Katsaus Iain Wilson ja Heikki Tanila Tieto neurobiologisista mekanismeista, jotka ovat normaaliin vanhenemiseen liittyvän muistin heikentymisen taustalla, on lisääntynyt valtavasti viime vuosina. Muistihäiriöitä esiintyy vain osalla iäkkäistä, ja ne kohdistuvat valikoivasti tiettyihin muistityyppeihin, erityisesti otsalohkon etuosan toiminnasta riippuvaiseen työmuistiin ja hippokampuksesta riippuvaiseen tapahtumamuistiin. Tässä artikkelissa keskitytään niin ihmisille kuin laboratoriojyrsijöille iän myötä ilmaantuvaan paikkamuistin heikkenemiseen ja sen taustalla oleviin rakenteellisiin ja toiminnallisiin muutoksiin. Normaaliin ikääntymiseen ei näytä liittyvän merkittävää hermosolukatoa, vaan pikemminkin lukuisat pienet muutokset synapsien toiminnoissa voivat johtaa muistin kannalta keskeisten hermoverkkojen epätasapainoon ja sitä kautta vaikeuttaa tapahtumien tallentumista pitkäkestoiseen muistiin. Kaikki me vanhenemme, mutta emme samalla tavalla. Tutkijoita on pitkään askarruttanut kysymys, miksi vanheneminen johtaa toisilla muistin selvään heikkenemiseen, kun taas toisilla ajattelu ja muisti toimivat vanhanakin hyvin. Dementoivat sairaudet, ennen kaikkea Alzheimerin tauti, selittää osan vanhenemiseen liittyvistä muistihäiriöistä, mutta muistin heikkenemistä ilmenee vanhuksilla myös ilman osoitettavissa olevaa aivosairautta. Käsittelemme seuraavassa nimenomaan tätä muistin»normaalia» heikkenemistä ja sen taustalla mahdollisesti olevia biologisia mekanismeja. Vanhenemiseen liittyvä muistin heikkeneminen on valikoivaa Duodecim 2006;122:13239 Muistitutkimuksen keskeisiä havaintoja on se, että aivoissamme on useita rinnakkaisia muistimekanismeja, jotka pohjautuvat anatomisesti eri hermoverkkoihin (Kalska tässä numerossa). Jako lyhyt ja pitkäkestoiseen muistiin on varmaa kaikille tuttu. Vähemmän tunnettua on lyhytkestoisen muistin jako aistihavaintoja hetkellisesti ylläpitävään sensoriseen muistiin sekä havaintoja ja muistitietoa yhdistelevään ja käsittelevään työmuistiin (Baddeley 2003). Pitkäkestoinen muisti jaetaan puolestaan kahteen pääluokkaan, deklaratiiviseen (tietomuisti) ja proseduraaliseen (taitomuisti) (Tanila 1996, Ylinen ja Sirviö 1997). Tietomuistin sisältönä olevat asiat ja tapahtumat ovat tietoisesti palautettavissa mieleen, kun taas taitomuistin sisältö tulee esille vain aiemman oppimisen tuomana parantuneena tai nopeutuneena suorituksena. Lukuun ottamatta iän myötä tapahtuvaa yleistä reaktioaikojen hidastumista (Fleismann 1994, Gilmore 1995) iäkkäät koehenkilöt suoriutuvat yleensä nuorten veroisesti taitomuistia vaativista tehtävistä (Grady ja Craik 2000, Lustig ja Buckner 2004). Myös yksittäiseen asiaan liittyvä tietomuisti toimii iäkkäillä yleensä moitteettomasti, varsinkin jos tehtävänä on tunnistaa eri vaihtoehdoista aiemmin esitetty ja uusi asia (Nyberg ym. 1996). Sen sijaan yksittäisenkin asian vapaa mieleen palauttaminen voi tuottaa iäkkäille koehenkilöille vaikeuksia. Erityisesti ikääntymiseen liittyvä muistin heikkeneminen 1323
tulee esille työmuistia ja tapahtumamuistia (episodinen muisti) vaativissa tehtävissä (Grady ja Craik 2000, Hedden ja Gabrieli 2004). Tapahtumamuistilla tarkoitetaan asiayhteyksien sekä asioiden tapahtumapaikan ja ajan muistamista. Tämän muistityypin on osoitettu olevan riippuvainen ohimolohkon sisäpinnalla olevan hippokampuksen toiminnasta (Eichenbaum 2004). Iäkkäät laboratoriorotat muistitutkimuksen mallina Puhtaasti vanhenemiseen liittyvien neurobiologisten mekanismien tutkiminen ihmisillä on ymmärrettävästi hankalaa, kun jo itse tutkittava prosessi kestää noin 80 vuotta ja sitä sotkevat yksilöiden väliset koulutuserot sekä elämän varrella kertyneet kokemukset, kolhut ja sairaudet. Laboratoriorotta elää sen sijaan varsin vakioiduissa oloissa runsaan kahden vuoden ajan, eikä rotalla esiinny luonnostaan ateroskleroosia eikä Alzheimerin tautia. Silti iäkkäillä laboratoriorotillakin on osoitettu esiintyvän yksilöllisiä eroja muistitoiminnoissa siten, että tietyssä iässä osa vanhoista rotista on suorituskyvyltään nuorten veroisia, kun taas osalla suoriutuminen muistitehtävissä on selvästi heikentynyt (Gallagher ja Rapp 1997). Näiden kahden ryhmän vertailu tarjoaa erinomaisen mahdollisuuden tarkastella niitä aivoissa tapahtuvia muutoksia, joilla on yhteyttä heikentyneeseen muistisuoritukseen. On mielenkiintoista, että näillä huonomuistisilla rottavanhuksilla ongelmat tulevat esiin nimenomaan työmuistia ja tapahtumamuistia vaativissa tehtävissä. Tässä katsauksessa keskitymme kuitenkin pelkästään tapahtumamuistin taustalla oleviin neurobiologisiin ikääntymismuutoksiin, jotka kohdistuvat hippokampukseen ja sen kanssa läheisessä yhteydessä oleviin aivorakenteisiin. Tapahtumamuistia vaativista tehtävistä laboratoriojyrsijöillä tehdyt tutkimukset ovat keskittyneet paikkamuistiin, koska sillä on suora vertailukohde ihmisen muistimekanismeissa; ovathan elinympäristössä eksymättä liikkuminen ja kyky palata pesään varsin yleisiä vaatimuksia kaikille luontokappaleille. Eräässä kokeessa nuoria ja vanhoja koehenkilöitä kuljetettiin samaa reittiä ja jälkeenpäin testattiin heidän kykyään tunnistaa matkan varrella olleita maamerkkejä ja kuvata kulkemansa reitti. Vanhat koehenkilöt pystyivät tunnistamaan yksittäisiä maamerkkejä yhtä hyvin kuin nuoret, mutta heillä oli vaikeuksia muistaa, missä järjestyksessä nämä olivat tulleet heitä vastaan. Heillä esiintyi vaikeuksia myös reitin kuvaamisessa (Wilkniss ym. 1997). Rottien paikkamuistia tutkitaan tyypillisesti uimasuunnistuskokeella, jossa rotta pannaan uimaan isoon kahluualtaaseen etsimään vedenalaista näkymätöntä laituria, joka tarjoaa levähdyspaikan. Tehtävässä rotta lasketaan veteen eri kohdista altaan reunaa, jolloin laituri on paikannettavissa vain ympärillä huoneessa olevien maamerkkien keskinäisen aseman perusteella. Niin ihmisillä kuin rotillakin hippokampus on keskeinen aivorakenne paikkamuistin toiminnalle (Burgess ym. 2002). Niinpä myös paikkamuistia heikentäviä neurobiologisia muutoksia on luontevaa etsiä juuri sieltä. Vanhenemismuutoksia hippokampuksen hermoverkoissa Vastoin aiemmin vallinnutta käsitystä uudet stereologiset mittaukset ovat paljastaneet, ettei normaaliin vanhenemiseen liity merkittävää hermosolukatoa hippokampuksessa (Rapp ja Gallagher 1996). Myöskään synapsien kokonaismäärä ei merkitsevästi vähene, mutta paikallista synapsien katoa esiintyy tietyissä hippokampuksen osissa. Erityisesti entorinaalisesta aivokuoresta hippokampuksen pykäläpoimuun (gyrus dentatus) tulevien ns. lävistäjäradan (kuva 1) hermopäätteiden määrä vähenee rotilla iän myötä noin kolmanneksen (Geinisman 1992). Tämän synapsikadon on osoitettu korreloivan rottien paikkamuistin toimintaan (Smith ym. 2000). Hippokampuksen sisäisissä hermoyhteyksissä synapsikatoa ei sen sijaan ole todettu. Toinen merkittävä ikään liittyvä rakennemuutos on hippokampukseen septumista tulevien kolinergisten hermopäätteiden rappeutuminen. Ilmeisesti normaaliin vanhenemiseen ei liity merkittävää kolinergisten solujen katoa, mutta 1324 I. Wilson ja H. Tanila
A int Lävistäjärata GD Sammalsyyt Useista aistikanavista tietoa yhdistävät assosiatiivisen aivokuoren osat EC II EC III EC IVVI SUB CA1 Shafferin kollateraalit int CA3 Autoassosiaatio int MS ACh B ff Kuva 1. A) Vanhenemiseen liittyvät muutokset hippokampuksen hermoverkossa. Katkoviivat kuvaavat vanhenemisen myötä heikentyviä ratayhteyksiä, kiinteät viivat säilyviä. Ikääntyvissä aivoissa entorinaalisesta aivokuoresta (EC) lävistäjärataa (perforant pathway) hippokampuksen pykäläpoimuun (gyrus dentatus, GD) ja CA3 alueelle tulevat ratayhteydet heikkenevät, samoin mediaalisesta septumista (MS) lähtevät kolinergiset yhteydet. Lisäksi joidenkin välihermosolujen (int) aktiivisuus heikkenee. Nämä muutokset lisäävät CA3 alueelta lähtevien ja sinne takai sin ohjautuvien viejähaarakkeiden toimintaa ja vahvistavat tässä hippokampuksen osassa tapahtuvaa autoassosiaatiotoimintaa. SUB = subiculum, ACh = asetyylikoliini. B) Rotan hippokampuksen histologinen poikittaisleike, joka selventää kaaviossa esitettyjen rakenteiden sijaintia toisiinsa nähden. CTX = aivokuori, TH = talamus, pp = lävistäjäradan päätealueet pykäläpoimussa, cc = aivokurkiainen, ff = fimbria-fornix, hermojuoste, joka yhdistää hippokampuksen septumiin ja hypotalamukseen. 1325
asetyylikoliinin synteesiin osallistuvan koliiniasetyylitransferaasin määrän on osoitettu vähenevän rotilla iän myötä (Gallagher ym. 1990). Vielä merkittävämpää on hippokampussolujen heikentynyt vaste asetyylikoliiniin. Se ei johdu niinkään reseptorien vähenemisestä, vaan solunsisäisenä toisiolähettinä toimivan inositolitrifosfaatin heikentyneestä vapautumisesta kolinergisen muskariinireseptorin tai metabotrooppisen glutamaattireseptorin aktivoituessa (Chouinard ym. 1995). Tämä heikentynyt postsynaptinen vaste myös korreloi merkitsevästi vanhojen rottien heikentyneeseen paikkamuistiin (Nicolle ym. 1999). Niin lävistäjäradan hermopäätteiden väheneminen kuin heikentynyt kolinerginen säätely vaikeuttavat uuden informaation pääsyä hippokampukseen. Kolinergisen hermotuksen on nimittäin ajateltu toimivan ikään kuin kytkimenä, joka ohjaa hippokampuksen hermoverkkoa joko vastaanottamaan uutta tietoa entorinaalisesta aivokuoresta tai käsittelemään ja täydentämään aiemmin omaksuttua tietoa (Hasselmo ym. 1995). Kolmas merkittävä vanhenemismuutos hippokampuksessa on tiettyjen synapsien muovautumiskyvyn heikentyminen, joka vaikeuttaa hippokampuksen saavuttaneen uuden informaation tallentumista pitkäkestoiseksi muistijäljeksi. Reseptoritasolla tähän vaikuttaa ainakin kaksi tekijää. Ensinnäkin vanhoilla rotilla synapsien muovautuvuudelle tärkeiden glutamaatin NMDA reseptorien määrä pykäläpoimun alueella on vähentynyt (Barnes ym. 1994, ks. myös Taira ym. 2003). Toisaalta synapsien muovautuvuuteen liittyy hermosolukalvon ärtyvyyden lisääntyminen voimakkaan ärsykesarjan jälkeen. Vanhoilla rotilla on todettu voimistunutta hermosolujen jälkihyperpolarisaatiota, joka heikentää niiden muovautuvuutta (Landfield ym. 1984). Osittain tätä ilmiötä selittää heikentynyt kolinergisten muskariinireseptoreiden välittämä vaste, mutta taustalla on muitakin mekanismeja. Synapsien muovautuvuuden heikentymisen taustalla on epäilemättä useita muutoksia solusisäisissä muistijäljen vahvistumista välittävissä signaaliketjuissa, mutta näiden tutkimus vanhenemismuutosten osalta on vasta alullaan. Useissa tutkimuksissa on havaittu vanhoilla rotilla mm. syklisen adenosiinimonofosfaatin vaste elementin sitojaproteiinin (CREB) heikentynyt aktivaatio hippokampuksessa oppimistilanteessa (Lund ym. 2004). Kaiken kaikkiaan vanhenemiseen näyttäisi liittyvän joukko pieniä muutoksia, joiden yhteisvaikutus heikentää ulkopuolelta tulevien aistinärsykkeiden kykyä aiheuttaa synapsien muovautuvuutta mutta vaikuttaa vain vähän hippokampuksen sisäisiin hermoyhteyksiin. Hippokampuksen paikkasolut»ikkunoina» paikkamuistin toimintaan Hippokampuksen pyramidaalisoluille on ominaista niiden toimiminen ns. paikkasoluina. Rotan liikkuessa suljetussa ympäristössä nämä solut ovat aktiivisia vain silloin, kun rotta on tietyssä kohdassa ympäristöä (O Keefe ja Dostrovsky 1971). Kun rotta siirretään uuteen ympäristöön, osa paikkasoluista inaktivoituu kokonaan, kun taas edellisessä ympäristössä inaktiivisina olleet solut aktivoituvat tämän uuden ympäristön tietyssä kohdassa. Molemmissa ympäristöissä aktiivisten solujen toimintakenttien sijainnit eivät korreloi keskenään (Muller ja Kubie 1987). Kun rotta siirretään taas takaisin tuttuun ympäristöön, alkuperäiset solujen toimintakentät ilmaantuvat jälleen. Näin paikkasolut muodostavat kustakin ympäristöstä ikään kuin sisäinen kartan, jonka voidaan ajatella olevan kulloisenkin ympäristön suoraan mitattavissa oleva muistikuva (kuva 2). Omissa tutkimuksissamme olemme selvittäneet mahdollisia eroja paikkasolujen toiminnassa hyvä ja huonomuististen vanhojen rottien välillä. Uimasuunnistustehtävässä testatuille rotille asennettiin yleisanestesiassa hippokampukseen liikuteltava kimppu hiusta ohuempia elektrodilankoja, joiden avulla voimme mitata yksittäisten hermosolujen toimintaa rottien liikkuessa vapaasti erilaisilla tutkimusareenoilla (kuva 2). Voisi olettaa, että huono paikkamuisti liittyy sisäisen kartan»sumenemiseen» tai epävakauteen. Yllätykseksemme totesimme kuitenkin vanhojen rottien paikkasolujen toimintakenttien olevan yhtä»teräviä» ja vakaita kuin nuorten 1326 I. Wilson ja H. Tanila
Kuva 2. Esimerkki nuorten (A) ja vanhojen (B) rottien CA3 alueen paikkasolujen toimintakentistä. Ylimmällä rivillä on kuvattu pyöreäpohjainen tuttu areena ja neliömäinen uusi areena. Anatomiset leikekuvat näyttävät mitattujen hermosolujen sijaintikohdan, karttapohjat paikkasolujen purkausaktiivisuuden areenan eri osissa (mitta asteikko aktiopotentiaali/s). Karttapohjien vieressä olevat aallot kuvaavat aktiopotentiaalin mitattua signaalia nelikärkisen mittauselektrodin kunkin kärjen kohdalla. Nuorten rottien CA3 alueen paikkasolut vaihtavat toimintakenttiä ympäristön vaihtuessa ja ovat usein aktiivisia vain jommassakummassa ympäristössä. Vanhojen rottien toimintakentät säilyvät sen sijaan muuttumattomina ympäristöstä toiseen. Lyhenteet ks. kuvan 1 teksti. (Alkuperäinen kuva J Neurosci 2005;25:6877 86, julkaistaan Society for Neurosciencen luvalla) 1327
kin. Itse asiassa vanhoille eläimille tyypillistä oli paikkasolujen ylivakaus. Usein kun vanha rotta siirrettiin ympäristöstä toiseen, sen paikkasolujen toimintakentät säilyivät muuttumattomina, kun taas nuorilla rotilla ympäristön vaihdos aktivoi aina uuden sisäisen kartan. Lisäksi mitä vakaampia nämä toimintakentät vanhoilla rotilla olivat, sitä huonommin ne suoriutuivat paikkamuistitehtävästä (Wilson ym. 2003). Löydös voidaan kiteyttää sanomalla, että siinä missä nuoret rotat muistivat näkemänsä, vanhat näkivät muistamansa. Tämä paikkasolujen jähmeys ei ollut selitettävissä esimerkiksi näköaistin huononemisella, sillä vanhoille rotille oli tyypillistä se, että koeasetelman toistuessa ne joinakin päivinä pystyivät aktivoimaan toisesta ympäristöstä uuden kartan mutta toisina päivinä toistivat aiemmin ja paremmin opittua sisäistä karttaa (Wilson ym. 2004). Lisäksi ilmiö esiintyi paljon voimakkaampana hippokampuksen CA3 alueen soluissa kuin CA1 alueella (Wilson ym. 2005), mikä viittaa hippokampuksen hermoverkon sisäisen toimintahäiriöön. Tämä alueellinen ero vastaa täydellisesti nykytietämystämme hippokampuksen sisäisistä hermoyhteyksistä ja niissä tapahtuvista vanhenemismuutoksista (kuva 1). CA3 alueen pyramidaalisolut saavat yli 90 % hermoimpulsseistaan saman alueen toisilta pyramidaalisoluilta. Tämä rakenne on samanlainen kuin itseorganisoituvissa hermoverkoissa paljon käytetty autoassosiatiivinen kytkentä, jolle on ominaista palauttaa siihen syötetty sirpalekuva alkuperäiseksi täydennettynä (Treves ja Rolls 1994). Pykäläpoimun hermoyhteyksien sisäinen järjestys puolestaan suosii siihen syötettyjen samankaltaisten kuvien mahdollisimman täydellistä eriyttämistä. Kaikki tunnetut hippokampuksen vanhenemismuutokset heikentävät valikoivasti hermoverkon kykyä pitää sisään tuleva informaatio mahdollisimman hyvin eriytettynä, kun taas entistä»muistikuvaa» palauttava autoassosiatiivinen toiminta ei iän myötä heikkene. Useat sinänsä pienet rakenteelliset vanhenemismuutokset näyttävät yhdessä johtavan siis koko hippokampuksen toiminnan epätasapainoon, joka aiheuttaa oppimisvaikeuksia, kun aiemmin opittu muistiaines estää uuden oppimista. Voiko ikääntymiseen liittyvä muistin heikentyminen olla normaalia? Yksi tapa tarkastella aivojen vanhenemista on nähdä se elinikäisenä sopeutumisena ympäristön vaatimuksiin. Lapselle kaikki ympärillä oleva on uutta ja ennen kokematonta. Mahdollisimman hyvä selviytyminen ympäristön vaatimuksista edellyttää lapsella valtavaa kykyä tehdä tarkkoja havaintoja ja muuttaa reaktiotapojaan pikkuhiljaa kertyvien kokemuksien myötä. Vanhuksen tilanne on päinvastainen. Päivät seuraavat toisiaan varsin samankaltaisina, ja vastaan tulee harvoin ennakoimattomia tilanteita. Niinpä tehokkain tapa toimia elinympäristössä on toistaa elämän varrella opittuja reaktiotapoja, jotka pohjautuvat y d i n a s i a t Aivoissamme on useita rinnakkaisia muistijärjestelmiä, joista vain osassa tapahtuu heikkenemistä iän myötä. Taitomuisti säilyy vanhallakin iällä, kun taas tietomuisti pätkii. Erityisen selvästi vanhenemisen vaikutus näkyy hippokampuksesta riippuvaisessa tapahtumamuistissa, johon kuuluu asioiden aika ja tilasuhteiden hahmotus. Normaaliin vanhenemiseen ei liity hermosolukatoa. Vanhenemiseen liittyvän muistihäiriön taustalla on useita samanaikaisia pieniä muutoksia, kuten tiettyjen synapsien väheneminen, kolinergisen hermoviestinnän heikentyminen ja glutamaatin NMDA reseptorien toiminnan heikkeneminen. Vanhuuden muistihäiriö selittyy osittain sillä, että aiemmin omaksuttu tieto estää uuden oppimista. 1328 I. Wilson ja H. Tanila
vanhojen muistikuvien tehokkaaseen käyttöön. Ehkä osa vanhusten muistihäiriöistä heijastaakin vain tätä ilmiötä. Eläminen kotitilalla metsän laidassa sujuu kommelluksitta, mutta kun fyysisen kunnon heikentyminen pakottaa muuttamaan uudenlaiseen ympäristöön taajama alueelle, nippu uusia avaimia, osoitteita ja tunnuslukuja käy ylivoimaiseksi haasteeksi tietomuistille, joka on vuosien varrella hioutunut vastaamaan aivan erityyppisiin kysymyksiin. Tällöin voi käydä niin, että luonnollisen vanhenemisen hiomat aivojen muistijärjestelmät eivät enää pysty sopeutumaan luonnottomaan ympäristön muutokseen. Lopuksi Uusin tutkimustieto normaaliin vanhenemiseen liittyvistä aivomuutoksista antaa paljonkin toivoa erilaisista hoitomahdollisuuksista. Jos muistihäiriön taustalta ei löydy etenevää aivojen rappeumasairautta, muistin huononemiseen ei todennäköisesti liity korjaantumatonta hermosolukatoa. Lisäksi havainto siitä, että ikään liittyvä muistin heikentyminen saattaisi pikemminkin olla seurausta tiettyjen hermoverkkojen tasapainon järkkymisestä kuin pelkästä synapsien rappeutumisesta, antaa teoriassa erinomaiset lähtökohdat korjata tasapainotilaa sopivin täsmälääkkein. Tarvitaan kuitenkin vielä paljon tutkimustietoa, ennen kuin lievistä muistihäiriöistä kärsiville voidaan antaa selkeitä lääkehoitosuosituksia. Mutta vanhakin oppii. Tarkempi tieto vanhenemiseen liittyvistä muistitoimintojen muutoksista voisi olla pohjana myös muistihäiriöisten kuntouttavalle kognitiiviselle terapialle. Jos laboratoriorotilla havaitsemamme muutos hippokampuksen toiminnassa on yleistettävissä ihmisiinkin, erityistä huomiota tässä kognitiivisessa muistiterapiassa pitäisi kohdistaa vahvasti esiin työntyvien yliopittujen muistikuvien tukahduttamiseen, jotta muistikapasiteetti olisi käytettävissä uuden tiedon omaksumiseen. * * * Työtämme ovat tukeneet Suomen Akatemia, National Institute of Aging ja Pohjois Savon Kulttuurirahasto. Kirjallisuutta Baddeley A. Working memory: looking back and looking forward. Nat Rev Neurosci 2003;4:82939. Burgess N, Maguire EA, O Keefe J. The human hippocampus and spatial and episodic memory. Neuron 2002;35:62541. Chouinard ML, Gallagher M, Yasuda RP, ym. Hippocampal muscarinic receptor function in spatial learning-impaired aged rats. Neurobiol Aging 1995;16:95563. Eichenbaum H. Hippocampus: cognitive processes and neural representations that underlie declarative memory. Neuron 2004;44:10920. Fleischmann UM. Cognition in humans and the borderline to dementia. Life Science 1994;55:20516. Gallagher M, Burwell RD, Kodsi MH, ym. Markers for biogenic amines in the aged rat brain: relationship to decline in spatial learning ability. Neurobiol Aging 1990;11:50714. Gallagher M, Rapp PR. The use of animal models to study the effects of aging on cognition. Annu Rev Psychol 1997;48:33970. Gilmore R. Evoked potentials in the elderly. J Clin Neurophysiol 1995; 12:1328. Grady CL, Craik FI. Changes in memory processing with age. Curr Opin Neurobiol 2000;10:22431. Hasselmo ME, Schnell E, Barkai E. Dynamics of learning and recall at excitatory recurrent synapses and cholinergic modulation in rat hippocampal region CA3. J Neurosci 1995;15:524962. Hedden T, Gabrieli JD. Insights into the ageing mind: a view from cognitive neuroscience. Nat Rev Neurosci 2004;5:8796. Landfield PW, Pitler TA. Prolonged Ca2+-dependent afterhyperpolarizations in hippocampal neurons of aged rats. Science 1984;226:108992. Lund PK, Hoyt EC, Bizon J, ym. Transcriptional mechanisms of hippocampal aging. Exp Gerontol 2004;39:161322. Lustig C, Buckner RL. Preserved neural correlates of priming in old age and dementia. Neuron 2004;42:86575. Muller RU, Kubie JL. The effects of changes in the environment on the spatial firing of hippocampal complex-spike cells. J Neurosci 1987;7:195168. Nicolle MM, Colombo PJ, Gallagher M, ym. Metabotropic glutamate receptor-mediated hippocampal phosphoinositide turnover is blunted in spatial learning-impaired aged rats. J Neurosci 1999; 19:960410. Nyberg L, Backman L, Erngrund K, ym. Age differences in episodic memory, semantic memory, and priming: relationships to demographic, intellectual, and biological factors. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci 1996;51:P23440. O Keefe J, Dostrovsky J. The hippocampus as a spatial map. Preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rat. Brain Res 1971;34:1715. Rapp PR, Gallagher M. Preserved neuron number in the hippocampus of aged rats with spatial learning deficits. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:992630. Taira T, Lauri S, Rauvala H. Dynaaminen synapsi. Duodecim 2003;119:1479 84. Tanila H. Leikkaus joka vei muistin. Duodecim 1996;112:15537. Treves A, Rolls ET. Computational analysis of the role of the hippocampus in memory. Hippocampus 1994;4:37491. Wilkniss SM, Jones MG, Korol DL, ym. Age-related differences in an ecologically based study of route learning. Psychol Aging 1997;12:3725. Wilson IA, Ikonen S, Gallagher M, Eichenbaum H, Tanila H. Age-associated alterations of hippocampal place cells are subregion specific. J Neurosci 2005;25:687786. Wilson IA, Ikonen S, Gureviciene I, ym. Cognitive aging and the hippocampus: how old rats represent new environments. J Neurosci 2004;24:38708. Wilson IA, Ikonen S, McMahan RW, Gallagher M, Eichenbaum H, Tanila H. Place cell rigidity correlates with impaired spatial learning in aged rats. Neurobiol Aging 2003;24:297305. Ylinen A, Sirviö J. Muistin biologinen perusta. Duodecim 1997;113:1729 36. Iain Wilson, PhD, tohtoritutkija University of Edinburgh, Division of Neuroscience Crichton Street Edinburgh, EH8 9JE Scotland, UK Heikki Tanila, professori heikki.tanila@uku.fi A. I. Virtanen instituutti, neurobiologian laitos Kuopion yliopisto PL 1627, 70211 Kuopio 1329