Sidekudossairauksiin liittyvät interstitiaaliset keuhkosairaudet

Tieteessä katsaus teema Ulla Hodgson LT, apulaisylilääkäri, keuhkosairauksien ja yleislääketieteen erikoislääkäri HYKS, Sydän- ja keuhkokeskus, keuhkosairauksien linja ulla.hodgson@hus.fi Minna Purokivi dosentti, apulaisylilääkäri, keuhkosairauksien erikoislääkäri KYS, Medisiininen keskus, keuhkopoliklinikka Interstitiaaliset keuhkosairaudet Sidekudossairauksiin liittyvät interstitiaaliset keuhkosairaudet Kun sidekudossairautta sairastavalla potilaalla on ollut yli kuukauden ajan hengenahdistusta, yskää ja limaisuutta tai keuhkoista kuullaan rahinoita, on syytä tutkia keuhkojen toiminta ja ohutleike-tt. Sidekudossairauksien lääkkeet ja infektiot ovat tavallisia keuhkomuutosten aiheuttajia. Keuhkokudossairautta epäiltäessä status tutkitaan huolellisesti ja etsitään keuhkojen ulkopuolisia löydöksiä sekä tutkitaan autoimmuuniserologia. Keuhkolääkärin ja reumatologin kokonaisvaltaista arviota on syytä harkita. Sidekudossairauksiin liittyvien keuhkomuutosten hoidot perustuvat lähinnä tutkimuksiin sklerodermaan liittyvän keuhkosairauden hoidosta ja sidekudossairauksien muissa elinmanifestaatioissa käytettäviin hoitoihin. euhkomuutoksia on tärkeää seurata tiiviisti ja pyrkiä ennakoimaan niiden etenemistä. Lääkitys suunnitellaan potilaskohtaisesti taudinkulun mukaan. Hoidot perustuvat lähinnä tutkimuksiin sklerodermaan liittyvän keuhkosairauden hoidosta sekä sidekudossairauksien hoito-ohjeisiin. Liiteaineisto pdf-versiossa www.laakarilehti.fi Sisällysluettelot SLL 38/2017 Vertaisarvioitu Sidekudossairaudet ovat laaja ryhmä systeemisiä autoimmuunisairauksia, ja siihen kuuluvat mm. nivelreuma, skleroderma, Sjögrenin oireyhtymä ja inflammatoriset myopatiat. Näissä sairauksissa on toisistaan poikkeavia kliinisiä piirteitä ja autovasta-ainelöydöksiä, mutta toisaalta samankaltaisia systeemisiä piirteitä ja immuunivälitteisiä kudosvaurioita. Interstitiaaliset keuhkosairaudet (interstitial lung disease, ILD) ovat tavallisia sidekudossairauksien kliinisiä ilmentymiä. Niitä todetaan useimmiten potilaalla, jolla on jo aiemmin diagnosoitu sidekudossairaus. Sidekudossairauteen liittyvä interstitiaalinen keuhkosairaus (CTD-ILD) voi olla histologiselta tai radiologiselta tyypiltään mikä tahansa interstitiaalisista pneumonioista (ks. s. 2077 83) (1). Interstitiaalinen keuhkosairaus voi olla sidekudossairauden ensimmäinen kliininen löydös, ja tällöin taustalla olevan sidekudossairauden tunnistaminen voi olla vaikeaa. Sidekudossairauteen liittyvän ja tuntemattomasta syystä kehittyneen eli idiopaattisen interstitiaalisen keuhkosairauden hoidot voivat suurestikin erota toisistaan, joten taustalla olevan sidekudossairauden toteaminen on potilasohjauksen ja hoidon suunnittelun kannalta tärkeää. Keuhkokudoksen sairastumista pitää selvittää aktiivisesti, jos sidekudossairautta sairastavalle ilmaantuu hengitystieoireita, kuten yskää, limaisuutta ja hengenahdistusta, tai radiologisissa tai keuhkofunktiotutkimuksissa todetaan poikkeavia löydöksiä. Erotusdiagnostisesti tärkeitä ovat immunosuppressiivisen hoidon haittatapahtumana ilmenevät keuhkotulehdukset ja lääkeaineiden aiheuttamat keuhko reaktiot. Lähes kaikkiin sidekudossairauksien hoidossa käytettäviin lääkkeisiin on kuvattu liittyvän keuhkoreaktioita (ks. s. 2091 6) (2). Interstitiaalisten keuhkomuutosten esiintyminen sidekudossairauksissa Skleroderma Skleroderma voi vaurioittaa useita elinryhmiä. Valikoimattomassa aineistossa 90 %:lla sklerodermapotilaista nähtiin keuhkokudoksen muutoksia ohutleiketietokonetomografiassa (HRTT) (3). Keuhkofibroosi on yleisin potilailla, joilla todetaan antitopoisomeraasivasta-aineita ja sklerodermalle tyypilliset ihomuutokset (4,5). Se on myös näiden potilaiden tavallisin kuolemansyy (6). Skleroderman keuhkomuutoksista tavallisimpia ovat erilaiset interstitiaaliset pneumoniat, keuhkoverisuoniston sairaudet (mm. pulmonaalihypertonia) sekä maha-suolikanavan toimintahäiriöistä johtuvat keuhkokomplikaatiot, kuten aspiraatiopneumonia ja lipoidi pneumonia (tau- 2084

Kirjallisuutta 1 Kaarteenaho R. Idiopaattisten interstitiaalisten pneumonioiden luokittelu ja hoitolinjat. Suom Lääkäril 2017;72:2077 83. 2 Harju T, Koskela H. Interstitiaaliset keuhkomuutokset sidekudossairauksissa perussairaus, lääkehaitta vai infektio? Suom Lääkäril 2017;72:2091 6. 3 Solomon JJ, Olson AL, Fischer A ym. Scleroderma lung disease. Eur Respir Rev 2013;22:6 19. 4 Walker UA, Tyndall A, Czirjak L ym. Clinical risk assessment of organ manifestations in systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials And Research group database. Ann Rheum Dis 2007;66:754 63. 5 Morales-Cardenas A, Perez- Madrid C, Arias L ym. Pulmonary involvement in systemic sclerosis. Autoimmun Rev 2016;15:1094 108. 6 Steen VD, Medsger TA. Changes in causes of death in systemic sclerosis, 1972-2002. Ann Rheum Dis 2007;66:940 4. 7 Launay D, Remy-Jardin M, Michon-Pasturel U ym. High resolution computed tomography in fibrosing alveolitis associated with systemic sclerosis. J Rheumatol 2006;33:1789 801. 8 Steen VD, Conte C, Owens GR, Medsger TA Jr. Severe restrictive lung disease in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1994;37:1283 9. 9 O Dwyer DN, Armstrong ME, Cooke G, Dodd JD, Veale DJ, Donnelly SC. Rheumatoid Arthritis (RA) associated interstitial lung disease (ILD). Eur J Intern Med 2013;24:597 603. 10 Olson AL, Swigris JJ, Sprunger DB ym. Rheumatoid arthritis-interstitial lung disease-associated mortality. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:372 8. 11 Shaw M, Collins BF, Ho LA, Raghu G. Rheumatoid arthritis-associated lung disease. Eur Respir Rev 2015;24:1 16. 12 Fathi M, Dastmalchi M, Rasmussen E, Lundberg IE, Tornling G. Interstitial lung disease, a common manifestation of newly diagnosed polymyositis and dermatomyositis. Ann Rheum Dis 2004;63:297 301. 13 Labirua-Iturburu A, Selva- O Callaghan A, Martinez-Gomez X, Trallero-Araguas E, Labrador- Horrillo M, Vilardell-Tarres M. Calcineurin inhibitors in a cohort of patients with antisynthetaseassociated interstitial lung disease. Clin Exp Rheumatol 2013;31:436 9. 14 Zamora AC, Hoskote SS, Abascal-Bolado B ym. Clinical features and outcomes of interstitial lung disease in anti-jo-1 positive antisynthetase syndrome. Respir Med 2016;118:39-45. lukko 1). Jos diagnoosivaiheessa HRTT-löydös on todettu normaaliksi, keuhkosairauden kehittymisen todennäköisyys on pieni (7). Interstitiaalinen keuhkosairaus ilmaantuu useimmin taudin varhaisvaiheessa, viiden vuoden kuluessa diagnoosista (8). Diagnoosivaiheessa suositellaan tehtäväksi sekä HRTT-kuvaus että keuhkofunktiotutkimukset. Jos interstitiaalista keuhkosairautta ei todeta, keuhkofunktioita seurataan 6 12 kuukauden välein neljän vuoden ajan. Kun sairaus on todettu, seurantaväli on 3 4 kuukautta. Nivelreuma Hengityselinoireita esiintyy 10 20 %:lla potilaista nivelreuman ensimmäisinä oireina ennen nivel oireiden ilmaantumista (9). Reumaan voi liittyä monentyyppisiä keuhkomuutoksia niin ilmateissä, keuhkokudoksessa, verisuonistossa kuin pleurassakin. Yleisin on kuitenkin interstitiaalinen keuhkosairaus: sitä esiintyy noin 30 %:lla potilaista (10). Siihen liittyy myös lisääntynyt kuolleisuus (10). Yleisin histologinen löydös on tavallinen interstitiaalinen pneumonia (UIP), mutta myös muita muotoja tavataan (taulukko 1). Reuman hoitojen kehittyminen ei ole vä hentänyt reumaan liittyvän interstitiaalisen keuhkosairauden ilmaantuvuuutta, vaikka muiden löydösten määrä on vähentynyt (11). Useat reuman hoidossa käytetyt lääkkeet voivat ai heuttaa keuhkoreaktioita. Siksi reuman diagnosointivaiheessa suositellaan keuhko-oireiden kartoitusta, keuhkojen toimintakokeita ja keuhkokuvausta. Poly- ja dermatomyosiitti Inflammatorista myosiittia sairastavista potilaista jopa 75 %:lla on arvioitu olevan keuhkokudosmuutoksia (12). Interstitiaalinen keuhkosairaus voi esiintyä lievänä, hitaasti kehittyvänä subkliinisenä muotona, mutta myös nopeasti etenevää, hoitoresistenttiä tautimuotoa tavataan. Tavallisin on epäspesifinen interstitiaalinen pneumonia (NSIP) (13) (taulukko 1). Lihasheikkous voi vaikeuttaa keuhkofunktiotutkimusten tulkintaa näillä potilailla. Myosiitteihin liittyvässä interstitiaalisessa keuhkosairaudessa kymmenen vuoden elossaoloennuste on 60 78 % (13,14). Oman alaryhmänsä muodostaa antisyntetaasioireyhtymä, jossa potilaalla todetaan anti-jo-1- tai anti-pl- 12-vasta-aineita, kuumetta, nivelkipuja, Raynad n ilmiö sekä käsien eksanteema. Sitä sairastavilla keuhkokudossairauden esiintyvyys on jopa 67 100 %. Interstitiaalinen keuhkosairaus ilmenee 10 20 %:lla ilman myosiittia (15). Sekamuotoinen sidekudostauti Sekamuotoista sidekudossairautta (MCTD) sairastavista 25 51 %:lla todetaan interstitiaalinen keuhkosairaus, ja se on taudin yleisin keuhkomuutos (16). Epäspesifinen interstitiaalinen pneumonia on tavallisin, mutta myös pleuriittia ja pulmonaalihypertoniaa tavataan (taulukko 1). Keuhkokudossairaus voi osalla potilaista kehittyä vaikeaksi, palautumattomaksi fibroosiksi. Systeeminen lupus Tavallisin systeemiseen lupus erythematosukseen (SLE) liittyvä keuhkomuutos on pleuriitti, mutta myös keuhkokudossairauksia esiintyy noin 10 %:lla potilaista (17) (taulukko 1). Interstitiaalisen keuhkosairauden riskiä lisäävät taudin pitkä kesto (yli 10 v), potilaan korkea ikä, Raynad n oire ja poikkeava videokapillaroskopialöydös. SLE:hen voi liittyä akuutteja lupuspneumoniitteja, joissa kuolleisuus on jopa 50 % (18). Sjögrenin oireyhtymä Sjögrenin oireyhtymää sairastavilla hengitystieoireet ovat yleisiä (9 75 %). Keuhkomuutokset yleistyvät sairastamisajan pidetessä, ja ne huonontavat elämälaatua ja fyysistä toimintakykyä sekä lisäävät kuolemanriskiä. Tavallisimpia löydöksiä ovat krooninen yskä, keuhkoputkien lisääntynyt supistumisherkkyys, bronkioliitti, bronkiektasiat ja interstitiaaliset keuhkosairaudet, joista yleisin on epäspesifinen interstitiaalinen pneumonia (NSIP) (45 %) (19). Potilaiden riski sairastua keuhkojen non-hodgkin-lymfoomaan on suurentunut, ja koepalavarmistus keuhkokudoksen muutoksista on usein aiheellinen (20). Interstitiaalinen pneumonia autoimmuunitaudin piirtein Diagnostisesti hankalin ryhmä ovat potilaat, joilla todetaan interstitiaalinen keuhkosairaus ja joitakin autoimmuunitaudin kliinisiä piirteitä mutta joiden autovasta-ainelöydökset ja kliiniset piirteet eivät täytä minkään tunnetun autoimmuunitaudin diagnostisia kriteerejä. Näitä tapauksia on 2085

Taulukko 1. Sidekudossairauksiin liittyviä keuhkoilmentymiä (mukailtu viitteistä 18,20,21). NSIP = epäspesifinen interstitiaalinen pneumonia, UIP = tavallinen interstitiaalinen pneumonia), LIP = lymfaattinen interstitiaalinen pneumonia, OP = organisoituva pneumonia. Sidekudossairaus Interstitiaalisen keuhkosairauden esiintyvyys Tyypillisiä piirteitä Muita sidekudossairauteen liittyviä keuhkomuutoksia Skleroderma 70 90 % NSIP (80 90 %) >> UIP (10 20 %) Kehittyy yleensä 5 vuoden kuluessa sairastumisesta Kaikille uusille potilaille suositellaan diagnoosivaiheessa keuhkofunktiotutkimukset ja HRTT Tavallinen: keuhkoverenpainetauti Idiopaattiset interstitiaaliset myopatiat 15 70 % NSIP >> UIP Dermatomyosiitti > polymyosiitti Tavallisin, kun antisyntetaasivasta-aineita Akuutissa tautimuodossa huono ennuste Nivelreuma 4 68 % UIP (50 60 %) > NSIP > OP Tavallinen seropositiivisessa nivelreumassa Vaikea ja pitkäaikainen niveloireisto Voi liittyä tupakointiin ja miessukupuoleen Sekamuotoinen sidekudostauti (MCTD) 20 85 % NSIP >> UIP Liittyy usein sklerodermatyyppiseen taudinkuvaan ja vasta-ainelöydökseen Sjögrenin oireyhtymä 10 30 % NSIP (45 %), LIP (15 %), OP, UIP Muistettava keuhkojen lymfooman mahdollisuus Systeeminen lupus erythematosus (SLE) Interstitiaalinen pneumonia autoimmuunitaudin piirtein (IPAF) Diffuusi ILD 2 10 %, paikallisia keuhkomuutoksia TT:ssä 30 % Ei tiedossa NSIP >> UIP Diffuusi alveolaarivaurio Lupuspneumoniitti NSIP >> OP tai näiden yhdistelmä UIP Mahdollisia: keuhkoembolia Harvinaisia: keuhkoverenpainetauti, pleuriitti, alveolaarinen verenvuoto, ilmateiden sairaudet, kutistuskeuhko (shrinking lung syndrome, SLS) Tavallisia: follikulaarinen bronkioliitti, obliteroiva bronkioliitti, bronkiektasiat, pleuriitti Harvinainen: keuhkoverenpainetauti Tavallisia: keuhkoverenpainetauti, keuhkoembolia Mahdollisia: pleuriitti, obliteroiva bronkioliitti Tavallisia: follikulaarinen bronkioliitti, obliteroiva bronkioliitti, bronkiektasiat Mahdollinen: pleuriitti Harvinainen: alveolaarinen verenvuoto, keuhkoverenpainetauti, kutistuskeuhko Tavallinen: alveolaarinen verenvuoto Todennäköinen: pleuriitti, pleuran paksuntuma Mahdollinen: obliteroiva bronkioliitti, kutistuskeuhko Mahdollisia: pleuran paksuntuma, nesteily ja fibroosi, perikardiumin nesteily ja paksuntuminen, pienten ilmateiden sairaudet 15 Kim EA, Lee KS, Johkoh T ym. Interstitial lung diseases associated with collagen vascular diseases: radiologic and histopathologic findings. Radiographics 2002;22:S151 65. 16 Gunnarsson R, Hetlevik SO, Lilleby V, Molberg O. Mixed connective tissue disease. Best Pract Res Clin Rheumatol 2016;30:95 111. 17 Fidler L, Keen KJ, Touma Z, Mittoo S. Impact of pulmonary disease on patient-reported outcomes and patient-performed functional testing in systemic lupus erythematosus. Lupus 2016;25:1004 11. 18 Mathai SC, Danoff SK. Management of interstitial lung disease associated with connective tissue disease. BMJ 2016;352:h6819. arvioitu olevan jopa 15 % interstitiaalisia keuhkosairauksia hoitavien keskusten potilaista. Tyypillisesti potilaat ovat tupakoimattomia naisia, ja tavallisimmin HRTT-löydös sopii epäspesifiseen interstitiaaliseen pneumoniaan (21,22). Autoimmuunitaudin piirtein ilmenevälle interstitiaaliselle pneumonialle (IPAF) on vastikään määritelty toistaiseksi tutkimuskäyttöön tarkoitetut diagnostiset kriteerit, jotka sisältävät kliiniset löydökset (rintakehän ulkopuoliset löydökset), serologiset löydökset (sidekudostaudeille spesifiset autovasta-aineet) ja morfologiset löydökset (keuhkojen kuvantamistutkimukset, histologiset näytteet ja keuhkojen toimintakokeet) (20). Diagnostiikka Interstitiaalista keuhkosairautta epäiltäessä avainasemassa ovat perusteelliset esitiedot ja huolellisesti tutkittu kliininen status. Hengitystieoireiden yhteys ympäristöaltistuksiin (tupakointi, eläinkontaktit kuten lintujen hoitaminen, pölyaltistukset, infektioaltistukset, ulkomaanmatkat jne.) ja lääkityksen muutoksiin selvitetään. Asbestialtistuksen ja asbestoosin kehittymisen välillä voi kulua useita vuosikymmeniä, ja siksi työhistoria pitää selvittää jo eläkkeelle siirtyneiltäkin potilailta. Huolellinen kliininen status kattaa ihon tarkastelun, nivelstatuksen, imusolmukealueiden, lihasten ja vatsan palpaation, sydämen ja 2086

Taulukko 2. Interstitiaalista keuhkosairautta epäiltäessä tutkimuksissa vastaan tulevia oireita, joiden pitäisi herättää epäily sidekudossairaudesta ja johtaa reumatologin konsultaation harkintaan. Kohde-elin Oire Mahdollinen diagnoosi Silmä Sidekalvon tulehdus, silmien kuivuus Sarkoidoosi, Sjögrenin oireyhtymä Keuhkot Kuiva yskä Kuivat, tarranauhan repimistä muistuttavat rahinat sisäänhengityksessä Idiopaattinen keuhkofibroosi, nivelreuman aja tavallisen interstitiaalisen pneumonian tyyppinen keuhkofibroosi Maksa, perna Hepatosplenomegalia Sarkoidoosi Lihakset Lihasheikkous Polymyosiitti Iho Ihonalaiset kyhmyt Kasvojen teleangiektasiat Kasvojen perhosihottuma Herkkyys auringonvalolle Kämmenten ihottuma, mekaanikon kädet Sormien haavaumat, ihon paksuuntuminen Kyhmyruusu Nivelreuma Skleroderma SLE SLE Dermatomyosiitti, antisyntetaasisyndrooma Skleroderma Sarkoidoosi Sormet Nivelet Raynaud n oire Rumpupalikkasormet, kellonlasikynnet Kipu, jäykkyys Nilkkojen seudun turvotus ja kipu Neurologiset oireet Esim. kasvohermohalvaus Vaskuliitit, sarkoidoosi Yleisoireet Kuume, yleinen heikkouden tunne (fatique) Sarkoidoosi Skleroderma, sekamuotoinen sidekudostauti Keuhkofibroosi, mutta myös esim. keuhkosyöpä Nivelreuma, useat sidekudossairaudet Sarkoidoosi 19 Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Seror R ym. Characterization of systemic disease in primary Sjogren s syndrome: EULAR-SS Task Force recommendations for articular, cutaneous, pulmonary and renal involvements. Rheumatology 2015;54:2230 8. 20 Fischer A, Antoniou KM, Brown KK ym. An official European Respiratory Society/American Thoracic Society research statement: interstitial pneumonia with autoimmune features. Eur Respir J 2015;46:976 87. 21 Chartrand S, Swigris JJ, Stanchev L, Lee JS, Brown KK, Fischer A. Clinical features and natural history of interstitial pneumonia with autoimmune features: A single center experience. Respir Med 2016;119:150 4. 22 Oldham JM, Adegunsoye A, Valenzi E ym. Characterisation of patients with interstitial pneumonia with autoimmune features. Eur Respir J 2016;47:1767 75. 23 Raghu G, Collard HR, Egan JJ ym. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788 824. keuhkojen auskultaation, silmien sidekalvon, hampaiston ja suun ja nenäkäytävien limakalvojen tarkastelun. Hengityselimistön ulkopuoliset oireet ja löydökset voivat viitata systeemiseen sairauteen keuhkokudossairauden taustalla (taulukko 2). Joskus interstitiaalinen keuhkosairaus on autoimmuunisairauden ensimmäinen ilmentymä, ja tuolloin tarvitaan serologisia tutkimuksia perussairauden diagnoosin tarkentamiseksi (Liitetaulukko 1). Kansainvälinen asiantuntijasuositus ehdottaa serologisiksi perustutkimuksiksi reumafaktoria, sitrulliinipeptidivastaaineita ja tumavasta-aineita interstitiaalista keuhkosairautta epäiltäessä (23). Perustutkimuksiin kuuluu spirometria, joskin interstitiaalisen keuhkosairauden varhaisvaiheessa sen tulos voi olla normaali. Taudin edetessä tyyppilöydös on restriktio. Hengitysteitä vaurioittavissa sidekudostaudin keuhkoilmentymissä spirometrialöydöksenä on obstruktio. Erikoissairaanhoidossa keuhkojen toimintakokeita täydennetään diffuusiokapasiteettitutkimuksella. Keuhkokuva antaa vain karkean arvion keuhkojen tilanteesta. Tärkein keuhkojen kuvantamistutkimus on HRTT. Sen avulla voidaan tunnistaa interstitiaalisten pneumonioiden tyyppipiirteitä (kuva 1 ja Liitekuvat artikkelin sähköisessä versiossa). Sklerodermassa yleinen ruokatorven heikentynyt motiliteetti ja seinämäjäykkyys voivat näkyä TT:ssä laajentuneena ruokatorvena, ja tämä johtaa oikean diagnoosin jäljille. Bronkoskopia ja bronkoalveolaarinen huuhdenäyte ovat tärkeitä tutkimuksia erityisesti silloin, kun todennäköinen vaihtoehto on infektio. Immunosuppressiivista lääkitystä käyttävien potilaiden tutkimisessa on pidettävä mielessä opportunisti-infektiot (esim. Pneumocystis jiroveci, sytomegalovirus, mykobakteerit). Keuhkomuutoksen histologian selvittämiseen tulisi pyrkiä, jos sen arvioidaan vaikuttavan hoitoratkaisuihin (24). Kirurginen koepala on edelleen kultainen standardi ja video-ohjattu torakoskooppinen biopsia tavanomaisin menetelmä sen ottamiseen. Siihen liittyy kuitenkin lisääntynyt kuolleisuus yli 66-vuotiailla ja immunosupprimoiduilla potilailla, ja tämä rajaa 2087

24 Omote N, Taniguchi H, Kondoh Y ym. Lung-dominant connective tissue disease: clinical, radiologic, and histologic features. Chest 2015 ;148:1438 46. 25 Kaarteenaho R. The current position of surgical lung biopsy in the diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Res 2013;14:43. 26 Purokivi M, Randell J, Kaarteenaho R. Kryobiopsia uusi keuhkosairauksien tutkimusmenetelmä. Duodecim 2015;131:2335 42. 27 Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ ym. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease. N Engl J Med 2006;354:2655 66. 28 Hoyles RK, Ellis RW, Wellsbury J ym. A multicenter, prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of corticosteroids and intravenous cyclophosphamide followed by oral azathioprine for the treatment of pulmonary fibrosis in scleroderma. Arthritis Rheum 2006;54:3962 70. 29 Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ ym. Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): a randomised controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir Med 2016;4:708 19. 30 Wallace B, Vummidi D, Khanna D. Management of connective tissue diseases associated interstitial lung disease: a review of the published literature. Curr Opin Rheumatol 2016;28:236 45. 31 Giacomelli R, Liakouli V, Berardicurti O ym. Interstitial lung disease in systemic sclerosis: current and future treatment. Rheumatol Int 2017;37:853 63. 32 Lake F, Proudman S. Rheumatoid arthritis and lung disease: from mechanisms to a practical approach. Semin Respir Crit Care Med 2014;35:222 38. 33 Witt LJ, Curran JJ, Strek ME. The diagnosis and treatment of antisynthetase syndrome. Clin Pulm Med 2016;23:218 26. 34 Toyoda Y, Hanibuchi M, Kishi J ym. Clinical features and outcome of acute exacerbation of interstitial pneumonia associated with connective tissue disease. J Med Invest 2016;63:294 9. 35 Kowal-Bielecka O, Fransen J, Avouac J ym; EUSTAR Coauthors. Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2017;76:1327 39. 36 Mira-Avendano IC, Parambil JG, Yadav R ym. A retrospective review of clinical features and treatment outcomes in steroidresistant interstitial lung disease from polymyositis/dermatomyositis. Respir Med 2013;107:890 6. Kuva 1. Sklerodermaan liittyvä epäspesifisen interstitiaalisen pneumonian (NSIP) tyyppinen keuhkofibroosi, jossa on hunajakennomuutoksia, traktiobronkiektasioita, sileiden pintojen rosoisuutta ja mattalasiläiskiä. sen käyttöä (25). Vähemmän invasiivinen bronkoskooppinen kryobiopsia sopinee useampien potilaiden tutkimiseen (26). Hoidon suunnittelu Lääkehoidon valinta Sidekudossairauteen liittyvässä interstitiaalisessa keuhkosairaudessa keuhkokudoksen inflammaation arvellaan edeltävän fibroosin kehittymistä, ja siksi varhainen immunosuppressiivinen lääkitys on perusteltua. Kuitenkin mm. sklerodermassa keuhkokudos voi jo hyvin varhaisessa vaiheessa olla fibrotisoitunutta, jolloin parhaimmillaankin pyritään vain hidastamaan sairauden etenemistä. Suurin osa hoitoon liittyvistä satunnaistetuista ja lumekontrolloiduista kaksoissokkotutkimuksista koskee sklerodermaa (27 29). Muihin sidekudossairauksiin liittyvän interstitiaalisen keuhkosairauden hoidosta ja seurannasta ei ole juurikaan tutkimustietoa ohjaamaan hoitopäätöksiä. Lääkehoidon valinta pohjautuu siis sklerodermatutkimuksiin, julkaistuihin potilastapauksiin ja -sarjoihin sekä ohjeistoihin ja käytännön kokemuksiin sidekudossairauksien muiden kuin keuhkomanifestaatioiden hoidosta (taulukko 3). Yksiselitteisiä ohjeita lääkehoidon aloittamisesta ei ole, mutta sitä suositellaan, kun potilaalla on oireita, HRTT:ssä nähdään selvä interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkojen toimintakokeiden tulokset huononevat 3 12 kuukauden seurannassa (FVC yli 10 % ja/tai diffuusiokapasiteetti yli 15 %) (30,31). Lääkityksen intensiteettiä suunniteltaessa on tärkeää pyrkiä arvioimaan taudin tulevaa käyttäytymistä. Jos tilanne on kliinisesti ja objektiivisten mittarien perusteella vakaa, voidaan tyytyä säännölliseen seurantaan. Etenevässä taudissa hoitokokeilu ja vasteen tiivis ja aktiivinen arviointi ovat paikallaan. Koska potilailla on usein muitakin elinmanifestaatioita, niiden aiheuttamat oireet ja toimintahaitat vaikuttavat lääkevalintaan (32). Lääkitys kannattaa suunnitella potilaskohtaisesti keuhkolääkärin ja reumatologin yhteistyönä. Kortikosteroideja käytetään hoidossa yleisesti ainoana lääkityksenä tai pienin annoksin yhdessä muun immunosuppressiivisen lääkityksen kanssa. Sen hyöty on osoitettu myosiittiin liittyvän interstitiaalisen keuhkosairauden, akuutin interstitiaalisen keuhkosairauden ja organisoituvan pneumonian tyyppisen interstitiaalisen keuhkosairauden hoidossa (14,33,34). Pitkäaikaisen kortisonihoidon (yli 10 20 mg/vrk) on epäilty lisäävän munuaiskriisin ilmaantumista sklerodermassa, ja tämä on otettava huomioon näiden potilaiden hoidossa (35). Akuutin, nopeasti etenevän interstitiaalisen keuhkosairauden lääkehoito joudutaan usein aloittamaan ilman varmennettua diagnoosia. Erotusdiagnostiikassa ja akuuttivaiheen hoitovalinnoissa on huomioitava ainakin infektiot, lääkeainereaktiot, keuhkoembolia, sydänsairaudet, aspiraatio (erityisesti skleroderma) ja keuhkoverenvuodon mahdollisuus. Akuutin vaiheen hoito sisältää usein laajakirjoisen antibioottilääkityksen, mahdollisesti lääkeainereaktioita aiheuttavien lääkitysten lopettamisen ja kortikosteroidin joko suun kautta tai pulssihoitona (tyypillisimmin 1 gramma metyyliprednisolonia suoneen kolmena peräkkäisenä päivänä) (23,34). Lääkehoito eri sidekudossairauksissa Sklerodermaan liittyvään vaikeaan tai nopeasti etenevään interstitiaaliseen keuhkosairauteen on suositeltu hoidoksi suun kautta tai suoneen annettavaa syklofosfamidia 6 12 kuukauden ajan 2088

Taulukko 3. Sidekudossairauksien keuhkoilmentymiin käytettäviä lääkkeitä (mukailtu viitteestä 38). Turvallisuuskokeiden raja-arvot: Leuk > 3,0, Neutr > 1,0, Tromb > 100, Alat < 100. Lääkeaine ja vaikutusmekanismi Annostus Hoidon turvallisuuden seuranta Prednisoni: useiden inflammatoristen sytokiinien esto Atsatiopriini: puriiniantagonisti, soluvälitteisen ja humoraalisen immuniteetin esto Syklofosfamidi: alkyloiva, DNA-crosslinking Mykofenolaattimofetiili: B- ja T-solujen proliferaation esto Rituksimabi: B-solujen pinta-antigeeni CD20:n monoklonaalinen vasta-aine Takrolimuusi: kalsineuriinin esto, estää T-lymfosyyttien aktivaation 0,5 1 mg/kg/vrk ad 60 mg/vrk, annosta vähitellen pienentäen p.o. Annoksia yli 20 mg/vrk ei suositella sklerodermassa Haittavaikutusten seuranta (osteoporoosi, kaihi, diabetes, lisämunuaiskuoren lama) yli 7,5 mg:n vrk-annoksia pitkään käytettäessä 1,5 2 mg/kg/vrk p.o. TVK, Alat 1 x / 2 viikkoa 2 kuukautta sitten 1 x / 3 kuukauden välein 1 2 mg/kg/vrk p.o. tai 500 1 000 mg i.v. joka 4. viikko TVK, Alat, PLV 1 x / 2 viikkoa 2 kuukautta sitten 1 x / 3 kuukauden välein 1 000 3 000 mg/vrk p.o. TVK, Alat 1 x / 2 viikkoa 2 kuukautta sitten 1 x / 3 kuukauden välein (500 )1 000 mg i.v. 2 viikon välein, yht. 2 annosta Tarvittaessa hoito toistetaan 6 12 kk:n kuluttua Pitoisuusmääritysten mukaisesti TVK, La Vastaanottokäyntien yhteydessä TVK, Krea, Alat Seurantatiheys yksilöllisesti arvioiden 37 Fischer A, Brown KK, Du Bois RM ym. Mycophenolate mofetil improves lung function in connective tissue diseaseassociated interstitial lung disease. J Rheumatol 2013;40:640 6. 38 Adegunsoye A, Strek ME. Therapeutic approach to adult fibrotic lung diseases. Chest 2016;150:1371 86. 39 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Yleislääketieteen yhdistyksen asettama työryhmä. Tupakkariippuvuus ja tupakasta vieroitus. Käypä hoito -suositus 19.1.2012. www.kaypahoito.fi 40 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Keuhkolääkäriyhdistys ry:n asettama työryhmä. Keuhkoahtaumatauti. Käypä hoito -suositus 13.6.2014. www.kaypahoito.fi 41 Pihtili A, Bingol Z, Kiyan E, Cuhadaroglu C, Issever H, Gulbaran Z. Obstructive sleep apnea is common in patients with interstitial lung disease. Sleep Breath 2013;17:1281 8. 42 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen Keuhkolääkäriyhdistyksen ja Suomen Unitutkimusseura ry:n asettama työryhmä. Uniapnea (obstruktiivinen uniapnea aikuisilla). Käypä hoito -suositus 24.11.2010. www. kaypahoito.fi ja sen jälkeen atsatiopriinia tai mykofenolaattimofetiilia (MMF) ylläpitolääkkeeksi (27,28). Tuoreessa tutkimuksessa sekä kaksi vuotta MMFhoitoa että vuoden ajan syklofosfamidia saaneissa ryhmissä keuhkofunktiot paranivat kahden vuoden seurannassa (29). Paremman siedettävyyden ja lievemmän toksisuuden vuoksi voidaankin suositella ensisijaisesti MMF-hoitoa annoksella 3 g/vrk (29 31). Uusiutuvissa ja hoitoresistenteissä tapauksissa voidaan harkita rituksimabia ja jopa kantasolusiirtoa (30,31,35). Vaikka nivelreuman hoidosta on paljon tutkimustietoa, reumaan liittyvän interstitiaalisen keuhkosairauden hoitoa on tutkittu vain vähän. Se on useimmiten tavallisen interstitiaalisen pneumonian tyyppistä ja hoitovaste on huono. Muissa reumaan liittyvissä interstitiaalisissa pneumonioissa lääkehoitovaste on parempi. Varsinaisia suosituksia reumaan liittyvän interstitiaalisen keuhkosairauden hoidosta ei ole. Mahdollisia lääkevaihtoehtoja ovat MMF, rituksimabi tai syklofosfamidi. Myosiitteihin liittyvässä nopeasti etenevässä interstitiaalisessa keuhkosairaudessa steroidipulssihoito on perusteltu. Potilaiden on raportoitu hyötyvän steroidin lisäksi ainakin siklosporiinista, takrolimuusista, MMF:sta, atsatiopriinista ja rituksimabista (13,33,36 38). Useimmiten lääkityksessä on käytetty immunosuppressiivisen lääkkeen ja kortikosteroidin yhdistelmää. Muiden sidekudossairauksiin liittyvien interstitiaalisten keuhkosairauksien hoidosta on erityisen vähän tutkimustietoa hoidon pohjaksi. MMF ja rituksimabi voivat olla hyödyllisiä SLEpotilaan interstitiaalisen keuhkosairauden hoidossa, ja MMF, atsatiopriini, rituksimabi ja syklofosfamidi voivat olla käyttökelpoisia Sjögrenin oireyhtymässä (38). Vasteen seuranta Lääkehoidon vastetta on seurattava spirometrian ja diffuusiokapasiteettitutkimuksen avulla. Taudin vaikeusasteen ja hoidon intensiteetin mukaan hoitovastetta suositellaan arvioitavaksi alkuun jopa 2 3 kuukauden välein ja tilanteen vakiintuessa 3 6 tai jopa 12 kuukauden välein. HRTT on seurannassa hyödyllinen lähinnä silloin, jos epäillään esimerkiksi infektion, maligniteetin tai keuhkoembolisaation kehittymistä. 2089

43 Purokivi M, Koskela H, Kaarteenaho R. Bronkiektasioiden hoito. Duodecim 2014;130:769 77. 44 Halme M. Keuhkonsiirto interstitiaalisen keuhkosairauden hoitona. Suom Lääkäril 2017;72:2097 101. Sidonnaisuudet Ulla Hodgson: Luentopalkkiot (Boehringer Ingelheim, Roche), matka-, majoitus- ja kokouskulut (Boehringer Ingelheim, Roche, Takeda). Minna Purokivi: Luentopalkkiot (Boehringer Ingelheim, Roche, Takeda), matka-, majoitus- ja kokouskulut (Boehringer Ingelheim, Roche, Takeda). English summary www.laakarilehti.fi in english Interstitial lung disease associated with connective tissue diseases Tukihoidot Immunosuppression tason mukaan potilaat voivat tarvita Pneumocystis jirovecii -infektion estolääkityksen. Suuriannoksista tai pitkäkestoista kortikosteroidia käytettäessä on huolehdittava luuston suojauksesta. Pneumokokkirokotetta ja vuosittaista kausi-influenssarokotusta suositellaan. Liitännäissairauksien hoito Tupakoinnin lopettaminen on välttämätöntä keuhkotoiminnan heikkenemisen hidastamiseksi ja oireiden lievittämiseksi, ja sitä tulee aktiivisesti tukea (39). Mikäli potilaalle on jo kehittynyt keuhkoahtaumatauti tai emfyseema, lääkevalinnat tehdään Käypä hoito -suosituksen mukaisesti (40). Unihäiriöt ovat tavallisia sidekudossairauteen liittyvää interstitiaalista keuhkosairautta sairastavilla. Etenkin kortikosteroidilääkitys, lihasheikkous ja heikentynyt keuhkojen toiminta voivat altistaa unihäiriöille, lähinnä yölliselle hypoventilaatiolle. Obstruktiivisen uniapnean esiintyvyys mm. sklerodermapotilailla on 55 %; se ei vaikuttanut korreloivan päiväväsymyksen asteeseen eikä lihavuuteen (41). Yöllisen hengitystuen tarve arvioidaan unitutkimuksin (42). Immunosuppressioon ja fibroottisen interstitiaalisen pneumonian epäspesifisessä ja taval li sessa muodossa usein esiintyviin bronkiekta sioihin liittyy lisääntynyt infektioherkkyys ja hengitysteiden kroonisen bakteerikolonisaation riski. Potilaille kannattaa opettaa limantyhjennysharjoitteita, ja osa hyötyy inhaloitavasta hypertonisesta suolaliuoksesta (43). Pitkäaikaisesta antibioottihoidosta pahenemisvaiheiden estossa kannattaa konsultoida infektiolääkäriä. Yskä on interstitiaalisissa keuhkosairauksissa tärkeä potilaan elämänlaatua huonontava oire. Gastroesofageaalinen refluksi on sen tavallinen syy, ja sitä hoidetaan protonipumpun estäjillä ja elämäntapaohjein (sängyn päädyn kohottaminen, ateriakoko). Sjögrenin oireyhtymään liittyvä kurkun kuivuus voi aiheuttaa yskää, joka voi helpottua hengittämällä isotonista keittosuolaliuosta. Kodeiinipohjaisia yskänlääkkeitä voi kokeilla, mutta usein hoitovaste on huono. Sidekudossairauteen liittyvän pulmonaalihypertonian diagnoosi perustuu oikean puolen katetrisaatioon. Spesifisen lääkityksen aloittaminen arvioidaan tapauskohtaisesti. Pitkälle edenneessä sidekudossairauteen liittyvässä interstitiaalisessa keuhkosairaudessa voi kehittyä hypoksemia, jolloin potilaat voivat hyötyä palliatiivisesta kotihappihoidosta samoin kriteerein kuin muissakin keuhkokudoksen sairauksissa. Kun interstitiaalinen keuhkosairaus on vaikea-asteinen ja etenevä eikä lääkehoitoon saada vastetta, potilaille tulee turvata asianmukainen palliatiivinen hoito. Jos muut elinmanifestaatiot eivät muodosta estettä, etenevää interstitiaalista keuhko sairautta sairastavan potilaan mahdollisuus keuhkonsiirtoon tulee arvioida (ks. s. 2097 101) (44). Tulossa olevat lääkkeet Idiopaattisen keuhkofibroosin hoitoon tulleiden pirfenidonin ja nintendanibin merkitystä sidekudossairauksiin liittyvän interstitiaalisen keuhkosairauden hoidossa tutkitaan paraikaa, samoin kuin useita muitakin valmisteita, kuten N-asetyylikysteiiniä, syklofosfamidia, rituksimabia, takrolimuusia, anti-tgf-b-vasta-ainetta, tyrosiinikinaasin estäjiä (imatinibi, dasatinibi), anti-il-6- ja anti-il-13-vasta-aineita (31). Alustavat tiedot tuloksista ovat olleet ristiriitaisia. Lopuksi Keuhkokudoksen sairastuminen sidekudossairauksissa on tavallista, ja se voi olla hyvinkin monimuotoista ja ilmaantua sairauden eri vaiheissa. Sidekudossairautta sairastavan uuteen hengitystieoireeseen tai aiemman hengityselinsairauden taudinkuvan muutokseen tulee aina suhtautua vakavasti. Immuunivastetta heikentäviä lääkkeitä käyttävillä potilailla lääkeainereaktion ja infektion poissulkeminen on ensisijainen tavoite. Jos epäily interstitiaalisesta keuhkosairaudesta vahvistuu, tähdätään mahdollisimman tarkkaan histologiseen ja radiologiseen luokitteluun, kuten interstitiaalisissa pneumonioissa. Se vaikuttaa merkittävästi lääkehoidon valintaan, hoitovasteeseen ja ennusteeseen. Lupaavia hoitotutkimuksia taudin eri muodoista on meneillään. Moniammatillinen kuntoutus ja ohjaus auttavat potilaita ymmärtämään sairauttaan, jossa on monen elimen taholta tulevia oireita ja usein laaja-alainen lääkitys. Potilasta hoitavien tahojen yhteistyö on tärkeää mahdollisimman hyvän kokonaisuuden saavuttamiseksi. 2090

English summary Ulla Hodgson M.D., Ph.D., Deputy Chief Physician, Specialist in Respiratory Medicine and General Practice Heart and Lung Center of Helsinki University Central Hospital Minna Purokivi Docent, Deputy Chief Physician, Specialist in Respiratory Medicine Outpatient Clinic of Respiratory Diseases of Kuopio University Hospital Interstitial lung disease associated with connective tissue diseases Interstitial lung diseases (ILD) are common clinical manifestations which can be present in most of the connective tissue diseases (CTD). Typically ILD is a co-morbidity to an earlier diagnosed CTD, but it can also be the first manifestation of a CTD. When diagnosing a new ILD, autoimmune serology testing should be performed and possible clinical signs of autoimmune diseases such as swelling and/or stiffness of joints, skin symptoms or muscle weakness, should be screened for. CTD-ILD may present as any type of interstitial pneumonia. As the type of interstitial pneumonia has a significant impact on the patient s survival and the choice of medication, a thorough diagnostic workup including high resolution computed tomography (HRCT) and also consideration of lung biopsy to confirm the histology is recommended. Immunosuppressive medication predisposes CTD patients to adverse drug reactions and infections, which should be kept in mind in the differential diagnosis of lung infiltrates. The treatment of CTD-ILDs is mostly based on studies of systemic sclerosis associated ILD, and on expert opinion and clinical experience from treatments utilized for other extra-articular disease manifestations of CTDs. Close follow-up of patients and an attempt to predict the course of the disease are important when making decisions on medication. Medication should be initiated in symptomatic patients with diagnostic HRCT and a decreasing trend in lung function tests (decrease of forced vital capacity > 10% and/or diffusion lung capacity > 15%) in 3 12 months follow-up. A multidisciplinary approach (pulmonologist and rheumatologist) may be useful. When a CTD patient reports respiratory symptoms such as cough and shortness of breath, or there are crackles on auscultation, and the symptoms have lasted more than a month, a thorough pulmonary examination with lung function tests and HRCT should be performed. 2090a

Liitetaulukko 1. Autoimmuunitautien diagnostiikassa hyödynnettäviä vasta-ainetutkimuksia. Testi Tulkinta ANA-va Tumavasta-aineet Epäspesifinen; korkea titteri viittaa autoimmuunitaudin mahdollisuuteen RF Reumatekijä Epäspesifinen; viittaa nivelreumaan CCP Sitrulliinipeptidivasta-aineet Nivelreuma ENA-va Liukoiset tumavasta-aineet SmAb SLE SSA/SSB Sjögrenin oireyhtymä, SLE Scl-70 Skleroderma SentBAb CREST-oireyhtymä RNPAb Sekamuotoinen sidekudostauti Jo-1 Polymyosiitti, antisyntetaasioireyhtymä PMDM-T Myosiittitutkimuspaketti Mi-2 Dermatomyosiitti Ku 72/86 SLE, 40 %:lla myös myosiitin tai skleroderman oireita PM-Scl 100(PM1) Sekamuotoinen sidekudostauti (polymyosiitti/dermatomyosiitti ja etenevän skleroderman löydöksiä) PM-Scl 75 Jo-1 Antisyntetaasioireyhtymä SRP Myosiitti (harvinainen) PL-7 Antisyntetaasioireyhtymä, harvinainen PL-12 Antisyntetaasioireyhtymä, harvinainen EJ Myosiitti ja interstitiaalinen keuhkosairaus Ro52 Antisyntetaasioireyhtymä, keuhkomuutokset Histoni-va Lääkeaineiden aiheuttama SLE C3, C4 Komplementit Suurentuneet nivelreumassa, pienentyneet mm. hankinnaisissa immunologisissa vajavuustiloissa ja autoimmuunitaudeissa (SLE) DNA-va SLE S-IgG-alaluokat ANCA C-ANCA P-ANCA Pr-3 MPO Vaskuliitit Granulomatoottinen polyangiitti, eosinofiilinen granulomatoottinen polyangiitti, mikroskooppinen polyangiitti 2090b

Liitekuva 1. Sklerodermaan liittyvä epäspesifinen interstitiaalinen pneumonia (NSIP). Basaalipainotteinen, mattalasimainen retikulaatio, joka säästää aivan subpleuraalialueen. Liitekuva 2. Nivelreumaan liittyvä epäspesifinen interstitiaalinen pneumonia (NSIP). HRTT-kuvassa nähdään periferiaan painottuvat hunajakennot. 46-vuotiaalla miehellä diagnosoitiin ensin idiopaattinen keuhkofibroosi. Alkuvaiheessa reumatekijä- ja sitrulliinipeptidivasta-ainetasot olivat suurentuneet. Seitsemän vuotta myöhemmin hänelle kehittyivät tyypilliset nivelreumaan sopivat aamujäykkyys ja kaikututkimuksessa varmennetut synoviitit, sitrulliinipeptidivasta-ainetaso nousi (26 U/ml > 300 U/l). Potilaalla diagnosoitiin seropositiivinen nivelreuma. Liitekuva 3. Antisyntetaasioireyhtymään liittyvä epäspesifinen interstitiaalinen pneumonia (NSIP), jossa nähdään pitkälle kehittynyt fibroosi, hunajakennoja, kurovaa retikulaatiota ja vähäistä mattalasimuutosta. Potilaan oireet alkoivat kuumeella, yskällä, laihtumisella ja yleisellä heikkoudella. Hänellä todettiin myosiitti, mekaanikon kädet ja Jo-1-vasta-ainepositiivisuus. Liitekuva 4. Systeemiseen lupus erythematosukseen (SLE) liittyvä epäspesifisen interstitiaalisen pneumonian (NSIP) tyyppinen keuhkofibroosi. Kuvassa nähdään basaalipainotteista retikulaatiota, osin mattalasimuutoksia, ja potilaalla aiemmin todettujen SLE:hen liittyneiden pleuriittien jälkitila. 2090c