Diagnostisia ongelmia Keuhkoembolian diagnosointi Matti Mänttäri Valtaosan keuhkoembolioista aiheuttaa alaraajan syvästä laskimotulpasta liikkeelle lähtenyt verihyytymä. Diagnostiikan suurin ongelma on, että tauti»unohtuu» liian helposti. Syynä ovat kirjava taudinkuva ja oireisto. Pulmonaaliangiografia on diagnostiikan kulmakivi, mutta keuhkoemboliaohjelmalla suoritettu tietokonetomografia on korvannut keuhkojen perfuusion isotooppikartoituksen kliinisesti tärkeimpänä tutkimusmenetelmänä. Anamneesin merkitys on keskeinen, sillä embolia on harvinainen potilailla, joilla ei ole altistavia tekijöitä. Keuhkoemboliaepäilyn ollessa vahva tehdään suoraan diagnostinen kuvantamistutkimus. Jos taas keuhkoemboliaa epäillään korkeintaan kohtalaisen vahvasti, voidaan ensimmäisenä tutkimuksena mitata plasman d-dimeeripitoisuus. Suurentunut arvo on merkkinä fibrinolyysin aktivaatiosta, joka liittyy aina tasapainottavana tekijänä trombin muodostukseen. Normaali d-dimeeripitoisuus sulkee pois keuhkoembolian 95 %:n varmuudella tällaisessa potilasjoukossa.» Keuhkoemboliija on kiero tauti», totesi aikanaan hienoisella savolaisella korostuksellaan suomalaisen kardiologian isä, professori Pentti Halonen. Kokenut kliinikko oli oikeassa, sillä vain vajaa kolmannes kuolemaan johtaneista emboluksista diagnosoidaan potilaan elinaikana eikä keuhkoembolia ole mikään harvinaisuus vaan ensisijainen kuolinsyy noin 6 %:lla sairaalassa menehtyneistä potilaista. Taudin»unohtuminen» hoitavilta lääkäreiltä johtuu pääasiassa keuhkoembolian kirjavasta taudinkuvasta, ja potilaan muut usein vakavat sairaudet ovat ylimääräisenä sekoittavana tekijänä. Vallitsevan käytännön mukaan keuhkoembolian diagnoosi on edellyttänyt emboluksen tai sen aiheuttaman perfuusiohäiriön kuvantamista ja vaatinut näin vähintään polikliinisen tutkimuksen. Viime vuosina on kartoitettu mahdollisuuksia diagnosoida tai ainakin sulkea pois keuhkoembolia fibrinolyysin aktivaatiota mittaavien laboratoriotutkimusten avulla. Tämä katsaus luotaa keuhkoembolian diagnostiikassa käytössä olevia tutkimuksia ja esittää toimintamallin niiden käytöstä. Valtaosa keuhkoon päätyvistä emboluksista on verihyytymiä, jotka ovat lähtöisin alaraajojen syvistä laskimoista. Harvinaisempia hyytymän lähteitä ovat lantimopunoksen, munuaisten ja yläraajojen laskimotukokset. Viimeksi mainitut liittyvät pääasiassa keskuslaskimokatetrien ja tahdistimien käyttöön. Verihyytymän lisäksi on kuvattu joukko huomattavasti harvinaisempia emboluksia, kuten lapsivesi synnytyksen yhteydessä, luuydin traumapotilailla, ortopedinen luusementti ja infektoitunut kudosjäte. Tässä katsauksessa keskitytään vain laskimoperäiseen keuhkoemboliaan. Patofysiologia Emboluksen tukkiessa keuhkovaltimon verenkierron vastus kasvaa ja paine nousee. Taudinkuva määräytyykin ensisijaisesti keuhkovaltimopaineen nousun asteesta ja nopeudesta. Paine alkaa nousta merkitsevästi, kun noin 40 % keuhkovaltimoiden poikkipinta-alasta on ahtautunut. Keuhkovaltimopaineen nousu johtaa puolestaan sydämen oikean puolen kuormituksen kasvuun ja paineen nousun jatkuessa vähi- Duodecim 1999; 115: 1401 6 1401
tellen sydämen pumppausvoiman pettämiseen. Oikean puolen kuormitus aiheuttaa myös valtaosan EKG:ssä havaittavista poikkeamista. Keuhkovaltimopaineen nousu lisää oikovirtausta, mikä lisää keuhkoembolian yhteydessä tavattavaa kaasujenvaihdon häiriötä. Ensisijaisesti tämä häiriö kuitenkin johtuu emboluksen affisioiman keuhkonosan ventilaation ja perfuusion välisestä epäsuhdasta. Tunnetaan joukko tekijöitä, jotka altistavat alaraajojen syvälle laskimoveritulpalle ja keuhkoembolialle. Tärkeimpiä ovat immobilisaatio, leikkaukset, syöpäsairaudet ja hyytymistekijä V:n perinnöllinen mutaatio (taulukko 1). Taudinkuva Taudinkuva on kirjava. Massiivinen embolus tukkii keuhkovaltimoiden päähaarat hetkessä aiheuttaen äkkikuoleman. Hieman pienempi hyytymä puolestaan saa aikaan äkillisen hengenahdistuksen ja hemodynamiikan romahtamisen, kun taas vähitellen paheneva rasitushengenahdistus voi johtua alaraajan oireettoman laskimoveritulpan lähettämästä jatkuvasta emboliakylvöstä. Keuhkoembolian yhteydessä tavattavia tyypillisiä kliinisiä oireita ja löydöksiä on lueteltu taulukossa 2. Hypoksemian toteamiseksi tarvitaan verikaasuanalyysi, mutta pulssioksimetria on hyödyllinen seulontatutkimus. Aikaisemmin terveen potilaan valtimoveren happikyllästeisyyden pieneneminen 90 %:iin huoneilmaa hengitettäessä on yleensä riittävä osoitus kaasujenvaihdon häiriöstä. Erotusdiagnostisia vaihtoehtoja on runsaasti; tärkeimmät on esitetty taulukossa 3. Kliiniseen kuvaan ja löydöksiin pohjautuva arvio ei ole kuitenkaan riittävän tarkka keuhkoembolian diagnostiikassa. Tuoreen kanadalaistutkimuksen aineistona olivat keuhkoemboliaepäilyn takia sairaalaan poliklinikkaan lähetetyt potilaat. Embolian todennäköisyys arvioitiin kliinisten oireiden ja löydösten sekä EKG:n, thoraxkuvan ja verikaasuanalyysin perusteella pieneksi, kohtalaiseksi tai suureksi. Keuhkoembolia löytyi näissä ryhmissä 3, 28 ja 78 %:lta potilaista (Wells ym. 1998). Taulukko 1. Tärkeimpiä keuhkoembolialle altistavia tekijöitä. Aikaisemmin sairastettu laskimotukos/embolia Alaraajamurtuman kipsaus enintään kolme kuukautta aiemmin Estrogeenihoito, raskaus, synnytyksen jälkitila Immobilisaatio tai > 3 vrk jatkunut vuodelepo Leikkaus enintään kolme kuukautta aiemmin Perinnöllinen taipumus tekijä V:n mutaatio keuhkoembolia ensimmäisen asteen sukulaisilla Syöpä keuhko munasarja eturauhanen Traumat Taulukko 2. Keuhkoembolian tärkeimpiä kliinisiä oireita ja löydöksiä. Oire/löydös Esiintymistaajuus, % Hengenahdistus 87 Rintakipu 46 Takykardia 40 Synkopee 14 Kollapsi 8 Veriyskä 6 Takypnea > 24/min Hypoksemia, P a O 2 < 9 kpa Takykardia > 100/min Hypotensio, verenpaine < 100 mmhg Syanoosi Kohonnut kaulalaskimopaine Korostunut toisen sydänäänen pulmonaalikomponentti Sydämen oikean kammion kohotus Pleuraalinen hankaus Alaraajan laskimotromboosiin viiittaavat oireet Taulukko 3. Keuhkoembolian tärkeimpiä erotusdiagnostisia vaihtoehtoja. Psyykkinen ahdistusoireyhtymä (paniikkioireyhtymä) Aortan dissektoituma Ilmarinta Keuhkoahtaumatauti Keuhkoödeema Pleuriitti Sydäninfarkti Sydämen tamponaatio EKG:n poikkeavuudet EKG:n poikkeavuudet liittyvät sydämen oikean puolen kuormitukseen ja ovat luonteeltaan dynaamisia, joten poikkeava EKG saattaa normaalistua muutaman tunnin kuluessa kuormi- 1402 M. Mänttäri
tusolosuhteiden normaalistuttua. Tavallisin mutta täysin epäspesifinen EKG-löydös on sinustakykardia. Oikean puolen kuormituksen merkkeinä esiintyy S1Q3-konfiguraatiota sekä osittaista tai täydellistä oikean puolen haarakatkosta (RBBB). Etuseinän repolarisaatiohäiriöitä (T-inversiot V2 4) esiintyy lähes 40 %:lla keuhkoemboliapotilaista. Thoraxkuva Keuhkojen thoraxkuvasta ei voida yleensä tehdä keuhkoembolian diagnoosia lukuun ottamatta niitä harvinaisia tilanteita, joissa segmenttivaltimoon kiilautunut embolus aiheuttaa keuhkoinfarktin tyypillisine kiilavarjoineen ja pleuraärsytyksineen. Sen sijaan thorax-kuvasta saadaan arvokasta erotusdiagnostista tietoa keuhkoparenkyymin sairauksista. Kaasujenvaihdon häiriö Keuhkoembolia aiheuttaa kaasujenvaihdon häiriön, jolle tyypillisiä piirteitä ovat hypoksemia eli pieni happiosapaine (P a O 2 ) ja osittain reaktiivisesta hyperventilaatiosta johtuva hypokapnia eli pieni hiilidioksidiosapaine (PCO 2 ). Hypoksemia ei kuitenkaan ole diagnostinen löydös keuhkoemboliassa, sillä pieni happiosapaine liittyy moneen muuhunkin sairauteen ja tilaan, joista mainittakoon erityisesti keuhkoahtaumatauti ja huomattava ylipaino. Viimeksi mainittu on tavallinen ja helposti unohtuva hypoksemian syy ja aiheuttaa usein diagnostisia ongelmia. Toisaalta on todettu, että normaali happiosapaine ei sulje pois embolian mahdollisuutta, sillä happiosapaine on normaali jopa 30 %:lla potilaista, erityisesti aikaisemmin terveillä (Stein ym. 1996). Plasman d-dimeeripitoisuus Elimistön tasapainoperiaatteen mukaan hyytymistapahtuman aktivaatio käynnistää samanaikaisesti liuotusmekanismin. Keskeisenä tekijänä on aktivoitunut plasmiini, joka pilkkoo fibriinistä osasen, jota kutsutaan d-dimeeriksi. Plasman d-dimeeripitoisuus on suurentunut monissa tautitiloissa, joihin liittyy fibrinolyysin aktivaatio, kuten traumoissa, vaikeissa infektioissa, leikkausten jälkeen ja disseminoituneessa intravaskulaarisessa koagulopatiassa (DIK), eikä se ole spesifinen laskimopuolen hyytymäsairaudelle. On kuitenkin havaittu, että fibrinolyysin aktivaation puuttuminen josta merkkinä plasman d-dimeeripitoisuus on normaali sulkee hyvin todennäköisesti pois keuhkoembolian mahdollisuuden. Arviot tästä d-dimeeritestin negatiivisesta prediktiivisestä arvosta vaihtelevat välillä 95 99 % (Bounameux ym. 1991, Ginsberg ym. 1998). Arviot perustuvat ELISAmenetelmällä tehtyyn d-dimeerin määritykseen, joka on viitemenetelmä. Kaupan on useita pikatestejä, jotka yleensä ilmoittavat vain, onko plasman d-dimeeripitoisuus normaali vai suurentunut. Alustavien havaintojen mukaan joidenkin pikatestien (Jansen ym. 1998, Duet ym. 1998) luotettavuus on viitemenetelmän veroinen. Pulmonaaliangiografia Pulmonaaliangiografia on viitetutkimus keuhkoembolian diagnostiikassa. Embolus aiheuttaa varjoainepilarin äkillisen»katkeamisen» ja verisuonettomana näkyvän alueen tukoksen distaalipuolelle. Angiografialla on omat rajoituksensa. Se pystyy visualisoimaan suonet vain 2 3 mm:n läpimittaan asti; pienempien, subsegmenttitason valtimoiden emboliat jäävät tälläkin menetelmällä löytymättä. Vajaalla 2 %:lla potilaista, joiden angiografialöydös on negatiivinen, esiintyy vuoden seuranta-aikana merkitsevä keuhkoembolia, tavallisimmin jo ensimmäisen kuukauden aikana. Nykyaikaisella laitteistolla ja varjoaineilla suoritettu pulmonaaliangiografia on turvallinen tutkimus; kuolleisuus on alle 1 %. Pulmonaaliangiografian käyttöä rajoittaa pääasiassa saatavuus. Röntgenvarjoaineet ovat lisäksi munuaistoksisia, mikä rajoittaa niiden käyttöä potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt. Keuhkoembolian diagnosointi 1403
Keuhkojen perfuusion ja ventilaation kartoitus Keuhkojen perfuusiokartoitus (»keuhkokartta») on ollut tärkein keuhkoembolian diagnosointimenetelmä viime vuosiin saakka. Se on tavallisesti suoritettu kaksivaiheisena siten, että ensin on tehty perfuusion isotooppikartoitus ja ventilaatio on kartoitettu myöhemmin epäselvissä tilanteissa. Embolia aiheuttaa affisoituneeseen keuhkonosaan perfuusiohäiriön, jolle ei löydy vastinetta keuhkojen röntgenkuvauksessa eikä ventilaation isotooppikartoituksessa. Perfuusiokartoituksen erottelutarkkuus yltää segmenttitason keuhkovaltimoihin, ja tutkimuksen aiheuttama säderasitus on minimaalinen. Tutkimuksen keskeinen ongelma on epävarmojen löydösten suuri määrä (jopa 60 %). Vain selvästi poikkeavaan tai täysin normaaliin perfuusiolöydökseen voidaan luottaa diagnostiikassa. Pulmonaaliangiografialla kontrolloiduissa tutkimuksissa keuhkoembolia löytyy 86 %:lla niistä potilaista, joiden keuhkokartoituslöydös on selvästi poikkeava (The PIOPED Investigators 1990). Toisena ongelmana ovat menetelmän epätarkkuudesta johtuvat tulkintavaikeudet; jopa joka kolmannessa tapauksessa kahden radiologin tulkinta löydöksistä on erilainen. Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että perfuusiokartoituksen osuvuutta voidaan parantaa yhdistämällä tutkimukseen d-dimeeripitoisuuden mittaus. Wellsin ym. (1998) tutkimuksessa negatiivinen d-dimeerilöydös sulki pois keuhkoembolian 97 %:n varmuudella potilailla, joiden perfuusiokartoituksen tulos oli epävarma (59 % tutkituista) ja kliinisen epäilyn aste oli kohtalainen. Keuhkoembolian tietokonetomografia Spiraalilaitteistolla (helikaalilaitteella) tehtävä tietokonetomografia (TT) on tullut tärkeimmäksi keuhkoembolian kuvantamismenetelmäksi. Menetelmä tuo näkyviin itse emboluksen keuhkovaltimossa todettavana täyttödefektinä. Kuvaus voidaan tehdä yleensä yhden hengityksen pidätyksen aikana, ja tutkimuksella saadaan samalla arvokasta tietoa keuhkoparenkyymin tilasta. Kuvaus edellyttää varjoaineen käyttöä Taulukko 4. Sydämen oikean kammion kuormitukseen viittaavia kaikukuvauslöydöksiä. Oikean kammion diastolinen läpimitta > 30 mm (parasternaaliikkuna) Oikea kammio > vasen kammio (nelikammio-ikkuna) Septumin työntyminen vasempaan kammioon (parasternaaliikkuna) Merkitsevä trikuspidaalivuoto > 2.5 m/s mutta ei muita erityisjärjestelyjä, ja sopiva laitteisto on jo käytettävissä useissa keskeisissä päivystyspisteissä. Menetelmän erottelukyky yltää segmenttivaltimoihin. Erottelukykyä on yritetty parantaa käyttämällä ohuempia leikkeitä ja suurentamalla kuvauspöydän nopeuden ja leikepaksuuden välistä suhdetta. Pulmonaaliangiografialla kontrolloiduissa tutkimuksissa menetelmän herkkyys on ollut 95 96 % (Remy- Jardin ym. 1996) eli selvästi parempi kuin perfuusiokartoituksen. Ongelma on vaakatason valtimoiden huono kuvantuminen, ja siksi näkyvyys keuhkonkielekkeen ja keskilohkon alueille ei ole paras mahdollinen. Varjoaineen käyttö rajoittaa menetelmän käyttöä munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä. Kaikututkimukset Kaikututkimukset eivät ole keuhkoembolian varsinaisia diagnostisia tutkimuksia, mutta niitä tarvitaan erityistilanteissa. Alaraajojen kaikututkimus tulee tehdä, kun keuhkoembolian diagnoosi on varmistunut, sillä se on riittävän herkkä toteamaan ne korkeat laskimotukokset, joiden vapaasti heiluva»häntä» on mahdollinen uuden emboluksen lähde. Tällöin voidaan ehkäistä tilapäisen laskimosuodattimen asettamisella mahdollisesti kohtalokas uusi embolia. Yhdysvaltalaisten suositusten mukaan tapauksissa, joissa kliiniset oireet viittaavat vahvasti keuhkoemboliaan mutta keuhkojen perfuusiokartoituksen tulos on epävarma, tehdään alaraajojen kaikututkimus ja potilas voidaan jättää ilman antikoagulanttihoitoa, mikäli tulos on negatiivinen. Plasman d-dimeeripitoisuuden määritys korvannee kaikututkimuksen näissäkin tapauksissa. 1404 M. Mänttäri
Sydämen kaikututkimus on syytä tehdä ainakin normotensiivisille keuhkoemboliapotilaille hoitovaihtoehtojen arvioimiseksi. Hypotensio on jo merkki suuren emboluksen aiheuttamasta oikean kammion voiman pettämisestä. Oikea hoito on tällöin trombolyysi eikä kaikukuvausta tarvita. Mikäli normotensiivisellä potilaalla todetaan kaikututkimuksessa viitteitä sydämen oikean puolen kuormituksesta (taulukko 4), on keuhkoembolian liuotushoidosta osoitettu olevan selvästi hyötyä pelkkään antikoagulanttihoitoon verrattuna (Kasper ym. 1997). Oireista diagnoosiin Tärkeintä on muistaa epäillä keuhkoembolian mahdollisuutta epätyypillisissäkin taudinkuvissa. Potilaan tila ratkaisee diagnostiikan järjestyksen. Kliinisesti hyvin todennäköisen, hemodynamiikan romahduttavan keuhkoembolian hoito voidaan aloittaa ilman kuvantamista. Ehdotus vähemmän dramaattisen taudinkuvan selvittelyiksi on esitetty kuvassa 1. Keuhkoemboliaepäilyn aste perustuu kliiniseen taudinkuvaan, EKG-löydöksiin, verikaasuanalyysiin ja thoraxkuvaan. Ei ole olemassa sovittua mallia, jolla oireet ja löydökset voitaisiin pistiyttää ja näin luokitella embolian todennäköisyys. Kuvassa 1 esitetyt arviointiperusteet on käsitettävä vain ohjeellisiksi, ja kliinikon on tehtävä arvio aina potilaskohtaisesti. Kuvantaminen voidaan tehdä joko keuhkoembolia- TT:llä tai perfuusiokartalla. Ohjeet jatkotutkimuksista koskevat vain keuhkoembolian diagnostiikkaa. Kun embolia on suljettu pois, on oireiden syitä ryhdyttävä etsimään muualta. Lopuksi Plasman d-dimeeripitoisuuden määritys antaa mahdollisuuden vähentää kuvantamistutkimuksia potilailla, joilla keuhkoembolian todennäköisyys on anamneesin, kliinisen taudinkuvan ja helposti saatavien perustutkimuksien perusteella enintään kohtalainen. Väärä negatiivinen löydös todetaan tällöin noin 3 5 %:lla tutkituista, Keuhkoemboliaepäily Vahva 1 Kohtalainen 2 Kuvantaminen D-dimeeri löytyy ei löydy Koholla Normaali Hoito Ei jatkotutkimuksia 3 1 Vahva - tyypillinen taudinkuva - altistava tekijä - ei muita, oireita selittäviä löydöksiä 2 Kohtalainen - epätyypillinen taudinkuva - ei altistavia tekijöitä - muutkin löydökset voivat selittää oireet löytyy Hoito Kuvantaminen ei löydy Ei jatkotutkimuksia Ei jatkotutkimuksia 3 Jos kuvantaminen perfuusiokartoituksella, mitataan vielä plasman d-dimeeri Kuva 1. Keuhkoemboliaepäilyn tutkiminen. Keuhkoembolian diagnosointi 1405
eli testin herkkyys tässä valikoidussa potilasjoukossa on samanveroinen kuin keuhkoembolia- TT:n valikoimattomassa aineistossa. Käytännön kliinisessä työssä testi vaikuttaa riittävän herkältä ja useimpiin muihin kliinikon käytössä oleviin testeihin verrattuna ylivoimaiselta. Kirjallisuutta Bounameux H, Cirafi P, demoorloose P, ym. Measurement of D-dimer in plasma as diagnostic aid in suspected pulmonary embolism. Lancet 1991; 337: 196 200. Duet M, Benelhajd S, Kedra W, ym. A new quantitative D-dimer assay appropriate in emergency: reliability of the assay for pulmonary embolism exclusion diagnosis. Thromb Res 1998; 91: 1 5. Ginsberg J S, Wells P S, Kearon C, ym. Sensitivity and specificity of a rapid whole-blood assay for D-dimer in the diagnosis of pulmonary embolism. Ann Intern Med 1998; 129: 1006 11. Jansen M C, Wollersheim H, Verbruggen B, Novakova I R. Rapid D-dimer assays to exclude deep venous thrombosis and pulmonary embolism: current status and new developments. Semin Thromb Hemost 1998; 24: 393 400. Kasper W, Konstantinides S, Geibel A, ym. Management strategies and determinants of outcome in acute major pulmonary embolism: results of a multicenter registry. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 1165 71. The PIOPED investigators. Value of the ventilation/perfusion scan in acute pulmonary embolism. Results of the Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis (PIOPED). J Am Med Assoc 1990; 263: 2753 9. Remy-Jardin M, Remy J, Deschildre F, ym. Diagnosis of pulmonary embolism with spiral CT: comparison with pulmonary angiography and scintigraphy. Radiology 1996; 200: 699 706. Stein P D, Goldhaber S, Henry J W, Miller A C. Arterial blood gas analysis in the assessment of suspected acute pulmonary embolism. Chest 1996; 109: 78 81. Wells P S, Ginsberg J S, Anderson D R, ym. Use of a clinical model for safe management of patients with suspected pulmonary embolism. Ann Intern Med 1998; 129: 997 1005. MATTI MÄNTTÄRI, dosentti, apulaisylilääkäri matti.manttari@huch.fi HYKS:n sisätautien klinikka, päivystysalue 00029 HYKS Aikakauskirjan pyytämä artikkeli Jätetty toimitukselle 2.2.1999 1406