Conflict of interest: No! VH has no association with companies mentioned! VH has authored reviews on virus vectors in Suomen Lääkärilehti and Duodecim, and a textbook chapter on viral gene therapy for Duodecim!
http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine!
Rokotevirukset inaktivoidut mm. poliovirus elävät, heikennetyt vesirokkovirus MPR-virukset VLP: virus-like particles HPV-rokotteet ei virusten geenejä
1920-1940-luvuilla tutkittiin bakteriofagien tehoa bakteeri-infektioita vastaan antibioottien käyttö 1940-luvulta alkaen syrjäytti fagihoidot länsimaissa Neuvostoliitossa, Gruusiassa jatkettu kehittelyä bakteerien antibioottiresistenssin ongelmat palauttaneet mielenkiintoa fagien käyttöön
Virukset ovat luontaisia geenikuljettimia Viruksilla on solu- ja kudoshakuisuutta Monet virusgenomit ja geenien funktiot tunnetaan virulenssigeenejä voidaan poistaa Pienikokoiset genomit, sopivat muunneltaviksi Latenssi, pitkäaikaiset infektiot, virusgenomin integroituminen Monet virukset kasvavat soluviljelmissä tuotanto onnistuu suurissa määrin, korkeat tiitterit Virukset aiheuttavat immuunivasteita, mutta myös muuntavat ja väistävät niitä
Somaattinen geenihoito geenivirheen korjaus ei ituradan soluihin potilaan omiin soluihin tapahtuva transduktio ex vivo in vivo: potilaan kudoksiin, soluihin suoraan tapahtuva transduktio Virushoito (virotherapy) kasvainten tuhoaminen onkolyyttiset virukset syöpäimmunisaatio http://fdrgenetics.wikispaces.com!
Merkkigeenin siirto virusvektorilla jo 1989 1990 ADA-SCID immunipuutospotilaille annettu korjattu ADA-geeni T -soluissa ex vivo (retrovirusvektori) onnistui Blaese et al., Science 1995 SCID-X1 immuunivajausta hoidettu onnistuneesti (sytokiinireseptori gc) osittaista menestystä E1B-poistogeenisellä adenoviruksella (Onyx-015) pään ja kaulan syövän yhdistelmähoidossa 1990-luvulla
1999 epäonnistuminen suuren systeemisen adenovirus-vektoriannostuksen yhteydessä massiivinen inflammaatio ja kuolema Integroituvilla viruksilla aiheutuu insertionaalisen mutageneesin vaara Leukemiatapauksia retroviruksilla hoidetuilla SCID-potilailla insertionaalinen LMO-2-geeniaktivaatio Hacein Bey-Abina et al., Science 2003 uudet itse-inaktivoituvat lentivirusvektorit ovat turvallisempia
Geenihoitotutkimukset maailmalla ja Suomessa! Kuopion yliopisto, AIVI! (S. Ylä- Herttuala)! Docrates! Kuopio!
Mihin sairauksiin?! Mikä virus?!
Kasvainten viroterapia onkolyyttiset virukset (adeno, herpes simplex) monet luonnon virukset, eläinten virukset NDV, VSV, influenssavirus, sikotautivirus, SFV... Hoidollinen geeninsiirto Lentivirus, retrovirus Adenovirukset Adeno-associated virus (AAV) Herpes simplex, baculovirus, vacciniavirus... Virusten valmistus ja käyttö tarkoin säädeltyä GTLK : GMO- käyttö tutkimuksessa lääketutkimusten valvonta FDA, EMA
1-sukupolven Ad-vektorit: lyhytaikainen ekspressio, massiivinen immuunivaste/inflammaatio 1999 epäonnistuminen suuren systeemisen Ad-vektoriannostuksen yhteydessä Myöhemmät gutless Ad-vektorit parempia Adenovirus-vasta-aineita 90 %:lla väestöstä vasteita kehittyy virushoidon aikana kyseiselle Ad-virustyypille p53 -negatiivisten kasvainten hoito: E1B-deleetio- Ad (Onyx-015, H101), osittaista menestystä voivat lisääntyä p53-negatiivisissa soluissa p53 vienti soluun: "Gendicine Kiinassa käytössä syövän hoidossa Adenoviruksen soluhakuisuutta voidaan muunnella
Luontaisen hakuisuuden hyödyntäminen Herpes simplex-virus (HSV), Semliki Forest-virus (neurotropismi) Virulenssigeenien poisto solutyyppiin tai kudokseen perustuvan virulenssin poisto (neurovirulenssigeenin poisto ym.) Transduktionaalinen kohdennus reseptorispesifisyyden muutos; viruksen uudelleenkohdennus kudos- tai tuumorispesifiin reseptoriin luontaisen reseptorihakuisuuden poistaminen Transkriptionaalinen kohdennus kudos- tai tuumorispesifiset promoottorit (säätelyalueet) mikrorna (mirna)-kohdennus
Amgen Oncology! Onkolyyttinen HSV:! -neurovirulenssitekijän (g34.5) suhteen poistogeeniset HSV:t (R1716, R3616)! -G207 on turvallinen kaksoisdeleetiovirus aivokasvainten hoitotutkimuksissa! -poistogeeninen virus + sytokiini- tai kemokiinitransgeeni (OncoVEX GM-CSF = Talimogene laherparepvec = T-VEC)!
http://www.abedia.com/wiley/!
4.5! 4! 3.5! 3! EAE / PBS injection Disease score 2.5! 2! 1.5! 1! 0.5! 0! 7! 8! 9! 10! 11! 12! 13! 14! 15! 16! 17! 18! 19! 20! 21! Days post EAE induction Infections on day 6, 10 6 PFU EAE EAE / IL-10-HSV EAE / control virus EAE / IL-4 -HSV