Sarkoomien syto- ja molekyyligenetiikkaa Iina Tuominen, FT Erikoistuva sairaalasolubiologi Tyks-Sapa-liikelaitos IAP:n kevätkokous 12.5.2016 Iina.Tuominen@tyks.fi
Genetiikan tutkimukset sarkoomien diagnostiikassa Tärkeä rooli erotusdiagnoosissa Synoviaalisarkooma, Ewingin sarkooma Prognostinen informaatio Alveolaarinen rabdomyosarkooma, matala-asteisesti maligni fibromyksoidinen sarkooma Prediktiivinen informaatio Gastrointestinaalinen stroomakasvain (GIST)
Sarkoomien molekyylipatologinen jaottelu Geneettisesti yksinkertaiset (lähes diploidit) sarkoomat Fuusiogeenit/translokaatiot Onkogeeni- ja tuumorisupressorimutaatiot Kompleksin karyotyypin sarkoomat Isoja rakenteellisia ja kopiolukumuutoksia Perinnölliset syndroomat
Fuusiogeenit sarkoomissa Noin kolmasosassa sarkoomista spesifejä fuusiogeenejä > 30 alatyyppiä, lähes 100 erilaista translokaatiota Jo kasvaimen kehityksen varhaisvaiheissa Kimeerisiä transkriptiofaktoreita, joilla muuntunut: Interaktiot Kohdegeenit Ilmentyminen Pitkiä introneita sisältävät geenit alttiimpia
Fuusiogeenit sarkoomissa ~95% ~70% >95% ~85% Söderström M, Dalin-Hirvonen N, Mattila K, Knuutila S, Kallajoki M: Pehmytkudoskasvainten diagnostiikka moniammatillista yhteistyötä. Duodecim. 2015;131(8):769-80.
EWSR1- ja FUS-geenien translokaatiot Demicco: Sarcoma Diagnosis in the Age of Molecular Pathology. Adv Anat Pathol, Vol 20, 2013.
Kimeeriset transkriptiofaktorit: Ewingin sarkooma Neuroektodermaalisesta tai mesenkymaalisesta kantasolusta EWSR1 (ES break point region 1) fuusioituu ETStranskriptiofaktoreiden kanssa EWSR1: activation domain ETS: DNA-binding domain 85%: EWS1-FLI1 t(11;22)(q24;q12) ETS-kohdegeenien aktivaatio ja repressio Anderson et al. Pediatric sarcomas: translating molecular pathogenesis of disease to novel therapeutic possibilities. Pediatric Research 2012, 72:112-121.
Goldblum et al: Enzinger and Weiss s soft tissue tumors, 6 th edition
Fluoresenssi in situ hybridisaatio (FISH) t(12;16)(q13;p11) FUS-DDIT3 (>95% myksoidi liposarkoomatapauksista)
Kohdennettu RNA-sekvensointi
Onkogeeni- ja tuumorisupressorimutaatiot Demicco: Sarcoma Diagnosis in the Age of Molecular Pathology. Adv Anat Pathol, Vol 20, 2013.
KIT- ja PDGFRA-onkogeenimutaatiot gastrointestinaalisessa stroomakasvaimessa ~70% Lasota & Miettinen: Clinical significance of oncogenic KIT and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumours. Histopathology 2008, Volume 53, Issue 3, pages245-266
Kompleksin karyotyypin sarkoomat Suurimmassa osassa ei spesifejä fuusioita tai pistemutaatioita Korkean graduksen sukkulasolu- ja pleomorfiset sarkoomat, esim. erilaistumaton sarkooma, leiomyosarkooma, myksofibrosarkooma Genominen instabiliteetti p53 inaktivaatio yleinen ja varhainen muutos
Atyyppinen lipomatoottinen tuumori /Dedifferentioitunut liposarkooma Atyyppinen lipomatoottinen tuumori (hyvin erilaistunut liposarkooma) ja dedifferentioitunut liposarkooma: rengas- tai jättikromosomi jossa 12q13-15 amplifikaatio (MDM2, CDK4, DDIT3 ym.) High-grade component of a dedifferentiated liposarcoma (dedifferentiated liposarcoma) showing multiple tumor cells harboring high-level MDM2 amplification Kashima et al. 2012, Mod Pathol. 25:1384-96 Goldblum et al: Enzinger and Weiss s soft tissue tumors, 6 th edition
Perinnölliset syndroomat Kymmeniä mendelistisesti periytyviä syndroomia, joissa sarkooma-alttius kohonnut, mm: Familiaalinen adenomatoottinen polypoosi (APC): desmoidituumori Familiaalinen GIST syndrooma (KIT, PDGFRA): GIST Carney-Stratakis syndrooma (SDHB, SDHC, SDHD): paragangliooma, GIST Retinoblastooma (RB1): rabdomyosarkooma, leiomyosarkooma Li-Fraumeni (TP53, CHECK2): rabdomyo- ja muita sarkoomia Neurofibromatoosi tyyppi 1 (NF1): neurofibrooma, malignant peripheral nerve sheat tumor, paragangliooma, GIST
Kiitos!