VUOTOTAIPUMUKSEN DIAGNOSTIIKKA JA TULOSTEN TULKINTA Timea Szanto, LT, el Hyytymishäiriöyksikkö Kliininen kemia ja hematologia HUSLAB Erikoislääkärikoulutus Hyytymishäiriöt 10.10.2018
AGENDA Veren hyytyminen Verenvuotoalttiuden arviointi hankinnainen vs. perinnöllinen Verenvuotopotilaan diagnostiikka Seulontatutkimukset Kroonisen vuototaipumuksen selvittely Trombosyyttien funktiotutkimukset Tulkintaa Tarpeita ja haasteita
VIRCHOWIN TRIADI V.1856 JA HEMOSTAASI
VERENVUOTOALTTIUDEN ARVIONTI
VUOTOANAMNEESI VEREN HYYTYMISEN OSALTA spontaani vai altisteinen? toimenpiteissä, synnytyksissä, traumoissa? akuutti vai viivästynyt vuoto? lääkkeet, luontaistuotteet? vuoto kudoksiin: nivel- pehmytkudosvuodot, aivoverenvuoto -> hyytymistekijäpuutos? limakalvovuodot: GI-vuodot, hematuria, epistaxis, kuukautisvuodot ->primaarihemostaasin häiriö? anemia, raudanpuute onko annettu verituotteita?
VERENVUOTOTAIPUMUS
www.hus.fi -> hyytymishäiriöyksikkö
SAIRAUDET, JOIHIN LIITTYY HYYTYMISHÄIRIÖITÄ munuaisten vajaatoiminta lääkemetabolia, heikko primaarihemostaasi, anemia maksan vajaatoiminta verenvuoto- ja tukosriski syöpätaudit kudostuho, sädetys, sytostaatit hypertensio: vuoto- ja tukosvaara inflammatoriset sairaudet (IBD, CU, Chron, SLE) kudosdefektit
VUOTOTAIPUMUKSEN TUTKIMUKSET Kokonaistilanteen arviointi keskeistä Fysiologia Maksan ja munuaisten vajaatoimintaa TT, AFOS, ALAT, Krea, GRFe, Na, K Lääkevaikutus Monet hyytymiseen vaikuttavat lääkkeet eliminoituvat munuaisten tai maksan kautta Hyytymistekijöiden funktio heikkenee Trombosytopenia altistaa B-PVKT verenvuodolle Anemia (raudanpuute) vuoto-ongelmat ja anoksia vaikeutuvat Raskaus, synnytys, lapsivuodeaika Voimakas ali- ja ylipaino Trombosyyttiestäjät vaikuttavat trombosyyttien eliniän Vuoto-ongelmat & verensiirrot lisäävät sairastavuutta ja kuolleisuutta
ANTITROMBOOTTISET LÄÄKKEET Asetyylisalisyylihappo Dipyridamoli (Persantin ) Klopidogreeli (Plavix ) Prasugreeli (Efient ) Tikagrelori (Brilique ) NSAID, SSRI,omega3 Varfariini (Marevan ) UFH ja LMWH (Fragmin, Innohep, Klexane ) Bivalirudiini (Angiox ), argatrobaani (Novastan ) Fondaparinuksi (Arixtra ) Dabigatraani (Pradaxa ) Rivaroksabaani (Xarelto ), Apiksabaani (Eliquis ) Edoksabaani (Lixiana ) fibrin
, melatoniini PYSYVÄ VERENVUOTOTAIPUMUS opas, s.5 www.hematology.fi; www.hus.fi/hyytymishairioyksikko
Trom, HKR (B-PVK+T) 24/7
PRIMAARI HEMOSTAASI Trombosyytit Määrä: vuotovaara < 50 x 10 9 /l Toiminta: lääkitykset, trombosyyttidefektit Punasolut Reologinen vaikutus: vuotovaara Hkr <30 % Vaikutus trombosyytteihin: vapautuva ADP aktivoi trombosyyttejä COX aktivoituu ja tromboksaani A2:n eritys lisääntyy Fibriinin sitoutuminen ja trombiinin muodostus Leukosyytit Interaktio trombosyyttien kanssa Plasman ligandit: VWF, fibrinogeeni
HYYTYMISEN SEULONTAKOKEET Sisäinen reitti XII XI IX VIII APTT Protrombiini (II) X Ulkoinen reitti Kudostekijä TROM VWF Ca++ fosfolipidit Trombiini Fibrinogeeni (I) VII TT Fibriini FXIII TT (%) maksafunktion ja K-vit. puutteen hyvä indikaattori APTT (s) hepariini, suorat AK LupusAK hyytmistekijäpuutokset TT ja APTT hyytymishäiriöiden seulonta & seuranta ohjaavat AK-hoitoa
PVK + P-TT + P-APTT PVK: Hematokriitti 30% usein kriittinen Trombosyytit 50-100 -150 x 10 9 /l TT ja APTT Normaalit VWF?FXIII? APTT s - Hepariini, DOAC? - FV, X, II, VIII, IX, XI - FXII - Lupus antikoagulantti TT % - K-vitamiinistatus - varfariini - Maksa? FVII? FX? FII? - DIC, DOAC? TT ja APTT - Vaikea maksan vajaatoiminta - Vaikea DIC - Vaikea AK:n kumulaatio - Massiivi verensiirto - koagulopatia DOAC = suora oraalinen antikoagulantti
2783 P-APTT APTT-reagensseilla erilaisia ominaisuuksia! HUSLAbin menetelmä: faktoriherkyys: FVIII 35-40%, FIX 40% erittäin herkkä hepariinille ja LupusAK:lle Pidentyneen APTT:n selvittely 3355 P-Vuoto 3607 P-PLAB Kliininen kuva
Suorat antikoagulantit Dabigatraani Rivaroksabaani Apiksabaani Tyypilliset lääkeainepitoisuudet hoitoannoksilla Huippupitoisuus 175 ng/ml (2,3x) 215 ng/ml (24x) 170 ng/ml (3,5x) Jäännöspitoisuus 90 ng/ml (2,4X) 30 ng/ml (40x) 100 ng/ml (5,6x) Munuaispoistuma 80% 27% 35% Lääkeaineille ei ole määritelty hoidon tavoitetasoa eikä yli- tai alihoidon rajoja Laboratoriomonitorointia vain ongelmatilanteissa 21030 P DabiTa, 6266 P afxariv, 6348 P afxaapi 24/7 TT, APTT, INR usein viitealueella merkittävillä lääkeainepitoisuuksilla Trombai hyvin herkkä dabigatranille
AKUUTTI VERENVUOTO ALKUVAIHE Varhainen leukosytoosi Trombopenian viive Trombosyyttien adhesio ja aktivaatio Endoteeliaktivaatio: VWF, FVIII nousu MERKITTÄVÄ HEMOSTAASIN HÄIRIÖ APTT >1,5 x normaali TT 40-50% (INR>1,5) Fibrinogeenin pitoisuus alle 1 g/l Trombosyyttien määrä < 50 x 10 9 /l P-HYYTEK: Fibr, VWF, FVIII, TT, APTT, Trombai
Kroonisen vuototaipumuksen selvittely 3355 P-Vuotot Elektiivistä selvittelyä varten tarvitaan laaja laboratoriotutkimusvalikoima Tehdään vain kliinisin perustein! Indikaatiot: Kliinisesti merkittävä, yleistynyt, perinnölliseksi epäilty vuototaipumus (joka ei johdu vaikeasta trombosytopeniasta, trombosyyttien toimintahäiriöstä tai perustaudista) VWD epäily tai poissulku Hemofilia epäily tai poissulku Muun hyytymistekijän puutosepäily Pidentyneen APTT:n selvittely P -TT P -APTT P -Fibrinogeeni P -Trombiiniaika (P -FII) P -FVII (P -FX) P -FV P -FXIII P -FVIII P -FIX (P -FXI) (P -FXII) P -vwf-ag P -vwf-akt
P-Vuotot Esitietokysymyksiin vastataan tutkimusta tilattaessa suoraan tietojärjestelmään 1) Onko akuutti verenvuoto? 2) Onko yleistynyt vuototaipumus? 3) Vuoto-oirekyselyn pistemäärä? vuoto-oirekyselytaulukko löytyy osoitteesta www.hus.fi/hyytymishairioyksikko -Pysyvä verenvuototaipumus 4) Mustelmataipumusta? 5) Toistuvia nenäverenvuotoja? 6) Toimenpiteen yhteydessä vuotoja? 7) Lihas-ja nivelvuotoja? 8) Vatsanalueen vuotoja? 9) Keskushermoston vuotoja? 10) Suvussa vuototaipumusta? 11) Onko akuutti infektio? 12) Hyytymiseen vaikuttava lääkitys? 13) Trombosyytteihin vaikuttava lääkitys? Lisäkysymykset naisille: Runsaat kuukautiset? Synnytykseen liittyviä vuotoja? Onko raskaana?
TULKINTA JA HAASTEET Yhteistyö preanalytiikan suhteen: sekä putki että potilas Klinikan ja labran vuorovaikutus parantaa toimintaympäristöä, turhien tutkimusten välttäminen Oikea-aikaiset luotettavat lab-vastaukset stabiili vs dynaaminen tilanne (vuoto, infektio, leikkaus, trauma, raskaus ) VWF, Fibr., FVIII, FVII Kliiniset tiedot ja tulkinta Erikoislab, menetelmät teknisesti haastavia
PREANALYTIIKKA Potilas ja näytteenoton ajankohta Oikeat näytteenottovälineet, -tekniikka & käsittely ilman puristussidettä, atraumaattinen pisto 109 mm Na-sitraatti 2.7 ml; veri:antikoagulantti = 9:1 erottelematta/kokoverenä RT 8 t, plasma pakastettuna Estetään hyytyminen, trombosyyttiaktivaatio kudostekijä- ja hepariinikontaminaatio
Kuljetuksen vaikutus Vaikea inhibiittoripositiivinen A-hemofilia, jolla ITI hoito Vasteen seurantaa varten FVIII näytteitä Hämeenlinnasta FVIII 0-näyte: <1%, 30min FVIII 5% HUSLAB FVIII 0-näyte <1%, 30min FVIII 35%
PERINNÖLLISET VERENVUOTOTAUDIT Von Willebrand-tauti (VWD): yleisin perinnöllinen verenvuototaipumus A- ja B-hemofilia: hyytymistekijöiden VIII ja IX vajeet A-hemofilia: 1/5000, X-linked B-hemofilia: 1/30 000, X-linked muut harvinaiset hyytymistekijävajaukset verihiutaleiden poikkeavuudet -> P-Vuotot normaali! VWD, A-hemofilia harvoin hankinnaisina P-Vuotot tutkimus ei kata trombosyyttifunktiohäiriöitä eikä verisuoni- tai kudosperäisiä defektejä
VON WILEBRAND-TAUTI (VWD) VWD:n aiheuttaa VW-tekijän (VWF) perinnöllinen vajaus tai rakennevirhe VWF: pysäyttää trombosyytit & kiinnittää ne verisuonivauriopaikkaan + toimii myös FVIII- kantajaproteiinina ja suojaa sitä inaktivaatiolta VIRTAUSOLO- SUHTEET PUNASOLUT VWF Trom
VWD-luokitus VWF-Akt + VWF-Ag + FVIII VWF-Akt toistetusti <35% vuoto-oireisella pt:lla
HAASTEET 1. yksilöiden välinen VWF-tason vaihtelu on 0.5-2.0, 4.0-5.0 x vuoto-oireet
HAASTEET 2. diagnostiset kriteerit ovat viime aikoina tarkentuneet tyyppi 1 taudin uudelleenarviointi on käynnissä Nummi V, Lassila R, Joutsi-Korhonen L, Armstrong E, Szanto T.
Trombosyyttien funktiotutkimus 8076 B-TrFuPFA PFA platelet function analyzer, kokoveri, 3 t sisällä In vitro vuotoaika Kollageeni/adrenaliini (KO/EPI): 82-150 s Kollageeni/ADP (KO/ADP): 62-100 s Käyttö: trombosyyttien toiminta, vuototaipumuksen seulonta, VWD verisuonivaurio PFA virtaus agonisti kollageeni trombosyyttitulppa Trom < 100 x 10 9 /l HKR < 30% Trom >500 x 10 9 /l) Uremia Lääkkeet
B-TrFuPFA & VWD TrFuPFA: 100% herkkä VW-taudille Nummi V, Lassila R, Joutsi-Korhonen L, Armstrong E, Szanto T.
TARPEET JA HAASTEET Perinnöllisten verenvuototautien diagnostiikka ja hoito Kriteerit CCC of Hemophilia and Allied Disorders eurooppalainen verkosto Lab 24 t/ 7 pv Metodien tunteminen, heikkoudet Päivystysaika (24/7h); ECAT, WFH Uudet lääkkeet ja erityisvalmisteet Nopea valmius uusiin tutkimuksellisiin aloitteisiin Vahvuus ja voimavara
KIITOS! KYSYMYKSIÄ?