PONV ja PDNV. ovatko NK1-antagonistit ratkaisu? Ritva Jokela Hyks, ATeK, Nkl ja Kos. ritva.m.jokela@hus.fi

PONV ja PDNV ovatko NK1-antagonistit ratkaisu? Ritva Jokela Hyks, ATeK, Nkl ja Kos ritva.m.jokela@hus.fi

PONV / PDNV /POV PONV = postoperative nausea and vomiting insidenssi 25-30 % PDNV = post discharge nausea and vomiting POV = postoperative vomiting lapsilla

PDNV - insidenssi Fig. 1. Percentage of patients who experienced nausea and/or vomiting (A) in the postanesthesia care unit and (B) postdischarge. The incidence of severe vomiting (SV) in the postansesthesia care unit was 0.2%. Apfel CC ym. Anesthesiology 2012 2012 American Society of Anesthesiologists, Inc. Published by American Society of Anesthesiologists, Inc. 2

PONV insidenssi ja oireen kesto Mattila ym. Anesth Analg 2005 Copyright restrictions apply.

PONV taloudellinen merkitys Päiväkirurgiassa Admissio-insidenssi 1,04 %; vaikean PONV:n insidenssi 0,18 % Komplikaatioista PONV tavallisin syy sairaalaan jäämiseen (OR 3,0) Gold ym. JAMA 1989

PONV merkitys potilaalle/kustannustehokkuus Diez ym. Pharmacoeconomics 1998 Vanhemmat ovat valmiita maksamaan $80 estääkseen POV lapsillaan Gan ym. Anesth Analg 2001 Aiemmin PONV:sta kärsineet ovat valmiita maksamaan $100 estääkseen PONV. Kerger ym. Acta Anaesth Scand 2007 Potilaat ovat valmiita maksamaan tehokkaasta antiemeetistä Saksassa (65 ) ja Turkissa (68 ) saman verran kuin em. tutkimuksessa USA:ssa. PONV:sta aiemmin kärsineet ovat valmiita maksamaan Saksassa 96 ja Turkissa 99.

PONV - riskitekijät Gan ym. Anesth Analg 2014 2014 International Anesthesia Research Society. Published by International Anesthesia Research Society. 2

Leikkauksen jälkeisen pahoinvoinnin ja oksentelun riski PONV - riski Risk factors Points Female gender 1 100 % Nonsmoking status 1 80 % 60 % History of PONV and/or Motion sickness 1 40 % 20 % 0 % 0 1 2 3 4 Postoperative opioids 1 Riskitekijöiden lukumäärä Number of risk factors 4 Apfel ym. Anesthesiology 1999

PDNV - riski Apfel ym. Anesthesiology 2012 2014 International Anesthesia Research Society. Published by International Anesthesia Research Society. 2

POV-riski lapsilla Eberhart ym. Anesth Analg 2004 2014 International Anesthesia Research Society. Published by International Anesthesia Research Society. 2

PONV - kaasu vs. propofoli Propofol haihtuvan anesteetin tilalla vähentää PONVinsidenssiä 19 %:lla Apfel ym. NEJM 2004 Haihtuvan anesteetin emetogeeninen vaikutus suurempi kuin propofolin antiemeettinen Apfel ym. BJA 2002 Haihtuvat anesteetit eivät eroa toisistaan emetogeenisyyden suhteen PONV:n insidenssissä ei eroa isofluraani-, desfluraani- eikä sevofluraanianestesian jälkeen (RCT, 625 potilasta) Wallenborn ym. JCA 2007 ei eroa sevofluraani- tai desfluraanianestesian jälkeen (syst katsaus) Macario ym. Am J Health Syst Pharm 2005

Anestesian ylläpito ja PONV Haihtuvat anesteetit ovat PONV:in tärkein syy heräämövaiheessa Anestesian kesto: haihtuvaa anesteettia käytettessä varhainen ( 2 h) oksentelu lisääntyy anestesian keston kasvaessa, mutta ei propofolia käytettäessä Apfel ym. BJA 2002

PONV - typpioksiduuli Ilma vs. typpioksiduuli vähentää oksentelua, jos PONV-riski on korkea ei vähennä pahoinvointia Tramèr ym. BJA 1996 vähentää PONV-insidenssiä 12 %:lla Apfel ym. NEJM 2004 Typpioksiduuli vaikean PONV:n riskitekijä Leslie ym. BJA 2008

PONV - typpioksiduuli NMDA-antagonisti: rotilla typpioksiduuli esti nosiseptiivisen ärsykkeen ja fentanyylin aiheuttamaa hyperalgesiaa ja opioiditoleranssin kehittymistä Richebé ym. Anesthesiology 2005

PONV - neostigmiini Gan T ym. Anesth Analg 2014 Näyttö neostigmiinin emetogeenisyydestä ristiriitaista Neostigmiinin käyttö ei nykykäsityksen mukaan lisää PONV-riskiä

Estäminen / antiemeetit Dopamiiniantagonistit metoklopramidi droperidoli, haloperidoli 5-HT 3 -antagonistit ondansetroni, granisetroni, tropisetroni, dolasetroni, palonosetroni Glukokortikoidit deksametasoni, betametasoni, metyyliprednisoloni Neurokiniini-1-antagonistit aprepitantti, fosaprepitantti

Estäminen / antiemeetit Dopamiiniantagonistit metoklopramidi droperidoli, haloperidoli 5-HT 3 -antagonistit ondansetroni, granisetroni, tropisetroni, dolasetroni, palonosetroni Glukokortikoidit deksametasoni, betametasoni, metyyliprednisoloni Neurokiniini-1 antagonistit aprepitantti, fosaprepitantti

Metoklopramidi Profylaksina metoklopramidi 10 mg annoksen teho plasebon luokkaa Ei haittavaikutuksia Tehokas annos 25-50 mg Henzi I ym. BJA 1999 Haittavaikutukset: hypotensio (14 %), takykardia (5 %), dyskinesia, EPS-oireet (<1 %) Teho PONV:n hoidossa? Wallenborn ym. BMJ 2006

Droperidoli dopamiiniantagonisti butyrofenoni, kuten haloperidoli antiemeetti plaseboon verrattuna estää paremmin pahoinvointia kuin oksentelua Domino ym. Anesth Analg 1999 estää yhtä hyvin pahoinvointia kuin oksentelua Apfel ym. BJA 2009 tehokkaampi naisilla kuin miehillä Apfel ym. NEJM 2004

Droperidoli Antiemeettinen vaikutus lyhytkestoinen Profylaksiannos leikkauksen lopussa Profylaksi-annos 0,5-1 mg Schaub ym. Eur J Anaesthesiol 2012 Haittavaikutukset: sedaatio, QT-aika, EPS-oireet, plasman NA-pitoisuus Black box warning FDA 2001 Haloperidoli FDA 2007

Droperidoli Tramèr MR, Walder B. Anesth Analg 1999 (Meta-analyysi) ainoa tehokas antiemeetti estämässä opioidi-pca:n aiheuttamaa pahoinvointia ja oksentelua annokset 0,017-0,17 mg/ mg morfiinia kohti; 0,5-11 mg/vrk Culebras ym. Anesth Analg 2003 (CRT) optimaalinen annos morfiini-pca:ssa 15-50 µg / mg morfiinia = 1,5-5,0 mg / 100 mg morfiinia näillä annoksilla ARR 20-25 %, NNT 3,5-5

Estäminen / antiemeetit Dopamiiniantagonistit metoklopramidi droperidoli, haloperidoli 5-HT 3 -antagonistit ondansetroni, granisetroni, tropisetroni, dolasetroni, palonosetroni Glukokortikoidit deksametasoni, betametasoni, metyyliprednisoloni Neurokiniini-1 antagonistit aprepitantti, fosaprepitantti

5-HT 3 -antagonistit ondansetroni eniten tutkittu 5-HT 3 -antagonisti PONV-estossa kaikki valmisteet periaatteessa yhtä tehokkaita PONV:n estossa Palonosetronin T 1/2 >40 h; sitoutuu reseptoriin poikkeuksellisen vahvasti antiemeetti plaseboon verrattuna estää oksentelua paremmin kuin pahoinvointia: PON-estossa NNT 6, POV-estossa NNT 7 Tramer ym. BJA 1999 estää pahoinvointia yhtä hyvin kuin oksentelua Jokela ym. Anaesthesia 2009

5-HT 3 -antagonistit Optimaalinen annos estoon: Ondansetroni 4 mg iv Granisetroni 1 mg iv Tropisetroni 2 mg iv Dolasetroni 12,5 mg iv Palonosetroni (250 mg iv ennen sytostaattihoitoa) Profylaksi-annos anestesian lopussa Haittavaikutukset: päänsärky (NNH 36), ummetus (NNH 23) ja maksaentsyymien nousu (NNH 31), rytmihäiriöt (QTc-aika ) palonosetronilla ei vaikutusta QTc-aikaan dolasetronilla Kanadassa black box warning rytmihäiriöiden vuoksi

5-HT 3 -antagonistit / Interaktiot Terveillä vapaaehtoisilla kokeellisella kipumallilla tutkittuna tropisetroni ja granisetroni estävät samanaikaisesti annetun parasetamolin kipulääkevaikutuksen >>>> 1. parasetamolin kipulääkevaikutus serotonergisen mekanismin kautta 2. farmakodynaaminen interaktio lääkkeiden välillä Pickering G ym. CPT 2006, 2008 Laparoskooppisen hysterektomian yhteydessä ondansetroni ei estänyt parasetamolin kipulääkevaikutusta Jokela ym. CPT 2010

Deksametasoni Antiemeetti plaseboon verrattuna 2,5 mg-5 mg pienin tehokas annos profylaksiassa Liu K, Hsu K. Anesth Analg 1999 Wang JJ ym. Anesth Analg 2000 Vaikutus alkaa hitaasti: 2 h kuluttua annoksesta Wang JJ ym. Anesth Analg 2000 Profylaksina anestesian alussa Ei primaari lääke oireen hoitoon myös analgeettista vaikutusta

Deksametasoni / haittavaikutukset Hyperglykemia Hyperglykemia mahdollinen huonossa tasapainossa olevassa DM:ssä ja vaikeassa obesiteetissa Hans P ym. BJA 2006 Ohimenevä hyperglykemia mahdollinen ei-diabeetikoilla, mutta ei vaikutusta vapaisiin rasvahappoihin Eberhart ym. Eur J Anaesthesiol 2011 Tonsillektomian jälkivuoto perioperatiivisesti tonsillektomian yhteydessä annettu deksametasoni lisää leikkauksen jälkeisten vuotojen insidenssiä lapsilla Czarnetzki ym. JAMA 2008 deksametasoni 0,5 mg/kg (max annos 20 mg) tonsillektomian yhteydessä annettuna ei lisää leikkauksen jälkeisten vuotojen insidenssiä Gallagher ym. JAMA 2012

. Incidence of Postoperative Nausea and Vomiting Associated with the Various Combinations of Antiemetic Drugs. The data shown represent outcomes in 5161 patients. Solid circles represent the average value for each number of prophylactic antiemetics, and open symbols the incidence for each antiemetic or combination of antiemetics. Ond denotes ondansetron, Dex dexamethasone, and Dro droperidol. I bars represent 95 percent confidence intervals. Apfel et al NEJM 2004 3

NK1-antagonistit NK1-antagonistit toimivat sekä sentraalisesti että perifeerisesti Estävät substanssi P:tä, joka sitoutuu neurokiniini- 1-reseptoreihin gi-kanavassa ja keskushermoston alueilla, joista oksennusrefleksi saa alkunsa Oletetaan, että estävät pahoinvointia ja oksentelua estämällä neurotransmissiota sillä aivojen alueella, josta oksennusrefleksi saa alkunsa

NK1-antagonistit / Edut Estävät oksentelua tehokkaammin kuin muut antiemeetit Tehoavat erityisesti opioidien aiheuttamaan pahoinvointiin ja oksenteluun Eivät sedatoi Ei vaikutusta QT c -väliin Vaikutuksen kesto pitkä

Effect of neurokinin-1 antagonists on vomiting normalized for a baseline incidence of 40% Apfel ym. Curr Opin in Anaesthesiol. 2008 3

NK1-antagonistit / Ongelmat Huonosti liukenevia CYP3A4 metabolia

Aprepitantti Ensimmäinen FDA:n hyväksymä NK-1- antagonisti Huonosti liukeneva, vain oraalinen valmiste (Emend ) T 1/2 9-12 h Fosaprepitantti aprepitantin iv-muotoinen aihiolääke (Ivemend (EU), Emend Injection (USA)

Aprepitantti / Interaktiot CYP3A4-inhibiittorit > plasmapitoisuus Deksametasoni, metyyliprednisoloni > plasmapitoisuus E-pillerit > teho Varfariini, tolbutamidi, fenytoiini > plasmapitoisuus

Aprepitantti / Haittavaikutukset Nikottelu Voimattomuus, uupumus ASAT, ALAT Päänsärky Ummetus

Aprepitantti / Annostelu CINV Emend 125 mgx1 po 1 pv, 80 mgx1 po 2 pv Ivemend 115 mgx1 iv 1 pv, Emend 80 mgx1 po 2 pv PONV Emend 40 mg po 1-3 h ennen leikkausta

80 % 1. Riskin arviointi Naissukupuoli 1 p Tupakoimattomuus 1 p PONV-taipumus 1 p Postop. opioidit 1 p 60 % 40 % 20 % 0 % 0 1 2 3 4 Number of risk factors 2. Profylaksi Wait and see Deksametasoni ± TIVA tai 2. antiemeetti Deksametasoni ± TIVA tai 2. antiemeetti ± aprepitantti 3. Hoito Antiemeetti, jota ei ole käytetty profylaksina 1. 5-HT3 antagonisti 2. Dopamiiniantagonisti 3. Antihistamiini Mukailtu Apfel ym. Curr Opin Anaesthesiol. 2008

Antiemeettien hintoja / HUS-Apteekki 2015 ondansetroni metoklopramidi/primperan 0,196 /4 mg inj 0,67 /10 mg inj deksametasoni 4,04 /5 mg inj prometatsiini/atosil 4,08 /50 mg inj droperidol 4,66 /2,5 mg inj 5 % 2016 aprepitantti/emend 20,97 /80 mg kaps fosaprepitantti/ivemend 70,54 /150 mg inj palonosetroni/aloxi 81,75 /250 µg inj 13 % 2016

Jos profylaksi ei riitä... Hoitoon antiemeetti eri lääkeryhmästä kuin on käytetty estoon Estolääkkeen voi toistaa >6 h; 5-HT 3 - antagonisti tai dopamiiniantagonisti 5-HT 3 -antagonistit parhaiten dokumentoituja oireen hoidossa Metoklopramidi Antihistamiini: prometatsiini 6,25-12,5 mg iv (Atosil ) Propofoli pienellä annoksella (20 mg iv)?

Multimodaalinen analgesia Tavoite: analgesian tehostaminen ja sivuvaikutusten vähentäminen Puudutukset NSAID:t Parasetamoli Deksametasoni analgeettinen annos suurempi kuin antiemeettinen Jokela ym. Anesth Analg 2009 Ketamiini Bell R ym. Acta Anaesth Scand 2005 perioperatiivisesti adjuvanttina (iv, epid) vähentää PONV:ia Annos <1 mg/kg iv, epid; <2 mg/kg Gabapentinoidit: gabapentiini, pregabaliini opiodin perioperatiivinen tarve vähenee Ho ym. Pain 2006

Ratkaisevatko NK1-antagonistit PONV/PDNVin ongelman? NK1-antagonisti po esilääkkeenä korkean PONV-riskin potilaalla iv resistentin PONV:n hoitoon Edelleen on tärkeää tunnistaa korkean PONV-riskin potilaat välttää emetogeenejä: laskimoanestesia vähentää insidenssiä 20 % vähentää PONV-riskiä: deksametasoni, droperidoli ja ondansetroni vähentävät riskiä 25 % kukin itsenäisesti ilman interaktioita vähentää postoperatiivisen opioidin tarvetta multimodaalisella kipulääkityksellä

11.11.2015 Kiitos!

Apfel ym. BJA 2002

Droperidoli Adjuvanttina oksikodoni-pca:ssa oksikodoni 100 mg droperidoli 5 mg NaCl 0,9 % yhteensä oksikodoni-pitoisuus droperidoli-pitoisuus = 10 ml = 2 ml 88 ml 100 ml 1 mg/ml 50 µg/ml

5-HT 3 -antagonistit Sytokromi P-450 entsyymit metaboloivat kaikki 5-HT 3 - antagonistit CYP2D6 hajoittaa pääsääntöisesti tropisetronin ja dolasetronin ja osittain ondansetronin CYP3A4 metaboloi primaaristi granisetronin Jos PONV ehkäisy tropisetronilla, dolasetronilla tai ondansetronilla epäonnistuu, se voi johtua ultranopeasta metaboliasta, jonka syynä CYP2D6 polymorfismi Candiotti ym. Anesthesiology 2005

5-HT 3 -antagonistit Cross-over studyssa granisetronilla ei ollut tehoa ondansetroni-profylaksin jälkeen ilmenneen PONV:n hoidossa Candiotti ym. Anesth Analg 2007