Katsaus Trofoblastitaudit ryhmä harvinaisia sairauksia Mikko Loukovaara ja Pentti Lehtovirta Istukka- eli trofoblastisolujen tauteihin kuuluvat rypäleraskaus, istukkasyöpä ja istukkapedin trofoblastikasvain. Trofoblastitautien luonne vaihtelee täysin hyvänlaatuisesta erittäin pahanlaatuiseen. Tavallisin oire on verinen emätinvuoto. Rypäleraskaus todetaan yleensä kaikukuvauksella alkuraskaudessa. Seerumin ja virtsan koriongonadotropiinin (hcg) pitoisuus on melkein aina normaalia suurempi. Hoitona on kohdun imutyhjennys. Rypäleraskaus saattaa muuttua persistoivaksi taudiksi tai joskus harvoin istukkasyöväksi, joiden havaitsemisessa seerumin hcg-pitoisuuden seurannalla on keskeinen merkitys. Sekä persistoiva trofoblastitauti että istukkasyöpä hoidetaan solunsalpaajalääkityksellä, jonka valinta perustuu kliinisiin luokitusjärjestelmiin. Luokituksissa huomioidaan mm. hcg-pitoisuus ja etäpesäkkeiden esiintyminen. Yleensä hoidoksi riittää yksi solunsalpaaja, joko metotreksaatti tai aktinomysiini D. Suuren riskin taudissa käytetään yhdistelmälääkitystä. Kirurgista hoitoa voidaan harkita etäpesäkkeiden hoidossa, jos solunsalpaajilla ei saada aikaan vastetta. Istukkapedin trofoblastikasvain on trofoblastitaudeista harvinaisin. Se ilmaantuu useimmiten normaalin raskauden jälkeen ja hoidetaan kohdunpoistolla. Solunsalpaajia käytetään joissakin tapauksissa liitännäishoitona. Trofoblastitautien ennuste on nykyaikaisen solunsalpaajahoidon ansiosta hyvä. Kuolleisuutta esiintyy lähes yksinomaan suuren riskin ryhmään kuuluvilla, mutta heistäkin vain 15 % menehtyy tautiinsa. Trofoblastitaudit muodostavat heterogeenisen ryhmän, jolle on yhteistä patologisten trofoblastisolujen esiintyminen naisen elimistössä. Täydellinen ja osittainen rypäleraskaus ovat hyperplastisia, istukkasyöpä ja istukkapedin trofoblastikasvain neoplastisia muutoksia. Trofoblastikudoksen erikoislaatuisen biologisen käyttäytymisen vuoksi näihin tauteihin liittyvä kliinispatologinen ongelma on varsin omalaatuinen. Normaalissakin raskaudessa istukan trofoblastisolut ovat yhteydessä kohdun limakalvon eli desiduan verisuoniin, eikä niiden invaasio tai siirtyminen äidin vereen sellaisenaan merkitse pahanlaatuisuutta. Taudin anatominen levinneisyys ei olekaan yhtä tärkeä kuin muut riskitekijät hoitoa suunniteltaessa ja ennustetta arvioitaessa. Edustavan kudosnäytteen saaminen on usein vaikeaa, eikä taudille saada histologista varmistusta. Tällöin potilaan hoito aloitetaan yksinomaan kliinisten ja kuvantamislöydösten sekä hcg-pitoisuuden perusteella. Hoito tulee suunnitella huolellisesti, koska oikein hoidettujen trofoblastitautien ennuste on erinomainen ja naisen hedelmällisyyskin tavallisesti säilyy. Duodecim 2001;117:2539 46 2539
Patofysiologia Trofoblastitaudeille tunnusomainen histologinen muutos on trofoblastisolujen poikkeavan runsas proliferaatio (Paradinas 1992). Täydellisessä rypäleraskaudessa (mola hydatidosa completa, klassinen moola) trofoblasti on hyperplastista ja villukset diffuusisti turvonneita. Tämä aiheuttaa taudille tunnusomaisen viinirypäleterttumaisen makroskooppisen kuvan. Sikiötä ei kehity. Kromosomisto on kokonaan isältä peräisin, koska äidiltä tulevat kromosomit eliminoituvat munasolusta. Karyotyyppi on silti diploidinen; se muodostuu 90 95 %:ssa tapauksista siittiön DNA:n jakautumisen seurauksena, harvoin dispermian jälkeen (Fisher ja Newlands 1998) (kuva 1A). Rypäleraskauksista 3 % on osittaisia (mola hydatidosa partialis). Niissä trofoblastin hyperplasia on lievempää kuin taudin täydellisessä muodossa ja vain osa villuksista on turvonneita. Sikiö tai ainakin tumallisia punasoluja fetaalisen verenkierron merkkinä voidaan havaita. Karyotyyppi on triploidinen ja ylimääräiset kromosomit ovat isältä peräisin (Fisher ja Newlands 1998). Osittainen rypäleraskaus syntyy useimmiten dispermian seurauksena. Vaihtoehtoisesti munasolun voi hedelmöittää siittiö, jossa ei ole tapahtunut normaalia kromosomien vähennysjakautumista (kuva 1B). Invasiivinen moola (mola hydatidosa invasiva eli mola destruens) viittaa rypäleraskauteen, joka tunkeutuu kohtulihakseen ja jopa kohdun läpi viereisiin kudoksiin. Histologinen löydös muistuttaa täydellisen rypäleraskauden löydöstä, mutta villusturvotus voi syvässä invaasiossa puuttua, jolloin diagnoosi perustuu enemmän trofoblastin voimakkaaseen proliferaatioon ja villusten esiintymiseen kohtulihaksessa. Invasiivinen moola on nykyisin harvinainen, koska rypäleraskaudet hoidetaan varhain. Istukkasyöpä (koriokarsinooma) on nopeimmin kasvavia ihmisen kasvaimia. Istukkasyövässä tavattava histologinen löydös on invasiivisesti proliferoituva trofoblastikudos, josta villukset puuttuvat. Täydelliseen rypäleraskauteen liitty- A Eliminoituu 46XX 46XX B Isältä peräisin olevien kromosomien kahdentuminen 46XX Dispermia 23Y Eliminoituu 46XY 46XY 46XY Dispermia 23Y 46XY Siittiön vähennysjakautumisen häiriö Kuva 1. Täydellisen ja osittaisen rypäleraskauden syntymekanismit. Täydellinen rypäleraskaus (A) on joko isältä peräisin olevien kromosomien kahdentumisen tai dispermian (munasolun hedelmöityminen kahdella siittiöllä) seurausta. Dispermia voi johtaa karyotyyppeihin 46XX ja 46XY mutta ei karyotyyppiin 46YY, koska yksi X-kromosomi on edellytys solujen elämälle. Osittainen rypäleraskaus (B) on seurausta dispermiasta tai siittiön vähennysjakautumisen häiriöstä. Karyotyyppi voi olla 69XXX, tai 69XYY 2540 M. Loukovaara ja P. Lehtovirta
vän istukkasyövän riski on 2 4 % (Ma ym. 1990). Osittaisen rypäleraskauden pahanlaatuistumisen yleisyyttä ei tiedetä: istukkasyöpiä on kuvattu esiintyneen osittaisen rypäleraskauden jälkeen, mutta tämä ei välttämättä tarkoita lisääntynyttä riskiä, koska tauti voi kehittyä myös normaalin raskauden, keskenmenon ja kohdunulkoisen raskauden jälkeen. Koriokarsinoomasta tunnetaan myös raskauteen liittymätön, itusoluperäisen munasarjasyövän muoto. Se on harvinainen; yleensä kasvaimessa tavataan trofoblastin lisäksi muita itusoluperäisiä rakenteita (Norris ja O Connor 1992). Istukkapedin trofoblastikasvaimia (placental site trophoblastic tumor) on kuvattu englanninkielisessä kirjallisuudessa vain noin sata tapausta. Kyseessä on villusten ulkopuolisen trofoblastin neoplasia, joka tunkeutuu aggressiivisesti kohtulihakseen. Tämä kasvain tuottaa hcg:tä vähemmän kuin muut trofoblastitaudit, joten sen kokoa saatetaan hcg-määritysten perusteella aliarvioida. Etäpesäkkeet ovat harvinaisempia kuin istukkasyövässä. Tautia edeltää normaali raskaus yli puolessa tapauksista, ja se havaitaan usein vasta kuukausien tai vuosien kuluttua raskauden jälkeen (Newlands ym. 1998). Epidemiologia Kaksi keskeistä täydellisen rypäleraskauden ilmaantuvuuteen vaikuttavaa tekijää ovat naisen asuinseutu ja ikä (Di Cintio ym. 1997). Ilmaantuvuus on pienempi läntisissä teollisuusmaissa kuin Afrikassa ja Kaakkois-Aasiassa. Esimerkiksi Norjassa ja Ruotsissa se on alle yksi tapaus tuhatta synnytystä kohti, Indonesiassa puolestaan yli kymmenen tapausta tuhatta synnytystä kohti. Rypäleraskauden ilmaantuvuudesta Suomessa ei ole käytettävissä tilastoja. Istukkasyöpään sairastuu Suomessa keskimäärin 2 4 naista vuodessa (Suomen Syöpärekisteri). Rypäleraskauden riski on suurin naisen hedelmällisen iän ääripäissä eli alle 20-vuotiailla ja yli 40-vuotiailla. Viisikymmentä vuotta täyttäneillä riski saattaa olla yli satakertainen nuorempiin verrattuna. Myös puolison ikä vaikuttaa naisen rypäleraskauden riskiin: 41 45-vuotiaiden miesten kumppaneilla suhteellinen riski on 1,6 verrattuna naisiin, joiden mies on tätä nuorempi (La Vecchia ym. 1984). Trofoblastitautien ilmaantuvuuteen vaikuttavat lisäksi geneettiset ja ympäristötekijät. Veriryhmien jakautuminen on muusta väestöstä poikkeava erityisesti solunsalpaajahoitoa vaativaan trofoblastitautiin sairastuneilla, mikä huomioidaan WHO:n riskipisteluokituksessakin. Aiempi normaali raskaus suojaa trofoblastitaudilta (suhteellinen riski 0,6), ja keskenmenot ja aiemmat rypäleraskaudet puolestaan lisäävät riskiä (Parazzini ym. 1985). Yhden rypäleraskauden jälkeen riski on 1:76 ja kahden jälkeen 1:6,5 (Bagshawe ja Dent 1986). Tupakointi arviolta kaksinkertaistaa rypäleraskauden riskin (La Vecchia ym. 1985). Rasvapitoinen ruokavalio ja karoteeni puolestaan suojaavat siltä (Berkowitz ym. 1985). Diagnostiikka Kaikkien trofoblastitautien yleisin oire on verinen emätinvuoto, jota esiintyy yli 90 %:lla potilaista. Täydellisessä rypäleraskaudessa kohtu on raskausviikkoihin nähden kookas. Seerumin ja virtsan hcg-pitoisuus on suurempi kuin normaalissa raskaudessa, mikä voi johtaa teekaluteiinikystien ilmaantumiseen ja tavallista vaikeampaan raskauspahoinvointiin. hcg kiihdyttää kilpirauhashormonien tuotantoa, minkä vuoksi hypertyreoosin kehittyminen on mahdollista. Tautiin voi liittyä myös varhainen pre-eklampsia, mutta nykyisin se lienee harvinaista, koska rypäleraskauden diagnoosi tehdään yleensä varhain. Osittaisessa rypäleraskaudessa kohdun koko vastaa yleensä raskauden kestoa tai on sitä pienempi. Seerumin ja virtsan hcg-pitoisuus voi olla raskausviikkoihin nähden normaali. Tauti ilmentyy useimmiten joko tavallisena tai keskeytyneenä keskenmenona (abortus inhibitus), jolloin todellinen diagnoosi paljastuu vasta kohdun tyhjennyksessä saatavasta histologisesta näytteestä. Istukkasyövässä ja istukkapedin trofoblastikasvaimessa voi verisen vuodon lisäksi esiintyä etäpesäkkeistä johtuvia oireita, kuten keuhkometastaasien aiheuttamaa veriyskää ja hengenahdistusta tai aivometastaasien aiheuttamaa Trofoblastitaudit ryhmä harvinaisia sairauksia 2541
päänsärkyä, kouristuksia ja halvauksia. Joskus harvoin istukkasyöpä kehittyy täysaikaisen raskauden aikana (Sjövall 2000). Sikiö voi tällöin anemisoitua, muuttua hydroptiseksi ja menehtyä. Äidin tyypillisiä oireita ovat mahakivut ja verinen emätinvuoto viimeisen raskauskolmanneksen aikana. Joissakin tapauksissa vastasyntyneessä on todettu etäpesäkkeitä (Chandra ym. 1990), joiden pois sulkemiseksi lapselta tulee määrittää hcg-pitoisuus. Seerumin ja virtsan hcg-määritys on erittäin herkkä menetelmä trofoblastitautien diagnostiikassa. Jos raskaus tai sen jälkitila on suljettu pois, viittaa positiivinen hcg-arvo hyvin todennäköisesti trofoblastitautiin. Monet huonosti erilaistuneet kasvaimet tuottavat hcg:tä, mutta yleensä vain sen beeta-alayksikköä, mikä auttaa erotusdiagnostiikassa. Tällaisia kasvaimia ovat erityisesti haimasyöpä sekä virtsarakon ja kohdunkaulan syöpä. Niihin sairastuneiden seerumissa on beeta-alayksikköä havaittu jopa kymmenillä prosenteilla (Alfthan ym. 1992 ja Marcillac ym. 1992). Rotmensch ja Cole (2000) kuvasivat hiljattain 12 naista, joille oli tehty väärä istukkasyövän diagnoosi seerumin hcg-määritysten perusteella. Useimpia oli hoidettu leikkauksella tai solunsalpaajilla ilman hcg-pitoisuuden pienentymistä. Tämän selitti väärä positiivinen hcg-tulos, joka johtui heterofiilisista vasta-aineista muiden lajien immunoglobuliineja kohtaan (human anti-mouse antibodies, HAMA). Niiden esiintymistä epäiltäessä voidaan tehdä hcg-määritys virtsasta, jossa ei ole virheellisiä positiivisia tuloksia aiheuttavia vasta-aineita. hcg-määrityksen tekeminen virtsasta onkin suositeltavaa ennen istukkasyövän hoidon aloittamista. hcg-tulos on suhteutettava menetelmän viitearvoihin. Yleisesti käytetyllä Wallacin Delfiamenetelmällä viitealueen yläraja on hedelmällisessä iässä olevalla naisella 2 IU/l ja menopaussin ohittaneella 7 IU/l. hcg:n vapaan beeta-alayksikön viitealueen yläraja on 2 pmol/l, eikä se ole riippuvainen iästä. Seerumin hcg:n vapaan beeta-alayksikön ja kokonais-hcg:n pitoisuuksien suhdetta voidaan hyödyntää trofoblastitautien erotusdiagnostiikassa. Suhde kasvaa järjestyksessä rypäleraskaus, invasiivinen moola, istukkasyöpä (Fan ym. 1987). HUS:n naistensairaalassa istukkasyöpään viittaavana pidetään molaarista suhdetta, joka ylittää arvon 5 %. Tutkimuksen sensitiivisyys ja spesifisyys on lähes 100 % (U.-H. Stenman, henkilökohtainen tiedonanto). Seerumin kokonaishcg:n pitoisuus ei yleensä kasva suuremmaksi kuin 200 000 IU/l normaalissa yksisikiöisessä raskaudessa. Kuvantamistutkimuksista kohdun kaikukuvaus on parantanut trofoblastitautien diagnostiikkaa oleellisesti. Emättimen kautta tehtävän tutkimuksen ansiosta rypäleraskaus havaitaan nykyisin usein jo ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana. Ns. kohdun lumisademaisema on täydelliselle rypäleraskaudelle luonteenomainen (kuva 2). Osittaisessa rypäleraskaudessa kaikukuvaus ei ole yhtä luotettava. Tavallisen kaikukuvauksen tukena voidaan käyttää dopplertutkimusta, jolla havaitaan lisääntynyt verenkierto trofoblastikudoksessa. Thoraxröntgenkuvaus kuuluu trofoblastitautien perustutkimuksiin. Jopa osittaisen rypäleraskauden yhteydessä on löydetty etäpesäkkeitä (Menczer ym. 1999), joiden tavallisimpia paikkoja ovat keuhkot. Jos keuhkometastaaseja todetaan, tulee samanaikaisten aivometastaasien mahdollisuuden takia tehdä joko aivojen tietokonetomografia tai magneettikuvaus. Aivometastaaseja epäiltäessä voidaan määrittää myös Kuva 2. Emättimen kautta tehdyn kaikukuvauksen löydös täydellisessä rypäleraskaudessa (kuva: Bruno Cacciatore). 2542 M. Loukovaara ja P. Lehtovirta
likvorin ja seerumin hcg-pitoisuuksien suhde. Jos se on suurempi kuin 1:60, tulos sopii aivometastasointiin. Vartalon tietokonetomografiaa tulee harkita tilanteessa, jossa potilaan hcg-arvot viittaavat persistoivaan lääkeresistenttiin tautiin mutta muut kuvantamistutkimukset eivät ole paljastaneet taudin sijaintia. Löydöksen perusteella voidaan punnita, onko leesion tai leesioiden kirurginen resektio mahdollista. Diagnostisen koepalan ottamista pidetään ihomuutoksia lukuun ottamatta vasta-aiheisena, koska seurauksena voi olla vakava verenvuoto. Kliininen luokitus Trofoblastitautien kliinisen luokituksen tarkoituksena on löytää suuren riskin potilaat eli sellaiset, jotka tarvitsevat solunsalpaajayhdistelmiä. Luokituksen avulla on myös mahdollista vertailla eri hoitojen tehoa. Mikään kehitetyistä luokitusjärjestelmistä ei ole muita selvästi parempi. FIGO:n (International Federation of Gynecologists and Obstetricians) ja WHO:n luokitukset ovat levinneet laajimpaan käyttöön. FIGO:n luokitus oli alun perin puhtaasti anatominen levinneisyysluokitus. Myöhemmin siihen lisättiin kaksi ennusteeseen vaikuttavaa riskitekijää (hcg yli 100 000 IU/l ja diagnoosi yli kuusi kuukautta edeltäneen raskauden päättymisen jälkeen), mikä teki siitä käyttökelpoisemman potilaan ennusteen arvioinnissa (taulukko 1). Taulukko 1. Trofoblastitautien luokitus ja riskitekijät FIGO:n (1992) mukaan Luokka I Tauti rajoittunut kohtuun II Tauti levinnyt kohdun mutta ei muiden sukupuolielinten (kohdun sivuelimet ja leveä kannatin, emätin) ulkopuolelle III Tauti levinnyt keuhkoihin IV Etäpesäkkeitä muualla kuin keuhkoissa Alaluokka A Ei riskitekijöitä B Yksi riskitekijä C Kaksi riskitekijää Riskitekijät hcg yli 100 000 IU/l Diagnoosi yli kuuden kuukauden kuluttua edeltäneen raskauden päättymisen jälkeen WHO:n luokitus jakaa potilaat kolmeen riskiryhmään sen perusteella, kuinka suuri lääkeresistenssin kehittymisen vaara heillä on (taulukko 2). Luokituksen puutteena voidaan pitää sitä, ettei se määritä tapaa, jolla mahdolliset etäpesäkkeet todetaan. Esimerkiksi tietokonetomografialla voidaan todeta keuhkojen mikrometastaaseja, joita ei tavallisessa röntgenkuvauksessa näy. Magneettikuvaus puolestaan toteaa aivometastaasit tietokonetomografiaa herkemmin. Riskipisteiden laskemisessa voi varsinkin länsimaiden ulkopuolella tuottaa ongelmia myös potilaan tai hänen kumppaninsa veriryhmän selvittäminen, ja joissakin keskuksissa veriryhmiä ei huomioida pisteityksessä lainkaan. Taulukko 2. Trofoblastitautien riskipisteluokitus WHO:n mukaan (World Health Organization 1983). Riskitekijät Riskipisteet 0 1 2 3 Ikä (v) enintään 39 yli 39 - Edeltänyt raskaus Rypäleraskaus Keskenmeno Täysiaikainen - Hoidon aloitus edeltävän raskauden jälkeen (kk) 4 4 6 7 12 yli 12 hcg-arvo ennen hoitoa (IU/l) <10 3 10 3 10 4 10 4 10 5 yli 10 5 ABO-veriryhmä - O x A B - (nainen x mies) - A x O AB - Suurin kasvain (cm) - 3 5 yli 5 - Etäpesäkkeiden sijainti - Keuhkot, perna Suolisto, maksa Aivot Etäpesäkkeiden määrä - 1 4 4 8 yli 8 Edeltänyt solunsalpaajalääkitys - - Monoterapia Yhdistelmä Pisteiden summa: alle 5 = pieni riski, 5 7 = keskisuuri riski, yli 7 = suuri riski, - = ei sovellettavissa. Trofoblastitaudit ryhmä harvinaisia sairauksia 2543
Taulukko 3. Solunsalpaajalääkityksen aiheet rypäleraskauden jälkeen (Bagshawe 1992). Seerumin hcg-pitoisuus yli 20 000 IU/l yli neljä viikkoa kohdun imutyhjennyksen jälkeen Progressiivisesti suureneva hcg-pitoisuus milloin tahansa kohdun imutyhjennyksen jälkeen Positiivinen hcg-löydös ilman normaalistumisen merkkejä 4 6 kuukautta kohdun imutyhjennyksen jälkeen Jatkuva verinen vuoto kohdusta Etäpesäkkeet Hoito Rypäleraskauden hoito on kohdun imutyhjennys. Kohdun supistumista lisääviä lääkkeitä, kuten oksitosiinia ja prostaglandiineja, on vältettävä niin induktiossa kuin tyhjennyksen jälkeenkin, koska kohdun supistelu lisää trofoblastikudoksen embolisoitumisen vaaraa. Toimenpiteen jälkeen persistoiva tauti hoidetaan solunsalpaajilla, joihin joudutaan turvautumaan täydellisen rypäleraskauden jälkeen noin 8 %:ssa tapauksista (Bagshawe ja Dent 1986) ja osittaisen rypäleraskauden jälkeen noin 4 %:ssa (Szulman ja Surti 1982). Solunsalpaajahoidon aiheet on esitetty taulukossa 3. Solunsalpaaja valitaan kliinisten luokitussysteemien avulla (taulukot 1 ja 2). FIGO:n luokkiin I IIIA ja WHO:n pienen ja keskisuuren riskin ryhmiin kuuluvat hoidetaan tavallisesti metotreksaatilla (Goldstein ym. 1998). Samanaikaisesti on huolehdittava foolihapposubstituutiosta. Jos potilas ei toivo raskautta, voidaan harkita lisäksi kohdunpoistoa, joka vähentänee solunsalpaajan tarvetta. Noin 5 %:lla hoito joudutaan vaihtamaan haittavaikutusten takia. Niitä ovat mukosiitti, pleurakipu, aminotransferaasiarvojen kasvu ja myelosuppressio. Vaihtoehto on tällöin aktinomysiini D, joka on yhtä tehokas kuin metotreksaatti. hcg-pitoisuuden tulisi pienentyä ennen seuraavaa hoitoa alle viidennekseen hoitoa edeltävästä arvosta. Myöhemmin lievempikin pieneneminen on hyväksyttävä, mutta jos pitoisuus pienentyy vähemmän kuin puolet, on vaste huono ja on harkittava solunsalpaajayhdistelmään siirtymistä. Pienen riskin taudissa riittää yleensä kaksi tai kolme hoitojaksoa, jos hcg pienenee alle arvon 2 IU/l. FIGO:n luokkiin IIIB IV (kaikki alaluokat) ja WHO:n suuren riskin ryhmään kuuluvat hoidetaan solunsalpaajayhdistelmällä (Goldstein ym. 1998). 1980-luvulta lähtien on käytetty EMA/CO-hoitoa, joka on etoposidin, metotreksaatin, aktinomysiini D:n, syklofosfamidin ja vinkristiinin yhdistelmä. Tyypillisiä haittavaikutuksia ovat hiustenlähtö, pahoinvointi ja myelosuppressio. Hoitoja annetaan hcg-arvon normaalistuttua vielä 2 4 kertaa. Lääkityksen aikana hcg-pitoisuus voi ensin pienentyä alle arvon 2 IU/l, mutta suurentua munasarjasuppression takia uudestaan arvoon 4 6 IU/l. hcg-pitoisuuden suurentuminen johtuu yleensä hypofyysin hcg-tuotannosta, jos follikkeleita stimuloivan hormonin pitoisuus on yli 30 IU/l. Jos potilas tulee resistentiksi EMA/CO-hoidolle, aloitetaan tavallisesti etoposidia ja sisplatiinia sisältävän yhdistelmän käyttö ja pyritään paikantamaan residuaalitauti kuvantamistutkimuksin. Aivometastaasien hoidossa voidaan solunsalpaajiin liittää sädehoito, jolla on paitsi kasvainta pienentävä myös hemostaattinen vaikutus. Myös intratekaalista metotreksaattia on käytetty. Etäpesäkkeiden resektio voi tulla kyseeseen, jos niiden sijainti on suotuisa. Jos residuaalitaudin sijainti ei selviä, voidaan harkita kohdunpoistoa erityisesti, jos trofoblastikudosta oli kohdussa alun perin runsaasti. Myös istukkapedin trofoblastikasvain hoidetaan kohdunpoistolla, koska se on varsin resistentti solunsalpaajille. Solunsalpaajia käytetään valikoiduissa tapauksissa (kookas kasvain tai metastasoinut tauti) liitännäishoitona (Newlands ym. 1998). Seuranta Trofoblastitautien tärkein seurantamenetelmä ovat toistuvat seerumin hcg-määritykset: hcgpitoisuuden suurentuminen on herkempi merkki taudin etenemisestä kuin kliiniset tai kuvantamislöydökset. Rypäleraskauden seuranta aloitetaan noin kolmen viikon kuluttua kohdun imutyhjennyksestä, koska toimenpiteen jälkeen trofoblastikudosta yleensä jää kohtuun jonkin verran. hcgpitoisuus normaalistuu 60 %:lla potilaista kahdessa kuukaudessa. Tällöin hcg-seurantaa jat- 2544 M. Loukovaara ja P. Lehtovirta
ketaan kuukauden välein puoli vuotta. Sellaisilla potilailla, joilla hcg-arvo ei normaalistu kahdessa kuukaudessa, invasiivisen taudin vaara on 1 %. Heidän hcg-seurantaansa on syytä jatkaa kahden vuoden ajan toimenpiteen jälkeen. Jos hcg-arvo normaalistuu kahdessa kuukaudessa, on seuraava raskaus mahdollista aloittaa puolen vuoden seurannan jälkeen. Muutoin on syytä pidättäytyä raskaudesta kaksi vuotta. Yhdistelmäehkäisypillereiden käyttö on sallittua heti kohdun tyhjennyksen jälkeen (Curry ym. 1989). Rypäleraskauden toistumisen mahdollisuus on muistettava rypäleraskautta seuraavan raskauden seulontakaikukuvauksissa. Istukka tutkitaan histologisesti synnytyksen jälkeen ja äidin hcg-arvo määritetään kuuden viikon kuluttua. Istukkasyövässä hcg-seurannan kesto on viisi vuotta. Raskautta ei suositella vuoden aikana solunsalpaajahoidon päättymisen jälkeen. Metotreksaatti- tai EMA/CO-hoidolla ei ole merkittävää vaikutusta seuraavien raskauksien onnistumiseen (Woolas ym. 1998). Yhdistelmälääkitykseen liittyy sekundaarikasvainten erityisesti myelooisen leukemian, paksusuolen syövän ja rintasyövän vaaran lisääntyminen (Rustin ym. 1996). Ennuste Persistoiva trofoblastitauti ja istukkasyöpä paranevat lähes aina yhdellä solunsalpaajalla, jos tauti ei ole lähettänyt etäpesäkkeitä. Harvat resistentit tapaukset voidaan hoitaa menestyksellisesti yhdistelmälääkityksellä. Etäpesäkkeitä lähettäneessä pienen ja keskisuuren riskin taudissakin päästään yleensä remissioon yhdellä solunsalpaajalla, ja loput parantuvat yhdistelmähoidolla. Yhdistelmälääkityksen ansiosta vain 15 % suuren riskin potilaista menehtyy tautiinsa (Newlands ym. 1991). Tavallisia kuolinsyitä ovat hengitysvajaus ja verenvuodot etäpesäkkeistä. Lopuksi Trofoblastitautien onnistuneen hoidon avain on riittävän pitkään jatkuva hcg-seuranta rypäleraskauden jälkeen. Trofoblastitautien solunsalpaajahoidon kehittyminen on nykyaikaisen onkologian menestystarinoita. Sen ansiosta istukkasyöpä on muuttunut pahamaineisimpiin kuuluneesta gynekologisesta syövästä yhdeksi parhaiten parantuvista. Kirjallisuutta Alfthan H, Haglund C, Roberts P, Stenman U-H. Elevation of free beta subunit of human choriogonadotropin and core beta fragment of human choriogonadotropin in the serum and urine of patients with malignant pancreatic and biliary disease. Cancer Res 1992;52:4628 33. Bagshawe KD. Trophoblastic tumors: diagnostic methods, epidemiology, clinical features and management. Kirjassa: Coppleson M, toim. Gynecologic oncology. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1992, s. 1027 43. Bagshawe KD, Dent J. Hydatidiform mole in England and Wales 1973-83. Lancet 1986;2:673 7. Berkowitz RS, Cramer DW, Bernstein MR, Cassells S, Driscoll SG, Goldstein DP. Risk factors for complete molar pregnancy from a casecontrol study. Am J Obstet Gynecol 1985;152:1016 20. Chandra SA, Gilbert EF, Viseskul C, Strother C M, Haning RV, Javid MJ. Neonatal intracranial choriocarcinoma. Arch Pathol Lab Med 1990;114:1079 82. Curry SL, Schlaerth JB, Kohorn EI, ym. Hormonal contraception and trophoblastic sequelae after hydatidiform mole (a gynecologic oncology group study). Am J Obstet Gynecol 1989;160:805 11. Di Cintio E, Parazzini F, Rosa C, Chatenoud L, Benzi G. The epidemiology of gestational trophoblastic disease. Gen Diagn Pathol 1997;143:103 8. Fan C, Goto S, Furuhashi Y, Tomoda Y. Radioimmunoassay of the serum free beta-subunit of human chorionic gonadotropin in trophoblastic disease. J Clin Endocrinol Metab 1987;64:313 8. FIGO Oncology Committee Report. Int J Gynecol Obstet 1992;39:149 50. Fisher RA, Newlands ES. Gestational trophoblastic disease. Molecular and genetic studies. J Reprod Med 1998;43:87 97. Goldstein DP, Zanten-Przybysz IV, Bernstein MR, Berkowitz RS. Revised FIGO staging system for gestational trophoblastic tumors. Recommendations regarding therapy. J Reprod Med 1998;43:37 43. La Vecchia C, Franceschi S, Parazzini F, ym. Risk factors for gestational trophoblastic disease in Italy. Am J Epidemiol 1985;121:457 64. La Vecchia C, Parazzini F, Decarli A, ym. Age of parents and risk of gestational trophoblastic disease. J Natl Cancer Inst 1984; 73:639 42. Ma HK, Wong LC, Ngan HYS. The modern management of trophoblastic disease. Kirjassa: Bonnar J, toim. Recent advances in obstetrics and gynaecology. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1990, s. 3 23. Marcillac I, Troalen F, Bidart J-M, ym. Free human chorionic gonadotropin beta subunit in gonadal and nongonadal neoplasms. Cancer Res 1992;52:3901 7. Menczer J, Girtler O, Zajdel L, Glezerman M. Metastatic trophoblastic disease following partial hydatidiform mole: case report and literature review. Gynecol Oncol 1999; 74: 304 7. Newlands ES, Bagshawe KD, Begent RHJ, Rustin GJS, Holden L. Results with the EMA/CO (etoposide, methotrexate, actinomycin D, cyclophosphamide, vincristine) regimen in high risk gestational trophoblastic tumours, 1979 to 1989. Br J Obstet Gynaecol 1991; 98: 550-557. Newlands E S, Bower M, Fisher R A, Paradinas F J. Management of Trofoblastitaudit ryhmä harvinaisia sairauksia 2545
placental site trophoblastic tumors. J Reprod Med 1998;43:53 9. Norris HJ, O Connor DM. Pathology of malignant germ cell tumors of ovary. Kirjassa: Coppleson M, toim. Gynecologic oncology. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1992, s. 917 34. Paradinas FJ. Pathology and classification of trophoblastic tumors. Kirjassa: Coppleson M, toim. Gynecologic oncology. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1992, s. 1013 26. Parazzini F, La Vecchia C, Pampallona S, Franceschi S. Reproductive patterns and the risk of gestational trophoblastic disease. Am J Obstet Gynecol 1985;152 866 70. Rotmensch S, Cole LA. False diagnosis and needless therapy of presumed malignant disease in women with false-positive human chorionic gonadotropin concentrations. Lancet 2000;355:712 5. Rustin GJS, Newlands ES, Lutz J-M, ym. Combination but not singleagent methotrexate chemotherapy for gestational trophoblastic tumors increases the incidence of second tumors. J Clin Oncol 1996;14:2769 73. Sjövall S. Aiemmin terveen naisen veriyskä raskauden loppuvaiheessa. Duodecim 2000;116:2780 2. Szulman AE, Surti U. The clinicopathologic profile of the partial hydatidiform mole. Obstet Gynecol 1982;59:597 602. Woolas RP, Bower M, Newlands ES, Seckl M, Short D, Holden L. Influence of chemotherapy for gestational trophoblastic disease on subsequent pregnancy outcome. Br J Obstet Gynaecol 1998;105:1032 5. World Health Organization Scientific Group on Gestational Trophoblastic Diseases. Technical report series No. 692. Geneve: WHO, 1983. MIKKO LOUKOVAARA, LT, sairaalalääkäri PENTTI LEHTOVIRTA, dosentti pentti.lehtovirta@hus.fi HUS:n naistensairaala Haartmaninkatu 2 00290 Helsinki Mitä opin 1. Trofoblastitautien tavallisin oire on a) raskauspahoinvointi b) mahakipu c) verinen emätinvuoto 2. Kohdun imutyhjennys on rypäleraskaudessa riittävä hoito a) ei koskaan b) puolessa tapauksista c) yli 90 %:ssa tapauksista 3. Suuren riskin trofoblastitaudissa kuolleisuus on a) 15 % b) 50 % c) 80 % Oikeat vastaukset sivulla 2571. 2546 M. Loukovaara ja P. Lehtovirta