Euglykeeminen ketoasidoosi Jorma Lahtela, dos, oyl Sisätautien klinikka,tays 8.11.2018
Diabeettinen ketoasidoosi Diabeettinen ketoasidoosi eli happomyrkytys on hengenvaarallinen tila, jossa verensokeri on koholla (>13.9 mmol/l) verenkierrossa on ketoaineita veren ph alle 7.30
Diabeettinen ketoasidoosi (DKA) Jatkuva insuliinipuute hyperglykemia glukosuria - munuaiskynnys - yleensä tyypin 1 diabetes, mutta kuvattu myös tyypin 2 diabeteksessa Osmoottinen diureesi polyuria elektrolyyttien menetys virtsaan kuivuminen ja kompensatorinen jano/juominen
Ketoosi voi olla Tila, jossa on insuliinin puutos Tila, jossa insuliinia on normaalisti, mutta ravinnon hiilihydraattimäärä on alhainen Paasto Ravinnon puute Vähähiilihydraattinen dieetti Ketogeenisiä dieettejä : Atkins, Heikkilä ja bodaajien rasvanpoltto ym.
DKA: oireet/löydökset Jano Polyuria oliguria Dehydraatio Hypotensio, takykardia, Perifeerisen veren-kierron kollapsi Akkommodaatiohäiriöt Hyperventilaatio Oksentelu Vatsakivut (akuutti vatsa) Lämpöhäiriöt Väsymys, tajuttomuus
Ketoaineet vapaat rasvahapot Rasvakudos Triglyseridit Vapaat rasvahapot Betahydroksibutyraatti (OH-butyraatti, 78%) Asetoasetaatti 20% Maksa Asetoni 2%
Mittaustulokset 0-0,6 mmol/l Normaali 0,6-0,9 mmol/l Seuranta tai insuliinin puute 1,0-1,5 mmol/l Verensokerista riippuen nälkähappoja tai insuliininpuutetta 1,5-3,0 mmol/l Ketoasidoosin riski lisääntynyt > 3,0 mmol/l Ketoosi ja ketoasidoosi mahdollinen, vaatii diabeteshoitopaikan arvion ADAn ohje
DKA triadi (hyperglykemia, asidoosi, ketoosi) Hyperglykemia Diabetes Stressihyperglykemia Glukoosi-intoleranssi ADA - Glukoosi > 13.9 mmol/l - ph < 7.30 - HCO3 < 18 - Ketoosi (virtsa >2+) Ketoosi Nälkiintyminen Diabetes Alkoholi Raskaus Hypotermia DKA Asidoosi UK - Glukoosi > 11.0 mmol/l tai dm - HCO3 < 15 ja/tai - ph < 7.30 (laskimo) - Ketoosi > 3.0 mmol/l Fayfman: MedClinNorthAm 2017
Euglykeeminen ketoasidoosi (EuKA) Glukoneogeneesi alentunut Paasto/nälkiintyminen Oksentelu Gastropareesi Lihavuusleikkaus Raskaus Ketogeeninen dieetti Alkoholi Hypotermia Glykogeenin varastoitumissairaudet Ketoosi Nälkiintyminen Diabetes Alkoholi Raskaus Hypotermia Hyperglykemia Diabetes Stressihyperglykemia Glukoosi-intoleranssi EuKA Asidoosi Fayfman: MedClinNorthAm 2017
Euglykeeminen ketoasidoosi (EuKA) Ketoosi Nälkiintyminen Diabetes Alkoholi Raskaus Hypotermia Hyperglykemia Diabetes Stressihyperglykemia Glukoosi-intoleranssi EuKA Asidoosi Diabetes Laktaatti Mun. vajaat. Toksiset Lisääntynyt H + tuotanto DKA Laktaattiasidoosi Pankreatiitti Renaalinen tubulaarinen asidoosi Lääkkeet salisylaatit trisylkiset antidepressantit metanoli INH SGLT2 Fayfman: MedClinNorthAm 2017
b-oh-butyraatti Keskeinen energialähde nälkiintyessä Ei yleensä johda asidoosiin Ei yleensä ylitä 6-9 mmol/l tasoa Asidoosin kehittyminen vaatii muun lisätekijän (muu sairaus, lihavuusleikkaus, tyreotoksikoosi, oksentelu ) Korvaa glukoosin käytön ja hidastaa proteolyysiä Aivojen metaboliasta n 50% vastasyntyneillä
Ketoaineiden tuotanto, paasto ja ikä ph yleensä > 7.30 Cahill, 2006
DKA erotusdiagnostiikka Muista syistä johtuvat asidoosit ja tajunnan häiriöt hypoglykemia, uremia, gastroenteriitti + metabolinen asidoosi, maitohappoasidoosi, enkefaliitti, salisylaattimyrkytys, korvikealkoholit
Alkoholi Alkoholi ketoasidoosi (AKA) Solun NAD+/NADP laskee Vastavaikuttajahormonit (ins) lisääntyvät Insuliinin eritys vähenee Ketogeneesi lisääntyy Ketoaineiden eritys virtsaan vähenee
Alkoholi ketoasidoosi (AKA) Yleensä alkoholiongelma tiedossa, mutta ei aina Yksi kunnon ryyppyilta ilman riittävää hiilihydraattien ja muiden nesteiden saantia riittää Diabetes riskitekijä
Nälkiintyminen ja ketoasidoosi Tarvitsee lisätekijän Sairaus, kirurgia, oksentelu, hypotermia, tyreotoksikoosi, lihavuusleikkaus, äärimmäinen fyysinen rasitus jne On harvinainen
Raskaus ja EuKA - EuDKA Raskauteen liittyy merkittävä insuliiniresistenssi Lipolyysi lisääntynyt Bikarbonaatin puskuritaso heikkenee Tapausselostuksia useita Presipitoiva tekijä mukana
EuDKA (euglygeeminen diabeettinen ketoasidoosi) Useita tapauksia kirjallisuudessa Kriteerit Verensokeri < 11.1 mmol/l HCO3 < 10 Esim Jenkins 1993 23/722 (3%) DKA potilaasta täytti em kriteerit
SGLT2 ja ketoasidoosi, T2 EMBA-REG Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) n (%) Rate n (%) Rate n (%) Rate Diabeettinen ketoasidoosi* 1 (<0.1%) Akuutti munuaisvaurio 155 (6.6%) Nestevajaus 115 (4.9%) Vakava nestevajaus 24 (1.0%) Keskeyttämiseen liittyvä nestevajaus 7 (0.3%) Laskimotromboosi** 20 (0.9%) Rate = per100 patient-years 0.02 3 (0.1%) 2.77 121 (5.2%) 2.04 115 (4.9%) 0.42 19 (0.8%) 0.12 1 (<0.1%) 0.35 9 (0.4%) 0.05 1 (<0.1%) 2.07 125 (5.3%) 1.97 124 (5.3%) 0.32 26 (1.1%) 0.02 4 (0.2%) 0.15 21 (0.9%) Patients treated with 1 dose of study drug *Based on 4 MedDRA preferred terms. Based on 1 standardised MedDRA query Based on 8 MedDRA preferred terms. **Based on 1 standardised MedDRA query 0.02 2.12 2.11 0.43 0.07 0.35
Rosenstock ym EASE 2&3, Diabetes Care2018
SGLT2 ja FAERS raportit 2013 2014 20 tapausta 2014 2015 73 tapausta 2016 118 tapausta SGLT2 käyttö voi vaikeuttaa DKA diagnoosia tyypillisen hyperglykemian puuttuessa Verensokeri oli vain lievästi koholla osassa tapauksista Monet tapaukset liittyivät insuliininpuutosdiabetekseen
DKA riski ja SGLT2 lääkkeet CANVAS (17596 potilasta) 0.5 0.8 /1000 potilasvuotta (plasebo 0.2) EASE (T1, 1707 potilasta, 26 52 viikon hoito) 50-57 / 1000 potilasvuotta) (plasebo 17-25) annosriippuvainen
Euglykeeminen DKA: mekanismit SGLT2-inhibiittorit vapaat rasvahapot Munuainen - glukosuria - Na+ reabsorptio Ketonien reabsorptio Rasvakudos - lipolyysi Haima - glukagoni - insuliini Plasman ketonit Maksa - ketogeneesi
Mahdollisia syitä lisääntyneelle DKA riskille Pienentynyt insuliiniannos a-solustimulaatio Suurentunut insuliini/glukagoni suhde Glukoneogeneesi/ketogeneesi stimulaatio Glukosuria ja hiilihydraattien puute (50-100 g/vrk menee virtsaan)
SGLT2 ja DKA riskin pienentäminen Keskeytys sairaspäivinä ja toimenpiteiden yhteydessä Potilasohjaus uudella tavalla (mm. glukoositaso) Riskitekijät Ketoainemittaukset Todellinen DKA on harvinainen Diabetes ja alkoholi on yleisin yhdistävä syy Lisääntyvä käyttö todennäköisesti lisää DKA tapauksia Umpierrez ym Diabetes Care 2017
DKA hoito Sairaalahoito; tehostettu valvonta jos ph < 7.20 Dehydraation korjaus (keittosuola, kalium) 10% glukoosi (jos/kun gluc < 12 mmol/l) Iv insuliini