Munuaisten akuutin vajaatoiminnan merkkiaineet palovammapotilailla

Munuaisten akuutin vajaatoiminnan merkkiaineet palovammapotilailla Ilmari Rakkolainen, LK 29.9.2011 Tutkielma Ohjaaja: dos. Jyrki Vuola Helsingin Yliopisto Lääketieteellinen tiedekunta ilmari.rakkolainen@helsinki.fi

ii HELSINGIN YLIOPISTO HELSINGFORS UNIVERSITET Tiedekunta/Osasto Fakultet/Sektion Faculty Lääketieteellinen tiedekunta Laitos Institution Department Kliininen laitos, HYKS Palovammakeskus Tekijä Författare Author Ilmari Rakkolainen Työn nimi Arbetets titel Title Munuaisten akuutin vajaatoiminnan merkkiaineet palovammapotilailla Oppiaine Läroämne Subject Lääketiede Työn laji Arbetets art Level Tutkielma Tiivistelmä Referat Abstract Aika Datum Month and year 29.9.2011 Sivumäärä -Sidoantal - Number of pages 28+6 Munuaisten akuutti vajaatoiminta (AKI) on vaikeisiin palovammoihin liittyvä komplikaatio, johon liittyy korkea kuolleisuus. Munuaisten vajaatoiminnan diagnostiikassa käytettävät merkkiaineet, kuten kreatiniini ja kystatiini C, toimivat huonosti akuutin vajaatoiminnan varhaisessa tunnistamisessa, eivätkä ne anna spesifistä tietoa vajaatoiminnan syystä. Tällä hetkellä tutkimuskäytössä on noin 10 merkkiainetta, joiden osalta lisätutkimukset ovat tarpeen niiden arvioimista kliiniseen käyttöön. Kliinisessä käytössä olevia merkkiaineita on ainoastaan muutama ja näidenkin osalta lisätutkimukset ovat tarpeen laajempaa käyttöä varten. NGAL on uusista merkkiaineista kaikkein lupaavin tutkimusnäytön perusteella. NGAL reagoi nopeasti akuuttiin vajaatoimintaan, jossa munuaiskudos on vaurioitunut ja pitoisuudet nousevat veressä nopeasti verrattuna perinteisiin merkkiaineisiin. (94 sanaa) Avainsanat Nyckelord Keywords Burns, Acute kidney injury, Biomarkers, NGAL Säilytyspaikka Förvaringställe Where deposited Muita tietoja Övriga uppgifter Additional information

iii Sisällysluettelo TUTKIELMASSA KÄYTETYT LYHENTEET... 5 JOHDANTO... 7 MUNUAISTEN AKUUTTI VAJAATOIMINTA PALOVAMMAPOTILAILLA... 8 etiologia... 8 esiintyvyys... 9 riskitekijät... 10 jaottelu... 10 patofysiologiaa... 11 diagnostiikka... 12 hoito... 14 ennuste... 15 MUNUAISTEN VAJAATOIMINNAN DIAGNOSTIIKAN MERKKIAINEET... 16 munuaistubulusentsyymit... 16 pienimolekulaariset proteiinit... 17 natrium-sodium exchanger-3... 17 cystein rich heparin binding protein... 18 kidney injury molecule-1... 18 interleukiini-18... 19 perforiini, granzyme-b ja CXCR-3 reseptoriperheen kemokiinit... 19 endoteliini... 20 proanp... 20 kystatiini C... 20 tryptofaani glykokonjugaatti... 21 plasman kreatiniini ja kreatiniinipuhdituma... 21

iv NEUTRIPHIL GELATINASE-ASSOCIATED LIPOCALIN... 23 esiintyvyys... 23 tutkimusnäyttö AKI:n diagnostiikassa... 24 NGAL pitoisuuksien mittaaminen... 25 POHDINTA... 26 KIITOKSET... 28 LÄHTEET... 29 LIITTEET... 32

5 Tutkielmassa käytetyt lyhenteet ABSI = Abbreviated burn severity index AKI = Acute kidney injury AP = Alkalinen fosfataasi CAVH = Continuous arterio-venous hemofiltration Jatkuva arteria-vena hemofiltraatio Ccr = Kreatiniinipuhdistuma CVVH = Continuous veno-venous hemofiltration Jatkuva vena-vena hemofiltraatio CXCR3 = Kemokiinireseptori CXCR-3 CYR = Cystein rich heparin-binding protein ELISA = Enzyme linked immunosorbent assay FeNa = Fractional excretion of sodium GFR = Glomerular filtration rate GST = Glutationi-S-transferaasi GT = Glutamyylitransferaasi HD = Hemodialyysi IL = Interleukiini KIM = Kidney injury molecule MHC = Major histocompatibility complex MOF = Multiple organ failure NAG = N-asetyyliglukosamiini NGAL = Netrophil gelatinase-associated lipocalin

6 NHE = Sodium-hydrogen exchanger ProANP = Pro-atrial natriuretic peptide RIFLE = Risk-Injury-Failure-Loss-End stage kidney disease SIRS = Systemic inflammatory response syndrome TBSA = Total burned surface area

7 1. Johdanto Munuaisten akuutti vajaatoiminta (AKI) palovammapotilailla on taudinkuvaan liittyvä vakava tila, johon liittyy erittäin korkea kuolleisuus. Vajaatoiminta voi syntyä useasta eri syystä ja se voidaan jaotella ns. varhaiseen ja myöhäiseen vajaatoimintaan. Vajaatoiminta kehittyy kuitenkin vain osalle potilaista. Vajaatoiminnan kehittymiseen myötävaikuttavat useat tekijät. Holm et al. on todennut artikkelissaan vuonna 1999 tällaisiksi palovammojen laajuuden ja keuhkopalovamman. Vajaatoiminnan kehityttyä ovat hoidolliset keinot rajallisia ja siksi on tärkeää tunnistaa vajaatoiminnan riskitekijät ja ennen kaikkea uhkaavan vajaatoiminnan kehittyminen, jotta tarvittaviin hoitotoimenpiteisiin osataan ryhtyä hyvissä ajoin. Munuaisten vajaatoimintaa voidaan tunnistaa verestä mitattavilla merkkiaineilla, joita on käytössä useita. Diagnostiikassa on haasteellista merkkiaineiden epäspesifisyys ja pitoisuuksien nouseminen viiveellä, jolloin vajaatoiminta on ehtinyt jo kehittyä pidemmälle. Tässä tutkielmassa tarkastellaan munuaisten vajaatoimintaa sekä yleisellä tasolla että palovammapotilaiden kannalta. Tutkielmassa tuodaan esille vajaatoimintaan johtavat syyt, taudinkuva, hoitotoimenpiteet ja ennuste nykykäsityksen mukaan. Tutkielman loppupuolella käsitellään munuaisten vajaatoiminnan diagnostiikassa käytettäviä merkkiaineita. Osa merkkiaineista on laajassa kliinisessä käytössä, osa on vasta tutkimusvaiheessa. Tarkemmin pohditaan NGAL:in (neutrophil-gelatinase-associated lipocalin) osuutta munuaisten vajaatoiminnan diagnostiikassa. NGAL:in asemasta munuaisten akuutin vajaatoiminnan diagnostiikassa on tällä hetkellä eniten tutkimusnäyttöä ja sitä pidetään myös potentiaalisimpana merkkiaineena. NGAL ei ole Suomessa vielä laajassa kliinisessä käytössä mutta sen odotetaan saapuvan sairaaloihin lähitulevaisuudessa. Tutkielma on osaa laajempaa kliinistä tutkimusta, joka tullaan tekemään HYKS:n palovammakeskuksella Töölön sairaalassa. Tutkimus koskee NGAL:in mahdollista asemaa munuaisten vajaatoiminnan varhaisdiagnostiikassa palovammapotilailla. Tutkimuksen tuloksia ei tulla kuitenkaan liittämään tähän kirjallisuuskatsaukseen vaan tuloksista tullaan tekemään myöhemmin erillinen julkaisu alan lehteen.

8 2. Munuaisten akuutti vajaatoiminta palovammapotilailla 2.1 Etiologia Prerenaalinen vajatoiminta Prerenaalinen munuaisten vajaatoiminta johtuu joko hypovolemiasta tai munuaisten perfuusiopaineen riittämättömyydestä. Hypovolemian syitä voivat olla esim. ripuli, palovamma ja veren tai plasman vuotaminen verisuoniston ulkopuolelle. Myös akuutin myrkytyksen aiheuttama systeeminen vasodilataatio tai sepsis voivat johtaa prerenaaliseen vajaatoimintaan (1,2). Alentuneen perfuusiopaineen syitä ovat esim. munuaisvaltimon tukos, maksakirroosi, sydämen vajaatoiminta ja useat lääkeaineet. Tällaisia ovat mm. ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID), ACE-estäjät ja AT 1 -salpaajat (2,3). On hyvä muistaa että tehohoidossa käytetyt dopamiini ja dobutamiini puolestaan laajentavat munuaisvaltimoita ja ne nostavat perfuusiopainetta. Adrenaliinin ja noradrenaliinin osalta vaikutukset ovat ristiriitaisia ja näitä katekoliamiineja käytetään rutiininomaisesti hypovoleemisen potilaan tehohoidossa. Prerenaalisessa vajaatoiminnassa munuaiskudos ei ole vaurioitunut alkuvaiheessa mutta tilan pitkittyessä on vaarassa kehittyä akuutti iskeeminen tubulusnekroosi. Renaalinen vajaatoiminta Munuaisissa tapahtuu paljon aktiivista takaisinimeytymistä, joka vaatii ATP:sta saatavaa energiaa. Muutamasta tunnista päiviin jatkunut prerenaalinen vajaatoiminta johtaa munuaiskudoksen hapenpuutteeseen ja voi kehittyä akuutti iskeeminen tubulusnekroosi (4). Tämän lisäksi muita mahdollisia renaalisen vajaatoiminnan syitä ovat vaskuliitti, maligni hypertensio tai glomerulonefriitti. Endogeenisen nefrotoksisen vajaatoiminnan aiheuttavat hemo- ja

9 rabdomyolyysi, myelooma, uraatti- ja oksalaattikiteet (2). Vastaavasti eksogeenisiä syitä ovat eräät lääkeaineet kuten aminoglykosidit, vankomysiini, amfoterisiini B, röntgenvarjoaineet ja syöpälääkkeistä mm. sisplatiini (3). Interstitielli nefriitti voi puolestaan johtua esim. virusinfektiosta ja eräistä lääkeaineista kuten beetalaktaameista ja trimetopriimista (3). Postrenaalinen vajaatoiminta Postrenaalisen vajaatoiminnan syitä ovat virtsateiden tukokset kuten virtsakivi, kasvaimet, lantion alueen traumat tai virtsaputken kurouma. Postrenaalisen vajaatoiminnan syistä pääosa on urologisia (2,3). Näillä ei ole yhteyttä palovammoihin. Myös korkea vatsaontelon paine voi huonontaa munuaisten verenkiertoa ja siten aiheuttaa munuaisten akuuttia vajaatoimintaa (5). 2.2 Esiintyvyys Lähteestä riippuen akuutin munuaisten vajaatoiminnan esiintyvyys sairaalassa hoidetuilla palovammapotilailla on alle prosentista aina hieman yli 60 prosenttiin (6-8). Suuret erot selittyvät potilaiden kriteereillä, joilla heidän AKI on määritetty. Kriteereinä on pidetty RIFLE-asteikon (Risk- Injury-Failure-Loss-End stage kidney disease) kriteerien täyttymistä, seerumin kreatiniinipitoisuutta (S-krea) tai keinomunuaishoitoa. Myös potilaiden vaihtelevat kriteerit palovammojen laajuudesta tekevät vertailusta hankalaa, koska tutkimukseen hyväksyttävien potilaiden 3. asteen palovammojen laajuus (TBSA) vaihtelee. RIFLE-asteikko ottaa vajaatoimintaa arvioitaessa huomioon plasman kreatiniinipitoisuuden ja virtsanerityksen (9). RIFLE-asteikko on esitelty taulukossa 1 liitteessä 1.

10 2.3 Riskitekijät Tutkimuksissa AKI:n riskitekijöiksi on havaittu palovammojen laajuus (TBSA Total burned surface area) ja niiden syvyys. Myös keuhkopalovamma lisää AKI:n riskiä (7,8). ABSI-pisteytyksellä (Abbreviated burn severity index) voidaan arvioida palovammapotilaan riskiä menehtyä ottamalla huomioon em. seikkojen lisäksi potilaan sukupuoli, ikä ja muut yleissairaudet (10). ABSI pisteytys on esitetty taulukossa 2 liitteessä 1. Tulokset potilaan iän vaikutuksesta AKI:n kehittymiselle ovat ristiriitaisia (7,8). Holm et al. ei todennut 328 palovammapotilailla tehdyllä tutkimuksella potilaiden iällä olevan merkitystä kuolleisuuteen kun taas Mustonen et al. on todennut 238:lla Helsingin palovammakeskuksessa hoidetulla palovammapotilailla kuolleiden palovammapotilaiden iän korkeammaksi kuin selviytyneiden (7,8). 2.4 Jaottelu Varhainen AKI Varhaiseen munuaisten akuuttiin vajaatoimintaan liittyvät prerenaaliset syyt kuten hypovolemia ja munuaisten alhainen perfuusiopaine. Laajassa palovammassa verisuoniston läpäisevyys on lisääntynyt ensimmäisen 24 tunnin aikana, mikä johtaa plasman siirtymiseen verisuoniston ulkopuolelle. Myös nestettä haihtuu voimakkaasti potilaan avoimilta haavoilta, mikä lisää nestehukkaa entisestään. Palovammaan liittyy myös palovammastressi (eng. burn stress), joka johtaa useiden hormonien pitoisuuksien nousuun veressä (adrenaliini, angiotensiini, aldosteroni, kortisoli), mikä osaltaan lisää munuaisvaltimoiden supistutilaa ja siten voimistavat prerenaalista vajaatoimintaa (3,11,12). Rabdomyolyysi tarkoittaa myoglobiinin vapautumista vaurioituneesta lihaskudoksesta. Myoglobiini kulkeutuu vapaasti munuaistubuluksiin, jossa se ei itsessään ole nefrotoksinen. Kuitenkin potilaalla, jolla on oligouria ja virtsa on hapanta, muodostuu myoglobiinista

11 ferrihematiinia, joka on nefrotoksinen yhdiste. Myoglobiini voi myös itsessään ahtauttaa munuaistiehyen ahtauman sakkautuessaan tiehyeseen. Tämä riski lisääntyy happamassa ympäristössä. Sakkautuminen voi johtaa akuuttiin tubulusnekroosiin ja munuaiskudoksen vaurioon (3). Korkeajännitepalovammoissa (>1000 V) rabdomyolyysin riski kasvaa lihasten vaurioiduttua sähkövirrasta. Vakava sähköpalovamma ei välttämättä aiheuta varhaista AKI:a, mutta aikaikkuna hoitoon pääsylle voi olla ainoastaan muutamia tunteja vajaatoiminnan estämiseksi (13). Myöhäinen AKI Myöhäinen AKI alkaa tavallisimmin aikaisintaan kuudentena päivänä palovammasta ja siihen liittyvät syyt ovat moninaisia. Tavallisimpia ovat sepsis ja nefrotoksisten antibioottien käyttö mutta myös monielinhäiriö (MOF, Multi organ failure) liittyy myöhäiseen AKI:in. (MOF:lle ovat tyypillisiä useat häiriöt hengitys- ja verenkiertoelimistössä (3).) 2.5 Patofysiologiaa Akuuttiin munuaisten vajaatoimintaan liittyy glomeruluskapillaarien permeabiliteetin lasku, glomerulussuodoksen vuotaminen tubuluksesta interstitiaalitilaan, munuaistubuluksen ahtautuminen ja paikalliset verenkierron puutokset (2,14). Suodoksen vuotaminen tubuluksen ulkopuolelle on seurausta akuutista tubulusnekroosista, mikä voi puolestaan johtua nefrotoksisista lääkeaineista tai iskemiasta. Iskemia synnyttää paikallisesti happiradikaaleja, jotka vaikuttavat eniten tubulussolujen välisiin tiiviisiin liitoksiin. Näiden vaurioiduttua lisääntyy tubuluksen läpäisevyys ja suodosta vuotaa interstitiumiin (11). Pitkälle kehittynyt akuutti tubulusnekroosi aiheuttaa tubulussolujen kuoleman ja syntynyt solujäte voi ahtauttaa tubuluksen, mikä heikentää glomerulusfiltraatioita entisestään. Tukkeutunut tubulus nostattaa intratubulaarista painetta, joka voi pitkään jatkuessaan aiheuttaa tubuluksen seinämien repeämisen. Vaurio paranee takaisin normaaliksi, mikäli tubulussolujen tyvikalvo on säilynyt ehjänä (3).

12 Iskeemisessä tubulusnekroosissa akuutti vajaatoiminta alkaa välittömästi tubulussolujen vaurioiduttua, mutta nefrotoksisessa tubulusnekroosissa voi kulua kaksikin viikkoa ennen vaurion syntymistä (3). Antibiootteja joiden on todettu aiheuttavan munuaisten akuuttia vajaatoimintaa, on esitetty taulukossa 3. Munuaisten akuutissa vajaatoiminnassa voi munuaisissa syntyä suuria hemodynaamisia muutoksia, jotka voivat johtaa tiettyjen alueiden liian vähäiseen verenkiertoon. Normaalitilassa lähes kaikki veri kiertää munuaisten kuorikerroksen kautta ja ydinosa on jatkuvasti lievästi hypoksinen (3). Pienikin epäsuhta verenkierrossa, johtaa helposti ytimen iskeemiseen vaurioon. Akuutissa tulehduksessa vapautuvien välittäjäaineiden ja komplementin aktivoitumista voi seurata paikallinen vasokonstriktio, mikä johtaa nopeasti kehittyvään iskemiaan ja vaurioon ko. alueella (3). 2.6 Diagnostiikka Tärkeimpiä akuutin munuaisten vajaatoiminnan merkkejä on joko vähentynyt tai kokonaan puuttuva virtsaneritys. On kuitenkin hyvä muistaa, että vajaatoimintaa saattaa esiintyä vaikka virtsaneritys olisikin vielä tyydyttävällä tasolla. Erittyvän virtsan määrä ei ole kovin herkkä akuutin vajaatoiminnan mittari (11). Tyypillisin anurian aiheuttaja on prerenaalinen vajaatoiminta. RIFLEasteikolla, taulukko 1, voidaan arvioida vajaatoiminnan astetta. Kriteereinä ovat erittyneen virtsan määrä tai seerumin kreatiniinipitoisuus (9).

13 Kuva 1. Glomerulus (15) Tavallinen diagnostiikkaan kuuluva mittaus on GFR-arvo (glomerular filtration rate), jossa mitataan munuaisten kykyä poistaa esim. kreatiniinia verenkierrosta virtsaan aikayksikköä kohden. GFRarvo voidaan määrittää kreatiniinipuhdistumasta jakamalla saatu arvo ihmisen standardipintaalalla (1,73m 2 ) (16). GFR-arvoa ei luonnollisesti voida mitata, mikäli potilaalla on anuria. Verestä mitattua ureaa voidaan myös käyttää munuaisten vajatoiminnan diagnostiikassa. Urea tosin jakautuu epätasaisesti elimistöön ja pitoisuuksiin vaikuttavat potilaan nauttima ravinto ja elimistön anabolisen ja katabolisen tilan välinen suhde (1). Seerumin ureapitoisuudet korreloivat hyvin vaikeassa vajaatoiminnasssa esiintyvään virtsanmyrkytystilaan eli uremiaan (1). Fraktionaalisella natriumin erityksellä (FeNa) voidaan arvioida onko vajaatoiminnan syy prerenaalinen vai renaalinen. Laskukaava on esitetty kaavassa 2 liitteessä 2. Mikäli FeNa on alle 1 %, on kyse prerenaalisesta vajaatoiminnasta ja vastaavasti yli 1 % viittaa renaaliseen vajaatoimintaan (11). Yli neljän prosentin lukema viittaa postrenaaliseen vajaatoimintaan (17). Edellä lueteltujen diagnostisten kriteerien lisäksi on kliinisessä käytössä useita merkkiaineita (eng. biomarkers), joiden avulla voidaan arvioida akuuttia munuaisten vajaatoimintaa. Nämä käsitellään myöhemmin tässä tutkielmassa.

14 2.7 Hoito Hypovoleemiselle palovammapotilaalle aloitetaan mahdollisimman aikaisessa vaiheessa nesteytyshoito. Kristalloideja ja (kolloideja) sisältävää infuusionestettä annostellaan palovamman laajuuden mukaisesti (TBSA %) ottaen samalla huomioon potilaan ikä ja paino (11). Kolloideja ei annostella alkuvaiheessa verisuoniston ollessa vielä läpäisevämpi normaalitilaan verrattuna. Nesteytyksellä pyritään verivolyymin ja verenkierron palauttamiseen ja munuaisten perfuusiopaineen turvaamiseen. Vaikeassa akuutissa vajaatoiminnassa joudutaan jo ensi vuorokausina turvautumaan munuaiskorvaushoitoon. Tällaisia keinomunuaishoitoja ovat mm. jatkuva arteria-vena hemofiltraatio (CAVH), jatkuva vena-vena hemofiltraatio (CVVH) ja intermittoiva hemodialyysi (HD) (3). Keinomunuaishoidossa ns. ultrafiltraattia otetaan talteen hemofiltraatioissa 12-48 l vuorokaudessa ja hemodialyysissä 1-5 l. Tämä jää huomattavasti alle munuaisten suodattaman glomerulussuodoksen määrän (180 l/vrk). Korvaushoidoissa huolehditaan veren ionitasapainosta, glukoositasapainosta ja pidetään kreatiniiniarvot alhaisella tasolla. Nykyisin yleisin käytössä oleva hoitomuoto on jatkuva vena-vena hemodialyysi (CVVHD). Hemodiafiltraatiossa potilaalle suoritetaan samanaikaisesti hemodialyysi ja hemofiltraatio. Varhaisen keinomunuaishoidon on todettu parantavan palovammapotilaiden ennustetta merkittävästi (18). Myöhäiseen munuaisten akuuttiin vajaatoimintaan liittyy usein sepsis eli vakava infektion aiheuttama tulehduksellinen tila. Tilaan liittyvät lisääntynyt valkosolujen määrä ja nousseet tulehdusarvot. Toinen taudinkuvaan liittyvä ilmiö on SIRS (systemic inflammatory response syndrome), jolla on paljon yhtäläisyyksiä sepsiksen kanssa. Tilaan liittyy hyperventilaatio, korkea sydämen syke, yli- tai alilämpöä ja valkosolujen korkeita pitoisuuksia veressä mutta ei bakteeritulehdusta (11). SIRS tai sepsis voivat johtaa monielinvaurioon (MOF). Sepsiksen ehkäisemiseksi tulee verenkuvaa seurata aktiivisesti ja aloittaa tarvittava antimikrobinen lääkitys mahdollisimman aikaisessa vaiheessa. Aminoglykosidien ja vankomysiinin käyttöä tulee välttää, koska nämä antimikrobilääkkeet ovat nefrotoksisia. Näiden antibioottien käyttö liittyy erityisesti myöhäisen akuutin vajaatoiminnan hoitamiseen (7).

15 2.8 Ennuste Munuaisten akuutin vajaatoiminnan kuolleisuus on Steinvall et al. julkaiseman erään metaanalyysin mukaan säilynyt 44 100 prosentin tasolla (6). Meta-analyysi käsitti kaikkiaan 16 tutkimusta vuosien 1979 ja 2007 väliltä. Suuret erot johtuvat vaihtelevista potilasmääristä ja kriteereistä, joilla akuutti vajaatoiminta on määritelty. Kuitenkin yhteenvetona voidaan todeta, että AKI on yleinen vaikeiden palovammojen komplikaatio ja siihen liittyy korkea kuolleisuus. (6). Palovammapotilaan yleistä ennustetta henkiinjäämiseen voidaan arvioida ABSI-pisteytyksellä, taulukko 2, (10). Korkea ABSI-pisteytys sairaalaan tulovaiheessa lisää potilaan riskiä menehtyä (10). Pisteytys ottaa huomioon potilaan sukupuolen, iän, palaneen alueen pinta-alan (TBSA %) sekä muut yleiset sairaudet. Myöhäistä akuuttia munuaisten vajaatoimintaa on pidetty potilaan ennusteen kannalta huonompana siihen usein liittyvän monielinhäiriön (MOF) vuoksi (3). Kuitenkin myös poikkeavia tutkimustuloksia on julkaistu (7). Holm et al. on havainnut varhaisen munuaisten akuutin vajaatoiminnan potilaan ennusteen kannalta huonommaksi verrattuna myöhäiseen vajaatoimintaan (7).

16 3. Munuaisten vajaatoiminnan diagnostiikan merkkiaineet Munuaisten vajaatoiminnan diagnostiikassa on käytössä useita merkkiaineita. Osa on ollut laajassa kliinisessä käytössä pitkään, osa on vasta tutkimusvaiheessa. Joidenkin soveltuvuus diagnostiikkaan on kiistanalaista niiden epäspesifisyyden vuoksi ja pitoisuuksien noustessa hitaasti vajaatoiminnan edetessä. Tutkimusnäyttö eräiden merkkiaineiden osalta rajoittuu eläinkokeisiin, kun taas muutamia on päässyt jo potilastutkimuksiin asti. Tässä luvussa käsitellään niin tutkimusvaiheissa olevia merkkiaineita kuin myös jo kliinisessä käytössä olevia. NGAL:in (neutrophil gelatinase-associated lipocalin) asemaa vajaatoiminnan diagnostiikassa tullaan käsittelemään erikseen seuraavassa luvussa 4. 3.1 Munuaistubulusentsyymit ( - ja -GST, NAG, AP, -GT ja Ala(-Leu-Gly) aminopeptidaasi) Akuutissa munuaistubulusvauriossa tubulusentsyymien erittyminen virtsaan lisääntyy, mutta tämä noussut pitoisuus ei kuitenkaan kerro onko kyse väliaikaisesta vajaatoiminnasta vai pysyvästä vauriosta. Entsyymit ovat peräisin tubulussolujen sisältä ja ne pääsevät tubulukseen solukalvon vaurioiduttua. Eräässä tutkimuksessa NAG:n (n-asetyyliglukosamiini) ja AP:n (alkalinen fosfataasi) mitattujen pitoisuuksien todettiin olleen yhteydessä potilaiden kuolleisuuteen, joille oli kehittynyt akuutti munuaisten vajaatoiminta (AKI) (19). Virtsan NAG-pitoisuuksia on myös käytetty arvioimaan vajaatoiminnan astetta sydän-keuhkokoneen käytön ja munuaissiirron jälkeen (20). On myös osoitettu että tubulusentsyymien mittaus paljastaa tubulusvaurion 12-96 t aikaisemmin kuin perinteiset munuaisfunktiota mittaavat parametrit (19). - ja -GST:n (glutationi-s-transferaasi) erittymisen virtsaan todettiin ennakoivan akuutin munuaisten vajaatoiminnan kehittymistä vakavasti sairailla ja munuaispotilailla. Entsyymien erittyminen virtsaan lisääntyy myös tiettyjen kirurgisten toimenpiteiden, kuten sydänkirurgian ja munuaissiirron jälkeen. Lisätutkimukset entsyymien pitoisuuksien mittauksessa ovat tarpeen raja-arvojen määrittämiseksi kliinistä käyttöä varten (19).

17 3.2 Pienimolekulaariset proteiinit Virtsaan erittyvien pienimolekulaaristen proteiinien määrä kasvaa tubulussolujen menettäessä reabsorbtiokykynsä. 1 -mikroglobuliini on maksan tuottama proteiini, joka kulkee veressä liittyneenä immunoglobuliiniin. Tutkimuksissa havaittiin 1 -mikroglobuliinin olleen paras merkkiaine tubulusvaurion ennustamisessa ja dialyysihoidon tarpeen arvioinnissa neljän päivän jälkeen verrattuna muihin tubulusentsyymeihin ( -GST, NAG, AP, -GT ja Ala-(Leu-Gly) aminopeptidaasi) (19). 1 -mikroglobuliinia on käytetty munuaissiirrännäisen hylkimisreaktion osoittamisessa ja ennusteen arvioinnissa (20). 2 -mikroglobuliini kuuluu MHC-1 (Major histocompatibility complex) perheeseen ja sitä tavataan tumallisten solujen pinnalta. Seerumin pitoisuudet nousevat tubulusvauriossa (20). Nousu voi myös selittyä munuaistubulussolujen tilapäisellä virheellisellä toiminnalla ilman että kyseessä olisi tubulusnekroosi. 2 -mikroglobuliinin pitoisuudet voivat nousta varjoaineiden käytön, sydänkirurgian tai elinsiirtoihin liittyvän munuaisten vajaatoiminnan seurauksena, mutta pitoisuuksista ei voi päätellä dialyysihoidon tarvetta. Myös sen spesifisyys munuaisvauriolle on huono (19). Retinolia sitova proteiini liittyy mm. A-vitamiinin kuljetukseen ja se erittyy vapaasti munuaistubuluksiin. Sieltä se reabsorboidaan lähes täydellisesti. Tutkimuksissa tämän proteiinin on todettu olevan NAG:a nopeampi merkkiaine tubuluksen reabsorbtiokyvyn heikennyttyä lievästi. Sen spesifisyys vajaatoiminnan diagnostiikassa tulisi kuitenkin varmistaa tarkemmilla tutkimuksilla (19). 3.3 Sodium-hydrogen exchanger-3 (NHE-3) NHE-3 on munuaistubuluksen tärkein natrium-vety -vaihtaja. Se sijaitsee lumenin apikaalisella pinnalla ja myös lumenin alaisissa endosomeissa. Tätä kuljetusproteiinia esiintyy myös Henlen lingon nousevassa osassa. NHE-3 vastaa 60 70 prosentista proksimaalisessa tubuluksessa tapahtuvasta natriumin ja vetykarbonaatin takaisinimeytymisestä. Kliinisissä tutkimuksissa tämän proteiinin pitoisuudet nousivat virtsassa vakavasti sairailla potilailla, joille oli kehittynyt akuutti munuaisten vajaatoiminta. NHE-3:lla voidaan erottaa hyvin vakava munuaisvaurio muista

18 munuaistaudeista ja prerenaalisesta munuaisten vajaatoiminnasta. Myös erottelu pre- ja postrenaalisen vajaatoiminnan välillä on tämän proteiinin avulla helpompaa kuin retinolia sitovan proteiinin avulla. Dopamiini vaikuttaa NHE-3:n pitoisuuksiin virtsassa, joten se tulee huomioida diagnostiikassa. Lisätutkimukset ovat tarpeen raja-arvojen määrittämiseksi kliinistä käyttöä varten ja myös erotusdiagnostiikkaa tulee kehittää (19). 3.4 Cystein rich heparin binding protein (Cyr61) Eläinkokeissa Cyr61-proteiinia on löydetty vaurioituneista soluista ja sitä on tavattu luunmurtumien ja verisuonivaurioiden yhteydessä. Lisäksi arvioidaan että sillä olisi jonkinlainen yhteys solujen uusiutumiseen. Cyr61-pitoisuudet nousevat virtsassa nopeasti medullan ulko-osien proksimaalisissa tubulusvaurioissa. Täten sillä voisi olla hyötyä munuaisvaurion varhaisessa diagnostiikassa. Sen kliininen hyöty tulee kuitenkin varmistaa potilailla suoritetuilla tutkimuksilla (19). 3.5 Kidney Injury Molecule 1 (KIM-1) KIM-1 on ekstrasellulaarinen immunoglobuliini, jota tavataan iskeemisissä ja toksisissa munuaisvaurioissa ja tällä molekyylillä saattaa olla merkitystä myös epiteelisolujen liittymisessä, kasvussa ja erilaistumisessa (19). Potilastutkimuksessa KIM-1-pitoisuudet nousivat iskeemisen proksimaalisen tubuluksen vaurioissa ja tiloissa joihin liittyi typpiaineenvaihdunnan häiriö johtuen kroonisesta munuaisten vajaatoiminnasta (21). Tutkimuksissa on myös havaittu KIM-1 pitoisuuksien nousseen enemmän iskeemisen munuaisvaurion jälkeen verrattuna muihin munuaisvaurioihin (19). KIM-1-pitoisuuksien nousu havaittiin myös useissa potilastutkimuksissa sydänkirurgian jälkeen ja pitoisuuksien nousu korreloi NGAL:in pitoisuuksien nousun kanssa. Näissä tutkimuksissa KIM-1 todettiin AKI:n ennustamisessa NGAL:in veroiseksi (21). Rotilla tehdyssä tutkimuksessa havaittiin että KIM-1 oli potentiaalinen merkkiaine munuaisvauriossa,

19 johon liittyi munuaistoksisten lääkkeiden kuten foolihapon tai sisplatiinin käyttö (19,22). Nykykäsityksen mukaan KIM-1 saattaisi olla hyödyllinen akuutin munuaisvaurion erotusdiagnostiikassa. Toistaiseksi KIM-1 on tutkimuskäytössä ja sen saattamiseksi kliiniseen käyttöön vaaditaan lisätutkimuksia (21,22). 3.6 Interleukiini-18 (IL-18) IL-18 on tulehduksiin liittyvä välittäjäaine, jota esiintyy iskeemisissä kudoksissa. IL-18-pitoisuuksia on mitattu verestä arvioitaessa systeemisiä tulehduksia (22). Tubulusnekroosissa virtsan IL-18- pitoisuudet nousevat (22). Rotilla IL-18:n on todettu olevan munuaisvauriota mittaava merkkiaine (19). Potilastutkimuksissa IL-18-pitoisuudet nousivat virtsassa iskeemisen munuaisvaurion ja munuaissiirron jälkeen (19). Pitoisuudet eivät nousseet kuitenkaan virtsatieinfektiossa, kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa, munuaistulehduksessa tai prerenaalisissa vajaatoiminnassa (19,21). Nykykäsityksen mukaan IL-18 on hyödyllinen erotusdiagnostiikassa erityisesti sellaisten munuaisvaurioiden osalta joihin liittyy iskemiaa tai nekroosia. Nousseiden IL- 18-pitoisuuksien on todettu korreloivan kuolleisuuden kanssa potilailla, joille on kehittynyt AKI (21,22). Lisätutkimukset ovat tarpeen asian selvittämisen kannalta ja IL-18:n odotetaan saapuvan kliiniseen käyttöön lähitulevaisuudessa. 3.7 Perforiini, Granzyme-B ja CXCR-3 reseptoriperheen kemokiinit Perforiini ja Granzyme-B ovat apoptoottisista kudoksista vapautuvia välittäjäaineita. Munuaissiirrännäisen aiheuttama hylkimisreaktio voi aiheuttaa munuaisvaurion, jolloin näitä molekyylejä koodaavien lähetti-rna:n pitoisuudet nousevat (19). CXCR-3-reseptoriin sitoutuvilla kemokiineilla on samankaltaisia ominaisuuksia (19).

20 3.8 Endoteliini Endoteliini on voimakkaasti verisuonia supistava yhdiste ja se eritetään verenkiertoon verisuonten epiteelisoluista eli endoteelisoluista. Tutkimuksissa on havaittu veren endoteliinipitoisuuksien nousseen röntgenvarjoaineen annon jälkeen plasman endoteliinipitoisuuksien ollessa muuten normaalilla tasolla. Endoteliinipitoisuuksien käyttöä varjoaineista johtuvissa munuaistaudeissa pidetään epäluotettavana, koska tilaan liittyy muistakin syistä johtuvaa vasokonstriktiota (19). 3.9 ProANP ProANP on natriureettisen eteispeptidin (ANP, atrial natriuretic peptide) esiaste ja sitä on tutkittu aiemmin kroonisessa sydämen vajaatoiminnassa. 29 potilaalla tehdyllä tutkimuksella proanp todettiin paremmaksi munuaisten vajaatoiminnan mittariksi kuin yleisesti käytössä olleet merkkiaineet (19). Näille potilaille oli kehittynyt sepsis ja heillä ei ollut esiintynyt aiempaa munuaisten vajaatoimintaa. Niillä potilailla, jotka menehtyivät, pitoisuudet olivat 4-kertaiset selvinneisiin verrattuna. Tutkimuksia on kuitenkin laajennettava peptidin saattamiseksi kliiniseen käyttöön. (19) 3.10 Kystatiini C Kystatiini C on emäksinen pienimolekulaarinen proteiini, joka toimii proteaasi-inhibiittorina (20) Se on ollut heikentyneen munuaisfunktion mittarina kliinisessä käytössä yli 15 vuotta. Kystatiini C:tä erittyy kaikista tumallisista soluista verenkiertoon ja se reabsorboidaan täydellisesti proksimaalisessa tubuluksessa (20,21). Reabsorboitu kystatiini C hajotetaan, eikä se päädy takaisin verenkiertoon (23). Kystatiini C:n pitoisuudet veressä riippuvat potilaan iästä, sukupuolesta, painosta ja nestetasapainosta. Vaihteluväli ei kuitenkaan ole merkittävä diagnostiikan kannalta ja siksi kystatiini C on kreatiniinia parempi vajaatoiminnan mittari (21,22). Kystatiini C oli kreatiniinia

21 parempi merkkiaine glomerulusfiltraation mittarina erään meta-analyysin mukaan ja sen asema on vahvistettu kreatiniinia huomattavasti parempana merkkiaineena arvioitaessa heikentynyttä glomerulusfiltraatioita (GFR) potilaille suoritetun sydänkirurgian tai munuaissiirron jälkeen (19). Nämä tutkimukset on suoritettu melko pienillä potilasmäärillä, joten tuloksiin tulee suhtautua varauksella. Nykykäsityksen mukaan kystatiini C mittaa parhaiten munuaisten filtraatiokykyä (GFR) (21,24). Kystatiini C:n perusteella ei voida kuitenkaan tehdä päätelmiä ennustettaessa tulevaa munuaisten akuuttia vajaatoimintaa (22,25). 3.11 Tryptofaanin glykokonjugaatti 2-( -mannopyranosyyli)-l-tryptofaania voidaan käyttää inuliinin tapaan munuaisten glomerulusfunktion mittarina. Mittaaminen edellyttää erityistä laitteistoa ja yhdisteen aseman varmistamiseksi ovat lisätutkimukset tarpeen (19). 3.12 Plasman kreatiniini (P-Krea) ja kreatiniinipuhdistuma (CCr) Kreatiniinia syntyy lihasten aineenvaihduntatuotteena mm. kreatiinifosfaatista, joka on ATP:n ohella yksi runsasenergisistä fosfaattiyhdisteistä, joita voidaan käyttää energiantuottoon. Kreatiniini poistuu elimistöstä yksistään munuaisten kautta ja edelleen virtsaan ja siksi sen mittaaminen on hyvä munuaisfunktion mittari. Se ei kuitenkaan kerro syytä munuaisten toiminnan heikkenemiseen (16). Plasmasta mitattavat kreatiniinipitoisuudet (S-Krea) riippuvat potilaan iästä, sukupuolesta ja lihasmassasta ja siten yksilöiden välillä voi olla suuriakin vaihteluita (26). Luotettavampi CCr-arvo saadaan kerättäessä talteen vuorokaudessa erittynyt virtsa ja mitattaessa tästä kreatiniinin määrä (16). Myös puolivuorokausivirtsan määrää voidaan käyttää CCr:n määrittämiseen. Potilaan iän vaikutus kreatiniinipuhdistumaan voidaan huomioida käyttämällä kaavassa 1 liitteessä 2 esitettyä laskukaavaa. Munuaisten vajaatoimintaa mitattaessa nousevat kreatiniinipitoisuudet vasta munuaisfunktion heikennyttyä 50 prosenttia (24). Vajaatoiminnan astetta kreatiniini kuvaa hyvin ja se on myös

22 melko spesifi munuaisvauriolle (22,26). Kreatiniini on pitkään ollut pääasiallinen munuaisten vajaatoimintaa mittaava merkkiaine, mutta sen soveltuvuus on kuitenkin huono akuutin vajaatoiminnan diagnostiikassa potilaan tilan voidessa heikentyä oleellisesti lyhyessäkin ajassa (22,24,25). Lisäksi palovammapotilailla tehdyllä tutkimuksella osoitettiin, että S-Krea arvo nousi huomattavasti myöhemmin verrattuna mikroalbuminuriaan 21 päivän seurantajaksolla palovamman jälkeen (27). Kreatiniiniarvojen nousun on myös todettu seuraavan hitaasti akuutin vajaatoiminnan kehittymistä (21). Eräät lääkeaineet nostavat S-Krea-pitoisuuksia. Nämä on esitetty taulukossa 3. Myös elimistön kuivuminen nostaa kreatiniiniarvoja.

23 4. Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL) 4.1 Esiintyvyys NGAL kuuluu ns. lipokaliinien suureen proteiiniperheeseen ja sitä on tavattu neutrofiileistä erityisesti keuhkoissa, henkitorvessa, mahalaukussa, ohutsuolessa ja koolonissa (22,28). Munuaisten akuutti vajaatoiminta saa aikaan NGAL:ia koodaavan lähetti-rna:n lisääntyneen transkription juuri näissä kudoksissa ja NGAL pitoisuudet nousevat plasmassa nopeasti. Vastaavasti yhdisteen eliminoituminen munuaisten kautta virtsaan vähenee, mikä nostaa pitoisuuksia ennestään (25). Virtsasta mitattu kohonnut NGAL-pitoisuus johtuu yhdisteen lisääntyneestä tuottamisesta munuaistiehyistä alkuvirtsaan (29). NGAL-pitoisuuksien on havaittu kohonneen eräissä patologisissa tiloissa kuten peritoniitissa, kystisessä fibroosissa, keuhkoahtaumataudissa (COPD, chronic obstructive pulmonary disesade) ja astmassa. Nousseita pitoisuuksia on mitattu myös kloorille altistuneilta huippu-uimareilta ja nivelrikosta kärsiviltä potilailta (28). NGAL-pitoisuudet nousivat myös iskeemisen aivoverenkiertohäiriön jälkeen ja tulehduksellisessa suolistosairaudessa (22,28). Näyttäisi siis siltä, että NGAL:in pitoisuuksien nousu liittyy jollain tavalla iskeemiseen ja tulehduksesta kärsivään kudokseen. Hiljattain NGAL:in on todettu osallistuvan munuaisissa raudan aineenvaihduntaan, nefronien rakentumiseen ja se hillitsee myös bakteerien kasvua (22). NGAL:lla on havaittu olevan myös munuaisten epiteelisoluja suojaava vaikutus; eläinkokeissa hiirille kehittyi pienempi munuaisvaurio nefrotoksisen yhdisteen annon jälkeen annettaessa samalla NGAL:ia kuin niillä jotka saivat pelkästään yhdistettä (22).

24 4.2Tutkimusnäyttö AKI:n diagnostiikassa Terveessä elimistössä virtsan NGAL-pitoisuudet ovat pieniä, mutta AKI:ssa munuaisten epiteelisolujen vaurioituessa pitoisuudet nousevat nopeasti jopa satakertaisiksi (21,22). Tämä vie aikaa muutamasta tunnista noin kahteentoista tuntiin (30). Vaurion etenemisen pysähdyttyä pitoisuudet putoavat takaisin normaalitasolle noin kuudessa tunnissa (22). NGAL erottelee myös akuutin munuaisvaurion munuaisten kroonisesta vajaatoiminnasta, johon esim. kreatiniini ei pysty. NGAL:ia on tutkittu akuutin munuaisten vajaatoiminnan ennustamisessa lähinnä tehohoitopotilailla. Tutkimusta on myös postoperatiivisesta vajaatoiminnasta. Lapsipotilaille, joille oli suoritettu sydänleikkaus, oli NGAL paras mittari arvioitaessa AKI:n kehittymistä (19). Aikuispotilaille suoritetun sydänkirurgian jälkeen NGAL pitoisuudet nousivat muutaman tunnin kuluessa vajaatoiminnan alkamisesta kun taas kreatiniiniarvojen havaittiin nousseen vasta 2-3 päivän päästä tutkimuksesta riippuen (21,22,29,31). Tehohoitopotilailla keinomunuaishoidontarve kyettiin ennustamaan vuorokauden aikaisemmin NGAL-pitoisuuksista verrattuna seerumin kreatiniiniarvoon (22). NGAL-pitoisuudet nousivat myös potilailla tuloarvoon verrattuna, joille kehittyi AKI heidän saavuttua päivystyspoliklinikalle. Pitoisuuksien nousu korreloi myös tehohoitoon joutumisen ja kuolleisuuden kanssa (22). Sydän-keuhkokoneen käytön aikana on NGAL-pitoisuuksien raportoitu nousseen, ilman että potilaalla olisi ollut munuaisten akuutti vajaatoiminta. Tässä syy lienee ollut leukosyyttien aktivoituminen inflammatorisen vasteen seurauksena (25). NGAL on osoittautunut hyödylliseksi todettaessa munuaissiirrännäisen käynnistymättömyyttä. Siirrännäisestä otetun biopsian perusteella nousseet NGAL-pitoisuudet korreloivat hitaan käynnistymisen kanssa ja pitoisuuksista pystyttiin ennustamaan myös keinomunuaishoidon tarve (21).

25 4.3 NGAL-pitoisuuksien mittaaminen NGAL-pitoisuuksia voidaan mitata potilaan virtsasta tai seerumista. Pitoisuuksien määritys tehdään ELISA-menetelmällä, jossa NGAL:iin liitetään vasta-ainetta. Tähän antigeeni-vasta-ainekompleksiin liittyy vielä indikaattorientsyymi, jonka avulla muodostuu reaktiotuotetta. Muodostuneen reaktiotuotteen määrä on suoraan verrannollinen alkuperäisen antigeenin määrään reaktioseoksessa (32). NGAL-pitoisuus voidaan määrittää myös Western Blot -menetelmällä, joka on vastaavanlainen ELISA:n kanssa. Määritykset tehdään laboratorio-olosuhteissa ja tulosten saaminen kestää noin pari tuntia (22). NGAL:in analysointi HUSLAB:ssa on aloitettu loppuvuodesta 2009 ja yhden mittauksen hinta on 36,40 e (22). Kaupalliset yhtiöt ovat tuoneet markkinoille laitteita NGAL:in nopeampaan määrittämiseen potilaan verestä tai virtsasta. Abbott Laboratoriesin markkinoimalla ARCHITECT Urine NGAL - laitteistolla mittaaminen tapahtuu potilaan virtsasta ja tulosten saaminen kestää 1-2 h (22). Biosite Inc. markkinoi puolestaan Triage laitteistoa, jolla mittaaminen voidaan suorittaa ns. vierilaitteella 0,5 ml verinäytteestä. Tulokset valmistuvat jopa 15 minuutissa (22). Triage laitteistolla saadut NGAL pitoisuudet korreloivat tarkasti perinteisellä ELISA-menetelmällä mitattuihin arvoihin (29). Virtsasta mittaaminen voi muodostua ongelmaksi tilanteessa, jossa potilaalla on anuria. Toistaiseksi ei ole selvyyttä siitä kannattaako NGAL-pitoisuus määrittää virtsasta vai plasmasta.

26 5. Pohdinta Tehokkaista ja nykyaikaisista hoitomuodoista huolimatta on kuolleisuus munuaisten akuuttiin vajaatoimintaan pysynyt korkeana ja siten tärkein kuolleisuutta pienentävä tekijä on vajaatoiminnan ennakointi ja varhainen tunnistaminen. Useat tutkimukset ovat vahvistaneet, että mm. munuaisten toipumisen kannalta on tärkeää aloittaa keinomunuaishoito mahdollisimman varhaisessa vaiheessa (18). Riittävän aikaisin tunnistettu munuaisten akuutti vajaatoiminta mahdollistaa tehokkaan hoidon aloittamisen, johon kuuluu potilaan verenkierron ja munuaisten perfuusiopaineen turvaaminen, nefrotoksisten ja prerenaalista vajaatoimintaa provosoivien lääkeaineiden käytön lopettaminen ja keinomunuaishoidon tarpeen arviointi. Näillä hoitotoimilla pyritään ennaltaehkäisemään munuaiskudoksen vaurioituminen, joka voi pahimmassa tapauksessa jäädä pysyväksi. Kreatiniini on ollut munuaisfunktiota mittaava merkkiaine jo pitkään ja se tulee edelleen muodostamaan munuaisdiagnostiikan perustan, vaikka sen soveltuvuus kehittymässä olevan AKI:n diagnostiikassa on heikko. Uusista merkkiaineista on saatu lupaavia tuloksia niin eläin- kuin potilastutkimuksissakin, ja ne tulevat jatkossa muodostamaan akuutin munuaisten vajaatoiminnan diagnostiikan perustan. Tutkimusnäytön perusteella potentiaalisimpia merkkiaineita ovat kystatiini C, KIM-1, IL-18 ja NGAL. NGAL:ia voidaan ehkä kuitenkin pitää näistä kaikkein luotettavimpana, sillä siitä on eniten tutkimusnäyttöä ja tulokset ovat olleet toistaiseksi hyviä. Kystatiini C on kreatiniinin tapaan yleisesti käytetty, mutta varsin epäspesifinen. KIM-1 ja IL-18 saattaisivat taas puolestaan olla hyviä erotusdiagnostiikassa selvitettäessä vajaatoiminnan syytä. Uusien merkkiaineiden selkein etu perinteisiin merkkiaineisiin verrattuna on niiden herkkyys munuaisvaurioille ja pitoisuuksien nopea nousu plasmassa. Uusien merkkiaineiden saattamiseksi laajaan kliiniseen käyttöön edellyttää laajempia potilastutkimuksia. Näillä tutkimuksilla on tarkoitus määrittää merkkiaineille rajapitoisuuksia, joiden perusteella tehdään päätelmiä patologisista tilanteista elimistössä. Eri merkkiaineita tulisi myös vertailla enemmän samoissa tutkimuksissa, jotta voidaan entistä paremmin ymmärtää, missä tilanteissa tulisi mitata ko. merkkiaineen pitoisuuksia potilaalta. Yhtenäisten hoitolinjauksien saamiseksi tulee myös selvittää kuinka usein merkkiaineen pitoisuudet tulee määrittää ja missä hoidon vaiheessa. Myös usean eri merkkiaineen yhdistelmiä tulee tutkia parhaan mahdollisen

27 yleistilanteen saamiseksi. Hoitosuosituksissa tulee myös linjata selkeästi missä tilanteissa näytteet tulee ottaa kustannustehokkuuden nimissä.

28 6. Kiitokset Haluan kiittää tutkielmani ohjaajaa dosentti Jyrki Vuolaa ansiokkaasta työstä kirjoittamisen aikana. Hänen neuvonsa niin akateemisen kirjoittamisen kuin tutkielman sisällön suhteen ovat olleet suureksi avuksi ja uskon että näistä taidoista on hyötyä jatkossa. Kurssikaveriani LK Harri Isokuorttia haluan kiittää tutkielman oikolukemisesta ja kielelliseen puoleen saamistani neuvoista.

29 Lähteet (1) Mäyränpää M, Lääketieteen kandidaattiseura. Therapia Fennica.. 9 laitos ed. Helsinki: Kandidaattikustannus : Lääketieteen kandidaattiseura; 2007. p. 217-219. (2) Kröger H, Aro H, Böstman O, Lassus J, Salo J, Mustaniemi M. Traumatologia.. 7 täysin uudiettu painos ed. Helsinki: Kandidaattikustannus Oy; 2010. p. 81-90. (3) Mustonen K. Munuaisten akuutti vajaatoiminta, MAV. Helsinki: Helsingin yliopisto, Lääketieteellinen tiedekunta; 2004. p. 7-19. (4) Brady HR, Singer GG. Acute renal failure. Lancet 1995 Dec 9;346(8989):1533-1540. (5) Mohmand H, Goldfarb S. Renal dysfunction associated with intra-abdominal hypertension and the abdominal compartment syndrome. J Am Soc Nephrol 2011 Apr;22(4):615-621. (6) Steinvall I, Bak Z, Sjoberg F. Acute kidney injury is common, parallels organ dysfunction or failure, and carries appreciable mortality in patients with major burns: a prospective exploratory cohort study. Crit Care 2008;12(5):R124. (7) Holm C, Horbrand F, von Donnersmarck GH, Muhlbauer W. Acute renal failure in severely burned patients. Burns 1999 Mar;25(2):171-178. (8) Mustonen KM, Vuola J. Acute renal failure in intensive care burn patients (ARF in burn patients). J Burn Care Res 2008 Jan-Feb;29(1):227-237. (9) Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, Mehta RL, Palevsky P, Acute Dialysis Quality Initiative workgroup. Acute renal failure - definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group. Crit Care 2004 Aug;8(4):R204-12. (10) Tobiasen J, Hiebert JM, Edlich RF. The abbreviated burn severity index. Ann Emerg Med 1982 May;11(5):260-262. (11) Herndon DN. Total burn care. 2. ed. ed. London: W. B. Saunders; 2002. p. 446-453. (12) Rosenberg P. Anestesiologia ja tehohoito. 2. uud p ed. Helsinki: Duodecim; 2006. p. 235. (13) Rosen CL, Adler JN, Rabban JT, Sethi RK, Arkoff L, Blair JA, et al. Early predictors of myoglobinuria and acute renal failure following electrical injury. J Emerg Med 1999 Sep- Oct;17(5):783-789. (14) Urbschat A, Obermuller N, Haferkamp A. Biomarkers of kidney injury. Biomarkers 2011 Jul;16 Suppl 1:S22-30.

30 (15) Google-kuvahaun tulos kohteessa http://withfriendship.com/images/e/22043/glomeruluspicture.gif. [Accessed 5/7/2011, 2011.] (16) Kreatiniini (fs-krea) :: Terveyskirjasto Available at: http://www.terveyskirjasto.fi/terveyskirjasto/tk.koti?p_artikkeli=snk03121. [Accessed 3/23/2011, 2011.] (17) Fractional Excretion of Sodium (FENa) MDCalc Available at: http://www.mdcalc.com/fractional-excretion-of-sodium-fena. [Accessed 4/14/2011, 2011.] (18) Chung KK, Juncos LA, Wolf SE, Mann EE, Renz EM, White CE, et al. Continuous renal replacement therapy improves survival in severely burned military casualties with acute kidney injury. J Trauma 2008 Feb;64(2 Suppl):S179-85; discussion S185-7. (19) Trof RJ, Di Maggio F, Leemreis J, Groeneveld AB. Biomarkers of acute renal injury and renal failure. Shock 2006 Sep;26(3):245-253. (20) - Laisalmi M. - Detection of renal dysfunction during and after anaesthesia and surgery - evaluation of the influence of inorganic fluoride, ketorolac and clonidine. :25. (21) Parikh CR, Devarajan P. New biomarkers of acute kidney injury. Crit Care Med 2008 Apr;36(4 Suppl):S159-65. (22) Haapio M, Lassus J. New markers of acute kidney injury]. Duodecim 2010;126(22):2581-2589. (23) Lassus J. Cystatin C, a measure of renal function, as prognostic risk marker in acute heart failure : Studies on the cardiorenal syndrome. :32. (24) Mishra J, Dent C, Tarabishi R, Mitsnefes MM, Ma Q, Kelly C, et al. Neutrophil gelatinaseassociated lipocalin (NGAL) as a biomarker for acute renal injury after cardiac surgery. Lancet 2005 Apr 2-8;365(9466):1231-1238. (25) Haase-Fielitz A, Bellomo R, Devarajan P, Story D, Matalanis G, Dragun D, et al. Novel and conventional serum biomarkers predicting acute kidney injury in adult cardiac surgery--a prospective cohort study. Crit Care Med 2009 Feb;37(2):553-560. (26) Kunnamo I. Lääkärin käsikirja. 8. uud. p. ed. Helsinki: Duodecim; 2006. p. 393. (27) Sabry A, Wafa I, El-Din AB, El-Hadidy AM, Hassan M. Early markers of renal injury in predicting outcome in thermal burn patients. Saudi J Kidney Dis Transpl 2009 Jul;20(4):632-638. (28) Xu S, Venge P. Lipocalins as biochemical markers of disease. Biochim Biophys Acta 2000 Oct 18;1482(1-2):298-307. (29) Dent CL, Ma Q, Dastrala S, Bennett M, Mitsnefes MM, Barasch J, et al. Plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin predicts acute kidney injury, morbidity and mortality after pediatric cardiac surgery: a prospective uncontrolled cohort study. Crit Care 2007;11(6):R127.

31 (30) Abbott Diagnostics - UK Available at: http://www.abbottdiagnostics.co.uk/about_us/uk/xchange_27/ngal.cfm. [Accessed 4/6/2011, 2011.] (31) Cruz DN, de Cal M, Garzotto F, Perazella MA, Lentini P, Corradi V, et al. Plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin is an early biomarker for acute kidney injury in an adult ICU population. Intensive Care Med 2010 Mar;36(3):444-451. (32) Devlin TM. Textbook of biochemistry : with clinical correlations.. 6th ed. ed. Hoboken, NJ: Wiley-Liss; cop. 2006. p. 408. (33) duo70258.pdf (application/pdf-tiedosto). Available at: http://www.terveysportti.fi/xmedia/duo/duo70258.pdf. [Accessed 6/20/2011, 2011.]

32 Liitteet Liite 1 Taulukko 1. RIFLE-asteikko (9). Vajaatoiminnan luokitus GFR eritetyn virtsan määrä Risk of renal function Injury to the kidney Failure of kidney function Loss of kidney function End-stage kidney disease S-Krea 1,5-kertainen lähtöarvoon verrattuna tai GFR lasku >25 % S-Krea 2,0-kertainen lähtöarvoon verrattuna tai GFR lasku >50 % S-Krea 3,0-kertainen lähtöarvoon verrattuna (> 4mg/dl) ja lisäksi akuutti nousu (> 0,5 mg/dl) tai GFR lasku >75 % Jatkuva AKI > 4 viikkoa Jatkuva AKI > 3 kuukautta < 5ml/kg x h x 6h < 5ml/kg x h x 12h < 3ml/kg x h x 24h tai anuria > 12h

33 Taulukko 2. ABSI-pisteytys palovamman vakavuutta arvioitaessa (10). Sukupuoli Nainen 0p Mies 1p Inhalaatiovamma 1p 3. asteen palovammoja 1p 0-10 1p 11-20 2p 21-30 3p 31-40 4p Palovamman laajuus (TBSA) % 41-50 5p 51-60 6p 61-70 7p 71-80 8p 81-90 9p 91-100 10p 0-20 1p 21-40 2p Potilaan ikä 41-60 3p 61-80 4p 81-100 5p Potilaalla muita yleisiä vaikeita sairauksia 1p Yhteispisteet Potilaan riski menehtyä Eloonjäämistodennäköisyys 2-3 erittäin pieni 99 4-5 vähäinen 95 6-7 kohtalainen 80-90 8-9 vakava 50-70 10-11 vaarallisen suuri 20-40 11-13 äärimmäisen suuri < 10

34 Taulukko 3. Kreatiniinipitoisuuksia seerumissa nostavia ja munuaisten vajaatoiminnan riskiä kasvattavia lääkeaineita (26). NSAID Antibiootit Tuberkuloosilääkkeet Reumalääkkeet Muut Kaikki, pl. parasetamoli Aminoglykosidit, vankomysiini, amfoterisiini B, nolistiini Rifampisiini, isoniatsidi Aurotiomalaatti, penisillamiini ACE-estäjät, AT 1 -salpaajat, litium, allopurinoli, solunsalpaajat, siklosporiini Liite 2 Kaava 1 Laskukaava kreatiniinipuhdistuman (Ccr) määrittämiseksi plasman kreatiniinipitoisuudesta (33). ( ) = ( ä) ( ) ( ) Kaava 2. Laskukaava fraktionaaliselle natriumin eritykselle (FeNa) (17). = ( ) ( ) ( ) ( )

35