Henkilökohtainen lääketiede missä olemme nyt, entä 5 vuoden kuluttua? Prof Samuli Ripatti Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tdk Suomen molekyylilääketieteen instituutti Wellcome Trust Sanger Institute Medaffcon, Emma 6. 4. 2016
Henkilökohtainen lääke.ede Personalized medicine is a medical model that separates pa.ents into different groups with medical decisions, prac.ces, interven.ons and/or products being tailored to the individual pa.ent based on their predicted response or risk of disease.
Keskiarvojen hoitamisesta variaa.on ymmärtämiseen
NEW TECHNOLOGIES ARE EMERGING YOUR TESTBED FOR NEXT GENERATION REASEARCH & INNOVATION
LEVERAGING BIG DATA TO CONTROL HEALTHCARE COST INCREASE Imaging files Social media Claims data Photos, video COST MANAGEMENT Published research Genomic data Biometric sensors COLLECTING, COMBINING AND ANALYZING CUES TO INTERVENE Remote monitoring Email, text messages Clinician notes PATIENT ENGAGEMENT mhealth apps EHR / EMR Metabolomic data Microbiomic data YOUR TESTBED FOR NEXT GENERATION REASEARCH & INNOVATION
Laskureita sydäntau.riskille Laskurit virite=y kuvaamaan keski-ikäisen ja määräisen henkilön riskiä Finriski-laskuri
Perinteisiin riskitekijöihin perustuva riskipisteytys ja ennaltaehkäisy sydän- ja verisuonitaudeissa Ohjeistus vuodelta 2008: Risk distribution sta.inilääkitys henkilöille, joiden 10-vuo.sriski >20% Frequency 0 1000 2000 3000 4000 Ongelma: 83%:lla sairastuneista riski < 20% 74% henkilöistä, joiden riski >20% eivät sairastu 10 vuodessa 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 *Finriski-tutkimus 7
Coronary Heart Disease risk Framingham risk score Incident CHD cases Density 0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 CHD no CHD 6 4 2 0 2 4 6 Framingham risk score at baseline: age, sex, total cholesterol, HDL, BMI, systolic blood pressure, blood pressure treatment, current smoking status, diabetes mellitus, family history of CHD Ripah Lancet 2010
THE COST AND SPEED OF GENOME SEQUENCING IS NO LONGER THE PROBLEM $ 100M $ 10M MOORE S LAW $ 1M $ 100K $ 10K $ 1K 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 YOUR TESTBED FOR NEXT GENERATION REASEARCH & INNOVATION
Neuro-Psychiatric Disorders Addic.ons SCZ Systemic Diseases IBD T2D CAD Heritability Common variants High-impact variants Risk predic.on Stra.fied treatment/ preven.on Drug targets Discovery Transla.on
YOUR TESTBED FOR NEXT GENERATION REASEARCH & INNOVATION
SISU-PROJECT SEQUENCING INITIATIVE SUOMI (FINLAND) THE 200K Genome wide genotype data 73 000 Genome or exome sequences >26 000 NATIONAL BIOBANK IMPUTATION 200 000 individuals 4% of the popula.on Popula.on cohorts Extensive health, phenotype, metabolomic data Disease specific collec.ons POPULATION SPECIFIC CHIP/GENOTYPING REFERENCE DATABASE YOUR TESTBED FOR NEXT GENERATION REASEARCH & INNOVATION
YOUR TESTBED FOR NEXT GENERATION REASEARCH & INNOVATION
Puolet sydäntautiriskistä perinnöllistä Harvinaisia, suurivaikutteisia variantteja: vakavat rasvaaineenvaihdunnan häiriöt (5-20 riski) Kasauma yksittäisiä yleisiä, mutta pienivaikutteisia variantteja (1.1-2 riski) www.fimm.fi 17
Background: The U1lity of Gene1c Tes1ng in Severe Hypercholesterolemia (LDL 5 mmol/l) is Uncertain LDL Cholesterol Monogenic (FH) Polygenic Environmental 1. Clinical Importance For any given LDL, does coronary risk vary according to FH LDL 5 mmol/l muta.on status 7% US Popula`on 2. Polygenic burden in families Role high polygenic burden in familial dyslipidemias?
Clinical Importance: For a Given Observed LDL, FH Muta`on Carriers are at Increased Coronary Risk 5 0 5 0 5 0 Mean LDL 5.25 mmol/l 4.9-5.7 mmol/l Mean LDL 5.3 mmol/l Khera et al 2016 JACC
FCHL 100391 10 individuals High polygenic load for 100396 4.02 1.3 1.57 25.7 79.2 100395 familial combined 100397 4.34 1.25 1.64 28.6 52.1 100780 4.78 2.2 1.16 23 54.4 100391 5.15 1.32 1.48 26.8 50.1 100392 3.82 1.88 0.89 24.6 47.7 hyperlipidemia cases (a) 100717 4.08 1.33 1.3 26.8 29.6 100718 2.31 1.51 1.77 23.1 26.5 100393 3.19 0.79 2.2 37.2 22 100394 3.64 1.67 1.23 22.4 19.6 >90 th percen.le in gene.c load of 202 SNPs 9 Number of individuals 6 3 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 Affected individuals with high genetic scores or OMIM variant Other affected individuals
Puolet sydäntautiriskistä perinnöllistä Harvinaisia, suurivaikutteisia variantteja: vakavat rasvaaineenvaihdunnan häiriöt (5-20 riski) Kasauma yksittäisiä yleisiä, mutta pienivaikutteisia variantteja (1.1-2 riski) 21
www.fimm.fi
Genomilla ja perinteisillä riskitekijöillä ennustaminen Finriski-tutkimuksissa Perimästä arvioitu riskipistemäärä Males Genetic risk score -4-2 0 2 4 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Males Females high 5% Genomiriski ylin 5% low 5% low 5% high 5% -2 0 2 4 Framingham risk score Perinteisten riskitekijöiden pistemäärä 40 50 60 70 Age Abraham BioRxiv 2016 www.fimm.fi
Perinnöllinen riskiprofiili kuvataan riskisuhdeluvun avulla Riskisuhdeluvun vaihtelu väestössä Arvio yksilön perinnöllisestä riskistä 42:n geenivariaation painoarvo -> riskin lisäys on 2-kertainen Tikkanen et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013;33:2261-2266.) 49 000:n geenivariaation painoarvo -> riskin lisäys on 5-kertainen Abrahams et al 2016 BioRxiv Väestön keskiarvo Riski pienenee Riski kasvaa www.fimm.fi
(a) C index 0.88 Towards genomic prediction of CHD 49,000 SNPs 28 SNPs All individuals (n=12,676) FRS FRS + GRS C =+0.017 (P < 1 10 6 ) 0.86 Training with Cardiogram+C4D (b) 0.84 0.82 Baseline Tikkanen GRS FRS ACC AHA13 ACC AHA13 + GRS C =+0.016 (P < 1 10 6 ) ACC/AHA13 Model FRS +Tikkanen ACC/AHA13 +Tikkanen FRS +GRS ACC/AHA13 +GRS Testing with Finrisk Replicating in independent cohorts Abraham 2016 BioRxiv www.fimm.fi
KardioKompassi: Sepelval.motau.riskin kommunikoin. 10-vuo.sriski perinteisillä riskitekijöillä ja genomin kanssa 10-vuo.sriski nyt ja riskin kehityminen iän myötä Elintapamuutoksen vaikutus riskiin 26
Tiedon saaminen perinnöllisestä riskistä: aiheuttaa minussa huolta 35" 30" 25" 20" 15" 10" 5" 0" Täysin"eri"mieltä" Jonkin"verran"eri"mieltä"En"samaa,"en"eri"mieltä" Jokseenkin"samaa" mieltä" Täysin"samaa"mieltä" Elisabeth Widén www.fimm.fi
Tieto perinnöllisestä riskistä innostaa huolehtimaan terveydestä paremmin 45" 40" 35" 30" 25" 20" 15" 10" 5" 0" Täysin"eri"mieltä" Jonkin"verran"eri"mieltä"En"samaa,"en"eri"mieltä" Jokseenkin"samaa" mieltä" Täysin"samaa"mieltä" Elisabeth Widén www.fimm.fi
Statiinien käytöstä suurin hyöty korkean perinnöllisen riskin henkilöillä Korkea perinnöllinen riski 1 0 JUPITER 3 5 ASCOT 7 CARE 8 PROVE IT-TIMI 22 Riskin alenema Absolute risk reduction (%) 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 3 0 2 5 2 0 1 5 1 0 0 5 6 5 4 3 2 1 7 6 5 4 3 2 1 0 0 0 0 1 Low genetic risk Intermediate genetic risk High genetic risk 2 Figure 3: Absolute risk reductions of coronary heart disease events with statin therapy across genetic risk score categories www.fimm.fi Mega et al, Lancet 2015
www.generisk.fi
ENTÄ SEURAAVAKSI? www.fimm.fi 32
Aivan ensimmäiseksi ratkaistava Genomien tallennuskapasiteetti kriittinen ja nopean aikataulun asia Biopankkirakenteet nykymalli ei kestävä, liian hajanainen muutostyö lähtenyt liikkeelle Genomikeskuksen perustaminen rooli kirkastettava ja pohdittava Suhde Biopankki Suomeen Jokaisesta potilaasta biopankkinäyte Myös kieltäytymisen oltava helppoa + + + POPULATION ISOLATE HEALTH REGISTERS BIOBANKS GENOME DATA www.fimm.fi
Valtioneuvoston päätös 5.4.2016 Suomeen perustetaan genomikeskus, jolla tavoitellaan Suomen kehittymistä edelläkävijämaaksi ja kansainvälisesti halutuksi yhteistyökumppaniksi genomitietoa hyödyntävälle terveydenhuollolle, huippututkimukselle ja globaalille liiketoiminnalle. Tehostetaan julkisten biopankkien toimintoja yhtenäistämällä toimintatavat ja varmistetaan tehokas yhteistyö genomikeskuksen kanssa. Perustetaan kansallinen syöpäkeskus. Näiden perustamiskustannuksiin kohdennetaan yhteensä 17 milj. euroa vuosina 2017 2020. www.fimm.fi
Aivan ensimmäiseksi ratkaistava Genomien tallennuskapasiteetti kriittinen ja nopean aikataulun asia Biopankkirakenteet nykymalli ei kestävä, liian hajanainen muutostyö lähtenyt liikkeelle OK Genomikeskuksen perustaminen rooli kirkastettava ja pohdittava Suhde Biopankki Suomeen Jokaisesta potilaasta biopankkinäyte Myös kieltäytymisen oltava helppoa OK + + + POPULATION ISOLATE HEALTH REGISTERS BIOBANKS GENOME DATA www.fimm.fi
Viiden vuoden aikana, nopeamminkin ok Genomit hyötykäyttöön Kansantautien ennaltaehkäisyssä Syöpädiagnostiikassa Harvinaisten tautien diagnostiikassa Lääkkeiden valinnassa www.fimm.fi
Genomi tunnetuksi terveydeksi omaksi Yksilöllistetty lääketiede 2.0 200,000 Finnish genomes & health Ihmisgenomin ens. sekvenointi 1990-2002 Mitkä ovat ihmisen rakennusohjeet? 07/04/16 1000 Genomin Projekti 2009-2012 200,000 Suomalaisen genomin projekti 2010-2018 Yksilön genomitieto kaikkien saataville (2016-2025) Ihmisgenomin variaatio Ihmisgenomin variaation terveysmerkitys Terveyden ylläpito Sairauksien ehkäisy Yksilön rooli www.fimm.fi 37
Kardiokompassi, GeneRISK & genetic risk score team FIMM: Elisabeth Widén Emmi Tikkanen Ida Surakka Johanna Aro Timo Miettinen Olli Kallioniemi Carea: Pasi Pöllänen Mehiläinen: Kristiina Hotakainen SPR Veripalvelu: Kari Aranko Jukka Partanen Yhtyneet Medix laboratoriot: Jarkko Ihalainen Sakari Jokiranta Duodecim: Pekka Mustonen www.fimm.fi 38