifisiä oireita ja täten erotusdiagnostisia ongelmia. Potilaallamme todettiin kroonisena tautina anamneesin ja ENMG:n perusteella tibiaalinen lihasdystrofia, jonka suhteen myös sukuanamneesi oli positiivinen. Kyseessä on autosomissa vallitsevasti periytyvä distaalinen myopatia (Hackman ym. 2002). Erotusdiagnostisesti muu subakuutti oireisto sopi kliinisen kuvan perusteella neurosarkoidoosiin, johon voi kuulua polyradikuliitti ja perifeerisiä aivohermo oireita (Oksanen 1986). Laboratoriokokeissa ei todettu spesifistä löydöstä ja mm. neurosarkoidoosissa usein kasvava angiotensiini 1 konvertaasin ak 414 R. Janes ym.
A B C D E F Kuva 2. Säären ihobiopsianäytteessä todettiin syvä, dermiksen ja subcutiksen alueelle paikantunut lymfaattinen infiltraatti (A), joka koostui keskikokoisista tai kookkaista tumakelmultaan poimuttuvista soluista (B). Immunohistokemiallisissa värjäyksissä solut ilmensivät sytoplasmista CD3 antigeenia (C) ja NK-solujen antigeenia CD56 (D), ja lisäksi todettiin sytotoksisia granuloita (grantsyymi B) (E). Lymfoomasolut sisälsivät Epstein Barrin viruksen RNA:ta (EBER in situ hybridisaatiotutkimus) (F). Patologisanatominen diagnoosi oli ekstranodaalinen NK-solulymfooma, nasaalinen tyyppi. Diagnostinen ongelmatapaus: ihomuutokset ja etenevät keskushermosto oireet lymfooman ilmentyminä 415
Kuva 3. Aivo selkäydinnesteessä esiintyi runsaasti kookkaita, tumakelmultaan poimuttuvia lymfosyyttejä, joiden nukleolit olivat korostuneet ja solulima granulainen. Solut olivat virtaussytometrisessa tutkimuksessa CD56-positiivisia eikä niiden pinnalla todettu CD3 antigeenia. tiivisuus oli normaali. Huomio kiinnittyi selkäydinnesteen leukosytoosiin, ja lisäksi adenosiinideaminaasi ja beeta 2 mikroglobuliiniarvo olivat suurentuneet. Jälkimmäinen korreloi mm. lymfoomassa kasvainmassan määrään muttei ole spesifinen löydös. kista non Hodgkin lymfoomista vaihtelee länsimaiden alle prosentista Hongkongin kahdeksaan prosenttiin. Tavallisin muoto on nenäontelon, nenänielun, ylempien hengitysteiden ja ruoansulatuskanavan yläosan vaurioitumisen aiheuttava nasaalinen NK/T solulymfooma (aiemmin ns. letaali keskiviivan granulooma). Potilaamme sairastama nenänielun ulkoy d i n a s i a t T ja NK solulymfoomat hakeutuvat usein ihoon. Kannattaa herkästi ottaa ihobiopsianäyte. Kortikosteroidihoito voi vaikeuttaa lymfooman diagnostiikkaa tuhoamalla imusolmukesyöpäsoluja. Riittävät näytteet otetaan ennen hoidon aloitusta. Selkäydinnesteen tutkimuksia suunniteltaessa konsultoidaan hematologian ja patologian laboratorioita. Sytomolekyyligeneettiset tutkimukset eivät korvaa anamneesia ja kliinistä tutkimusta. Kortikosteroidilääkitys, joka aloitetaan henkeä tai raajojen toimintaa uhkaavan neurologisen oireen ensiapuna, voi viivästyttää tai estää diagnostiikkaa. Sen avulla saavutetaan osittainen tai täydellinen hoitovaste ainakin 40 %:lla primaaria aivolymfoomaa sairastavista, eikä aivokasvainnäytteen tai selkäydinnesteen morfologinen tutkimus anna lääkityksen aikana aina luotettavaa tulosta. Potilaamme oireissa todettiin suotuisa, ajan myötä ohimenevä vaste kortikosteroidihoitoon. Lisäksi selkäydinnesteen valkosolujen ja proteiinien määrää väheni, mikä johti diagnostisen ajattelun aluksi väärille urille. Jos diagnoosin asettaminen pitkittyy, tulee harkita aiemmin aloitetun kortikosteroidihoidon lopetusta tai annoksen pienentämistä (Raizer ja DeAngelis 2000). Oman potilaamme selkäydinnesteestä tehty diagnostiikka suuntautui oikeille urille siinä vaiheessa, kun aaltoillen esiintyviin ihomuutoksiin kiinnitettiin huomiota ja ihobiopsianäytteestä löytyi ekstranodaalinen NK/ T solulymfooma. Kypsien perifeeristen T solujen ja NK solujen lymfoomat ovat harvinaisia non Hodgkin lymfoomia (Vilpo ja Franssila 2003, Jantunen ja Vornanen 2005). Potilaamme imusolmukesyöpä on nasaalisen tyypin ekstranodaalinen NK/T solulymfooma, joka sijaitsee imusolmukealueiden ulkopuolella ja on yhteydessä aasialaiseen rotuun, miessukupuoleen ja Epstein Barrin viruksen (EBV) aiheuttamaan infektioon. Erityisesti aasialainen ja nenänieluun keskittyvä taudinkuva assosioituvat EBV infektioon. Osuus kai 416 R. Janes ym.
puolinen muoto on yleensä diagnoosivaiheessa levinnyt laajalle mm. ihoon, ruoansulatuskanavaan, pernaan, maksaan, kiveksiin ja pehmytkudoksiin. Paikallisoireiden lisäksi esiintyy yleisoireita, kuten kuumetta, laihtumista ja kunnon heikkenemistä, sekä hemofagosytoosia. Ennuste on paikallisessa taudissa vaihteleva, levinneessä muodossa yleensä huono (Cheung ym. 2003, Jaffe ym. 2001, Ballereau ym. 2005). Leen ym. (2005) 26:n nenänielun ulkopuolista tautimuotoa sairastavan potilaan sarjassa mediaanielinaika oli 7,4 kuukautta eikä ketään levinnyttä tautia sairastavaa saatu antrasykliinipohjaisella hoidolla remissioon. Ihossa tauti ilmenee noduluksina, plakkeina, eryteemana ja ulseraatioina. Lymfooman leviämistä keskushermostoon on kuvattu primaarina diagnoosiin johtavana oireena ja taudin edetessä ilmaantuvana leviämisenä (Chan ym. 1997, Yeh ym. 1999, Rodriguez ym. 2000). Suoraviivaisin tapa päästä aivolymfooman diagnoosiin on ottaa kuvantamistutkimuksessa näkyvästä muutoksesta biopsianäyte tuorenäytteenä silloin, kun potilas ei saa kortikosteroidihoitoa. Selkäydinnesteen patologis anatominen diagnostiikka on vaativaa. Sytologista kuvaa täydentävä virtaussytometrinen pintamerkkitutkimus voi auttaa lymfooman luokittelussa B, T tai NK solulymfoomaksi. Sillä voidaan myös etsiä immunoglobuliinien kevytketjuilmentymän suhteen klonaalista B solupopulaatiota, mikä auttaa B soluisten lymfoomien ja reaktiivisen muutoksen erotusdiagnostiikassa. Poikkeavien solujen klonaalisuus voidaan B ja T solutaudeissa todeta useimmiten myös sytomolekyyligeneettisten tutkimusten avulla (klonaalinen kromosomipoikkeavuus, T solureseptorigeenin tai immunoglobuliinigeenin uudelleenjärjestymä). NK solulymfoomissa ei edellä mainittujen geenien uudelleenjärjestymää todeta ja mahdollisesti todettavat klonaaliset kromosomipoikkeavuudetkaan eivät ole taudille spesifisiä. Nämä tutkimukset edellyttävät kuitenkin riittävää tuorenäytemateriaalia tuumorikudoksesta tai selkäydinnesteestä. Varsinkin selkäydinnesteessä riittämätön solumäärä osoittautuu usein tutkimusten käyttöä rajoittavaksi tekijäksi. Toistetut punktiot lisäävät diagnostista tarkkuutta. Omassa potilastapauksessamme lymfoomasolujen NK luonteen varmistamisessa käytettiin immunofenotyypin tutkimista iholeesiosta immunohistokemiallisesti ja likvorinäytteestä virtaussytometrisen tutkimuksen avulla. NK soluille tyypilliseen tapaan poikkeavat solut olivat CD56 positiivisia eivätkä ilmentäneet pinnassaan T soluantigeeneja CD5 ja CD3; sytoplasmisen CD3 värjäyksen tulos sen sijaan oli positiivinen. EBV:n läsnäolo osoitettiin ihon lymfoomasoluista EBER värjäyksellä, joka antoi positiivisen tuloksen (kuva 2). Molekyyligeneettisissä tutkimuksissa ei todettu T solureseptorigeenin eikä immunoglobuliinigeenin klonaalista uudelleenjärjestymää. Lopuksi Kolmen vuoden aikana olemme hoitaneet syöpätautien klinikassa tämän potilaan lisäksi kaksi miestä, joilla oli NK/T solulymfooman nenänielun ulkopuolelle levinnyt muoto, ja yhden vietnamilaissyntyisen miehen, jolla oli paikallinen nasaalinen tauti. Kaksi ensin mainittua kuolivat sairauteensa hyvin intensiivisestä solunsalpaajahoidosta huolimatta, paikallista tautia sairastava mies on ollut kolmatta vuotta tauditon saatuaan intensiivihoidon autologisen kantasolusiirron tuella ja paikallisen sädehoidon. Kirjallisuutta Abrey LE, Yahalom J, DeAngelis LM. Treatment for primary CNS lymphoma: the next step. J Clin Oncol 2000;18:3144 50. Ballereau C, Leroy X, Morschhauser F. Case report. Testicular natural killer T-cell lymphoma. Int J Urol 2005;12:223 4. Batchelor T, Loeffler JS. Primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 2006; 24:1281 8. Chan JK, Sin VC, Wong KF, ym. Nonnasal lymphoma expressing the natural killer cell marker CD56: a clinicopathologic study of 49 cases of an uncommon aggressive neoplasm. Blood 1997;89:4501 13. Cheung MM, Chan JK, Wong K-F. Natural killer cell neoplasms: a distinctive group of highly aggressive lymphomas/leukemias. Semin Hematol 2003;40:221 32. Diagnostinen ongelmatapaus: ihomuutokset ja etenevät keskushermosto oireet lymfooman ilmentyminä 417
Hackman P, Vihola A, Haravuori H, ym. Tibial muscular dystrophy is a titinopathy caused by mutations in TTN, the gene encoding the giant skeletal-muscle protein titin. Am J Hum Genet 2002;71:492 500. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, toim. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. World Health Organization Classification of tumours. Lyon: IARC Press, 2001. Jantunen E, Vornanen M. Perifeeriset T-solulymfoomat. Suom Lääkäril 2005;60:3611 7. Lee J, Kim WS, Park YH, ym. Nasal-type NK/T cell lymphoma: clinical features and treatment outcome. Br J Cancer 2005;92:1226 30. Montoto S, Lister TA. Secondary central nervous system lymphoma: risk factors and prophylaxis. Hematol Oncol Clin North Am 2005; 19:751 63. Oksanen V. Neurosarcoidosis. A clinical, laboratory and neuroradiological study. Väitöskirja. Helsingin yliopisto, 1986. Raizer JJ, DeAngelis LM. Primary central nervous system lymphoma. Kirjassa: Bernstein M, Berger MS, toim. Neuro-oncology; the essentials. New York: Thieme Medical Publishers, 2000, s. 377 83. Rodriguez J, Romaguera JE, Manning J, ym. Nasal-type T/NK lymphomas: a clinicopathologic study of 13 cases. Leuk Lymphoma 2000;39:139 44. Vilpo J, Franssila K. Hematopoieettisten ja lymfoidisten kasvainten uusi WHO:n luokitus. Suom Lääkäril 2003;58:917 29. Yeh K-H, Lien H-C, Hsu S-M, Cheng AL. Quiescent nasal T/NK cell lymphoma manifested as primary central nervous system lymphoma. Am J Hematol 1999;60:161 3. Rita Janes, LL, erikoislääkäri rita.janes@hus.fi Kirsimari Aaltonen, LL, sairaalalääkäri Tuomo Alanko, LT, erikoislääkäri HYKS:n syöpätautien klinikka PL 180, 00029 HUS Päivi Vieira, LT, erikoislääkäri Mika Saarela, LL, erikoislääkäri HYKS:n neurologian klinikka PL 340, 00029 HUS Sanna Siitonen, LT, erikoislääkäri HUSLAB, Meilahden sairaala PL 340, 00029 HUS Marja-Liisa Karjalainen-Lindsberg, LT, erikoislääkäri HUSLAB, patologian keskuslaboratorio PL 400, 00029 HUS 418