C-hepatiitin muuttuva hoito. LT, el Kimmo Salminen TYKS, medisiininen toimialue Gastroenterologian vastuualue

Transkriptio

1 C-hepatiitin muuttuva hoito LT, el Kimmo Salminen TYKS, medisiininen toimialue Gastroenterologian vastuualue

2 Sidonnaisuudet Ei lääketeollisuuden osakkeita Toiminut kouluttajana Abbvien, BMS:n, Gileadin, GSK:n, MSD:n, TillotsPharman, Reckitt Benckiser Pharmaceuticalsin koulutustilaisuuksissa Advisory board-kokouksia Abbvie, Gilead, BMS, MSD Ollut kongressimatkalla Abbvien, BMS:n, Leiras-Takedan, MSD:n, TillotsPharman maksamana Lääketutkimukset: Abbvien ja MSD:n HCV lääketutkimukset Hospiran IBD:n seurantatutkimus Interceptin PBC ja NASH lääketutkimukset

3 Sisältö C-hepatiitti Perinteinen hoito Kenelle hoito? Fibroosiasteen määrittäminen Uudet virusspesifiset lääkkeet (GT1-GT4) hoitosuositukset TYKS:n interferonivapaat hoidot ja kustannukset Yhteenveto

4 Milloin hepatiittia pitäisi epäillä? Poikkeavat maksa-arvot (ALAT) IV huumeiden käyttö HIV positiivisuus Neulanpistotapaturmat Potilaat, jotka ovat saaneet verensiirron, hyytymistekijä-valmisteita tai elinsiirron ennen vuotta 1990 Krooniset hemodialyysipotilaat Kroonista hepatiittia sairastavien potilaiden kumppanit Kroonista hepatiittia sairastavien äitien lapset

5 Hepatiitti C viruksen luokittelu Yksijuosteinen, pieni, vaipallinen RNAvirus (Flaviviridae) Tunnistettu 1989 Kroonisen infektion aikana tuottaa virusta päivittäin Vaikea kasvattaa soluviljelmissä RNA- polymeraasi tekee kopiointivirheitä, jonka seurauksena muodostuu alalajeja (quasispecies)

6 C-hepatiitti maailmalla miljoonaa kantajaa 3% väestöstä (Soriano el al. 2012) Prevalenssi Länsimaissa 0,4-3,5% Egyptissä yli 10% (paikallisesti jopa 50%) Länsimaissa merkittävin kroonisten maksasairauksien aiheuttaja Maksakirroosi HCV kirroosi merkittävin maksasyövän riskitekijä HBV ja HCV kirroosi Euroopassa 39%:lla maksansiirron syynä

7 C-hepatiitti Suomessa Ilmaantuvuus 21,62/ Kantajia arvioidaan olevan /3 miehiä

8 Tartuntatiet

9 C-hepatiitin taudinkulku Tartunta (itämisaika vrk) Akuutti C-hepatiitti Oireeton infektio (75-85%), 10-15% paranee Oireinen infektio (15-25%), 25-52% paranee Krooninen C-hepatiitti Suurelle osalle kehittyy krooninen infektio (55-89%) ALAT-taso kroonisessa vaiheessa 25%:lla normaali ALAT-taso (5-30% silti merkittävä fibroosi/kirroosi) Fibroosi/kirroosi kehittyy 0,4-17%:lle 20v kuluessa Maksasolusyövän riski kirroosiin edenneessä taudissa 0-4%/v

10 Kirroosin komplikaatiot Maksan vajaatoiminta Enkefalopatia Kohonnut porttilaskimopaine Ruokatorven laskimolaajentumat vuotoriski Mahalaukun gastropatia muutos vuotoriski Askites Hepatorenaalinen oireyhtymä Maksasolusyöpä (hepatosellulaarinen karsinooma, HCC) Laskimolaajentumat Ligaatiohoito Gastropatia

11 Ven der Meer et al JAMA

12 C-hepatiitin diagnostiikka HCVAb HCVNhO/Nh Tuore akuutti C-hepatiitti - + Akuutti tai krooninen + + Hoidettu tai parantunut + - Krooninen C-hepatiitti vahvasti immunosupressoidulla potilaalla - +

13 SVR HCV hoitojen kehitys 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% INF 1991 RBV 1998 PegINF 2001 PI 2011 DAA 2013 > 70% 55% 42% 34% 16% 6% 6 mo 12 mo 6 mo 12 mo 12 mo 6-12 mo 12 wk INF INF + RBV PegINF+ RBV PegINF+ RBV+PI INF-Free

14 SVR genotyypin mukaan (N=221), TYKS /14 14/15 13/14 75/80 59/66 19/30 1/2 GT1 GT2 GT3 GT4 Standardihoito (%) Lyhennettyhoito (%)

15 ALAT (U/l), Trom (E9/l) Potilas GT3a 30- v mies, kotoisin Virosta, ajoittaista masennusta Alko vähäistä, tupakka +, tatuointeja Rutiinikokeissa v ALAT 65, HCV-Ab+, GT3a 200 HCV-RNA (IU/mL) <15 <15 < Lähete wk2 wk4 wk5 RBV wk8 wk12 pt24 peginf Sitalopraami + tematsepaami Viikolla 11 puukottanut itseään

16 KENELLE HOITO?

17 C-hepatiitin uudet lääkehoidot TYKS Tyksin ervan arviointiryhmän kannanotto: Uusien kalliiden C-hepatiitin lääkkeiden (DAA) käyttöä harkittaessa noudatetaan kansallisesti yhtenevää hoitokäytäntöä, jonka mukaan hoito voi olla perusteltua potilaille, joilla on kehittymässä oleva maksakirroosi (METAVIR score F3 - F4, kliinisesti merkittäviä ekstrahepaattisia manifestaatioita, etenevä maksafibroosi F2), sekä potilailla, joille harkitaan maksansiirtoa dekompensoituun kirroosivaiheeseen edenneen C-hepatiitin vuoksi. Tarkempi kuvaus käyttöaiheista ja lääkehoidoista: Färkkilä M, Duodecim 2014;130: Suositus on voimassa lääkkeiden hankintakauden loppuun ( ) Tyksin ervan arviointiryhmä Lisätietoja: arviointiylilääkäri Tuija Ikonen, tuija.ikonen@tyks.fi

18 Fibroosiasteen histologinen luokittelu

19 KIRROOSI CHILD-PUGH A=5-6 B=7-9 C=10-15 Bilirubiini < >50 Alb > <28 PTT/INR < >2.3 Ascites - Lievä Vaikea Enkefalopatia - I-II III-IV Kompensaatio Dekompensaatio Porttilaskimopaine +/ Synteesifunktion häiriintyminen Maksan reservi Hyvä Rajoittunut Hyvin rajoittunut Elinaika ennuste > 12 v Elinaika ennuste 2 v 19

20 Algoritmi ei-invasiivisille testeille TE IQR (<30%) ALAT <5 x UNL BMI (XL probe) Ei kolestaasia Sydämen vajaatoiminta Runsas alkoholin käyttö

21 HCV:n polyproteiini ja kohteet lääkekehitykselle Previiri Asunapreviiri Paritapreviiri/r Simepreviiri Gratzopreviiri Voxilapreviiri Glecapreviiri Asviiri Daklatasviiri Ledipasviiri Ombitasviiri Elbasviiri Velpatasviiri Pibrentasviiri Odalasviiri Buviiri Dasabuviiri Sofosbuviiri Beclabuviiri Uprifosbuviiri MIV-802 AL-335

22 Euroopassa hyväksyt DAA lääkkeet

23

24

25

26

27 TYKS 2016: HCV GT1 ja GT4 GRZ+ELB viikkoa (RBV) Aiemmin hoidetut ja interferonivapaat hoidot SOF/LDV 3D (2D GT4) SOF+DCV Ei kirroosia GT viikkoa 12 viikkoa + RBV (1a) 12 viikkoa GT4 12 viikkoa 2D 12 viikkoa + RBV 12 viikkoa Kompensoitu kirroosi GT1 12 viikkoa + RBV 24 viikkoa RBV* Dekompensoitu kirroosi (CP-B ja CP-C) GT4 GT1 GT4 12 viikkoa + RBV 24 viikkoa RBV* 12 viikkoa +RBV 24 viikkoa RBV* 12 viikkoa (1b) 24 viikkoa + RBV (1a)* 12 viikkoa + RBV 24 viikkoa RBV* 2 D 12 viikkoa + RBV 12 viikkoa + RBV 24 viikkoa RBV* * GT1 ja GT4 kirroosi potilailla, joilla huonon ennusteen tekijöitä (aiemmin hoidettu (non-responderi), trombosyytit < 75 E9/l, matala albumiini) harkitaan 24 viikon hoitoa RBV:n kanssa GT1 aiemmin hoitamattomilla (Fibroscan < 12.3 kpa ja HCVNh < 6.10E6 IU/ml) voidaan harkita 8 viikon hoitoa 12 viikkoa +RBV 24 viikkoa RBV* SOF+VEL 12 viikkoa Kimmo Salminen TYKS 10/2016

28 TYKS 2016: HCV GT2 ja GT3 HOITO Aiemmin hoitamattomat Genotyyppi Fibroosiaste Hoito HCVNhO Hoidon kesto 4 viikkoa Ikä GT2 ja GT3 F1- F3(F4) PegINF+RBV Negat.* < viikkoa Negat. > viikkoa (F1-2)-F4 Positiivinen SOF+RBV 12 viikkoa (GT3) PegINF2α 180 μg/vko + RBV 1000 mg / vrk (< 75 kg) tai 1200 mg / vrk (> 75 kg) annos (GT2 ja GT3 aiemmin hoitamattomilla 800 mg/vrk ) * mikäli posit., niin voidaan harkita PegINF hoidon jatkamista ja kont. HCVNhO viikolla 8 Aiemmin hoidetut ja interferonivapaat hoidot SOF+RBV+PegINF SOF+RBV SOF+DCV Ei kirroosia GT2 12 viikkoa GT3 12 viikkoa 24 viikkoa 12 viikkoa Kompensoitu kirroosi GT2 16 viikkoa GT3 12 viikkoa + RBV 24 viikkoa Dekompensoitu kirroosi GT viikkoa (16-24 viikkoa) (CP-B ja CP-C) GT3 + RBV 24 viikkoa SOF+VEL 12 viikkoa (RBV)

29 ALAT (IU/l) Potilas GT1a 48-v mies, kotoisin Portugalista Ei pitkäaikaissairauksia Kannabista satunnaisesti PegINF+RBV 2011, relapsi Elastografiassa F3, biopsiassa F2-F HCV-RNA (IU/mL) <15 <15 < Lähete SCR wk1 wk2 wk4 wk12 ptwk12 PTV/r+OBV+DSV+RBV (1000 mg)

30 ALAT (IU/l) Potilas GT2b HCV-RNA (IU/mL) <15 <15 <15 <15 24-v mies Fallot n tetralogia korjattu -90 DiGerogen sdr, CACH22-mutaatio, jättitrombosytopenia 1/1991 SPR lähettänyt kirjeen, jonka mukaan mahdollisesti kaksiviikkoisena saanut HCV+ verta 4/2010 privaatista lähetteellä kohonneiden maksa-arvojen vuoksi HCVNh , ALAT Kardiologin ja hematologin konsultaatiot 10/2010 aloitettu kaksoishoito Non-responderi (hoidettiin 24 viikkoa) Revolade nostattamassa trombosyyttejä 4/2013 portapaine koholla, pernan koko kasvanut (13.6 cm) G-skopiassa ei varixeja 12/2014 maksaparemkyymi karkeaa, elastografiassa F4- tasoiseen vaurioon sopiva löydös ALAT 128, pre-alb 0.15, trom SCR wk1 wk2 wk4 wk12 PT12 SOF+RBV (800 mg) MELD-score SCR 8 pistettä PT12 7 pistettä ALAT

31 Genotyyppi 3 haasteena Prolonged Treatment Duration with PEG-INF/RBV w/ or w/o DAAs Alteration in Lipid Metabolism Virus-related Steatosis Insulin Resistance HCV GT3 High Relapse rates Rapid Progression of Liver Disease and Higher Incidence of Hepatocellular Carcinoma Low SVR Rates with DAAs Frequent in Populus Countries (India, Pakistan (Finland) and IV-drug Users

32 Potilas GT3a 59-v mies HCV huumeiden käytön seurauksena nuoruudessa hoitoyritys interferonimonoterapialla 4,5 kk (leukopenia, lääkkeen tauotus) hoitoyritys kaksoishoidolla Lopettanut interferonin ja vähentänyt RBV annoksia 5/ hoitoyritys, kaksoishoito (24 viikkoa), relapsi AFP lähti nousuun ja 11/2013 todettiin HCC pesäke TACE hoito Helsingissä 11/2014 todetti 3. segmentissä uusi 1.8 cm kokoinen pesäke 2/2015 aloitettu 4. HCV hoito 4/2015 aloitetaan siirtoevaluaatiot (AFP 188)

33 ALAT (IU/l) Potilas GT3a 21.8 lievä rejektio 30.7 maksansiirto HUS 9.7 aloitettiin Nexavar CMV aktivaatio HCV-RNA (IU/mL) <15 <15 <15 <15 < AFP (ku/l) SCR wk2 wk4 wk8 wk12 wk16 wk20 wk24 PT6 PT12 SOF/LDV+RBV (800 mg)

34 Potilas HCV-HIV -koinfektio (GT4) 10/2014 ulkomaan matkan jälkeen kuumeilua, virtsa muuttunut tummaksi, ALAT ad 197, AFOS ad 139, HCV-va+, HCVNh IU/ml, genotyyppi 4 5/2015 Atripla (efavirentsi+ emtrisitabiini+tenofoviiri) vaihdettiin Truvada +Tivicay (dolutegraviiri) lääkkeisiin Astmalääkkeeksi vaihdettiin Beclomet 9/2015 elastografiamittaus 1,3 m/s kimmo.salminen@tyks.fi

35 ALAT (IU/l), Hb (g/l) Potilas GT4 (hoito aloitettiin 10/2015) 6/12 viikolla RBV annoslasku 5/12 viikolla kuumepiikki HCV-RNA (IU/mL) <15 < CD4 504/23% 480/26% SCR wk2 wk4 wk6 wk9 wk12 PTV/r+OBV+RBV ( mg) kimmo.salminen@tyks.fi

36 HCV potilaan TUTKIMUKSET TYKS 2015 HCVNh+tyypitys Pvk, krea (GFR), ALAT, ASAT, AFOS, Alb, INR /(p-tt) (tarvittaessa cdt, tsh, HBSAb, HIVAgAb muiden maksasairauksien poissulku) Raskaustesti Elastografia (ARFI) Kirroosipotilailla g-skopia ja UÄ Kimmo Salminen TYKS 9/2015

37 HCV potilaan (interferonivapaan) hoidon seuranta TYKS 2015 Seuranta HCVNh/NhO (detektioraja 15 IU/ml) Pvk, bil, ALAT, Alb, krea Kliininen kontrolli Aika (viikko) 0, 4, ET, PT12, PT24 Jos HCVNh+ viikolla 4, kontrolli 2 viikon kuluttua Mikäli epäily komplianssiongelmista niin useammin 2,4, tämän jälkeen 4 viikon välein Tarvittaessa Hepatiittihoitajan soitot 1-4 viikon välein ja ohjantakäynti hoidon alkaessa Kimmo Salminen TYKS 9/2015

38 TYKS DAA hoidot 2014 Pot Ikä Sukupuoli Genotyyppi Aiempi hoito Fibroosiaste DAA Hoidon kesto 1 52 M 4 TN F4 (biopsia) SOF+DCV+RBV M 3 TE F4 (biopsia) SOF+DCV+RBV M 1a+HIV TN F4 (1,6 m/s) SOF+PegINF+RBV 24 + SVR12 Kimmo Salminen TYKS 9/2015

39 TYKS DAA hoidot 2015 Potilas Ikä Genotyyppi Aiempi hoito Fibroosiaste DAA Hoidon kesto 1 59 M 3a TE F4 (biopsia) SOF+LDV+RBV M 3 TN F4 (biopsia) PegINF+RBV+SOF N 1b TN F4 (biopsia) SOF+LDV+RBV M 2b TE F4 (2,29 m/s) SOF+RBV M 1b TE F4 (biopsia) SOF+LDV M 1a TE F3 (biopsia) PTV/r+OBV+DSV+RBV M 1a TN F4 (2,39 m/s) PTV/r+OBV+DSV+RBV N 1b TN F4 (biopsia) SOF+LDV+RBV M 3a TN F4 (2,9 m/s) SOF(JTP)+DCV N 3a+HIV TE F4 (biopsia) SOF+DCV+RBV M 4+HIV TN F0-F1 PTV/r+OBV+RBV 12 + Kimmo Salminen TYKS 9/2015 SVR12

40 TYKS DAA hoidot Potilas Ikä Genotyyppi Aiempi hoito Fibroosiaste DAA Hoidon kesto 1 59 M 3 TN F4 (biopsia) SOF+DCV+RBV N 1a TE F3 SOF+LDV+RBV N 3 TN F4 (biopsia) SOF+DCV+RBV M 2 TN F4 (biopsia) SOF+RBV M 2 TN F4 (biopsia) SOF+RBV 12 + SVR12

41 TYKS DAA hoidot kliinisissä lääketutkimuksissa (1) Paritapreviiri/r+Ombitasviiri+Dasabuviiri Potilas Ikä Sukupuoli Genotyyppi Aiempi hoito Fibroosiaste (Biopsia) Hoidon kesto 1 65 M 1a TE F (+RBV) M 1b TN F0 12 (+RBV) M 1a TN F0 12 (+RBV) M 1a TN F1 12 (+RBV) M 1b TN F Grazopreviiri+Elbasviiri Potilas Ikä Sukupuoli Genotyyppi Aiempi hoito Fibroosiaste (Biopsia) Hoidon kesto 1 45 M 1a TE F M 1a/b TE F2 12 (+RBV) + SVR12 SVR12

42 TYKS DAA hoidot kliinisissä lääketutkimuksissa (2) Paritapreviiri/r+Ombitasviiri+Dasabuviiri Potilas Ikä Sukupuoli Genotyyppi Aiempi hoito Fibroosiaste Hoidon kesto Tartunta 1 23 M 1b TN F0 (4.2 kpa) 12 Syntymän yhteydessä 2 52 M 1b TE F2 (8.5 kpa) 12 Hemofilia 3 37 N 1b TE F0-F1 (1.23 m/s) 12 Syntymän yhteydessä 4 54 M 1b TE F3 (10.5 kpa) 12 Hemofilia 5 53 N 1b TE F2 12? 6 67 N 1b TE F2 12 Verensiirto 7 60 N 1b TN F3 (0,67) 12 DM2 Kimmo Salminen TYKS 9/2015

43 TYKS DAA hoitojen kustannukset Kaikki Yht SVR3kk (1/0) Huom 47601,64 1 3kk Daklinzaa ilmaiseksi ,38 1 2kk Daklinzaa ilmaiseksi, talassemia minor, reisimurtuma hoidon aikana 53751,16 1 HIV co-infektio ,30 1 maksansiirto 48311, ,46 1 alfa-thalassemia 47266,82 1 Bernard-Soulier sdr 51026, , ,68 1 lymfooma 62100,16 1 Dialyysi (SOF jtp) 66627,16 1 HIV co-infektio 43203,04 1 HIV co-infektio 88293, , , ,32 ei tiedossa 52496,02 1 rintasyöpä 76993, , ,77 Kustannukset / SVR euroa (18 potilasta) Kahdella potilaalla 24 viikon hoito, euroa Lääkekustannukset ka euroa(18 potilasta) Genotyypit 1 6 (1b 3, 1a 3) Kustannukset 32 hoidettua potilasta euroa/svr Kimmo Salminen TYKS 10/2016

44 Interaktiot

45 Norah Terrault, MD Professor of Medicine and Surgery Director, Viral Hepatitis Center University of California San Francisco

46 YHTEENVETO Tehokas, parantava ja helppo hoito Seulonta ja diagnostiikka Yleensä hoidon aloituksella ei ole kiire (F2-F4) Perinteiset hoidot 2 ja 3 genotyypeissä Fibroosiasteen määrittäminen Erityisryhmien hoito Munuaispotilaat Dekompensoitu kirroosi Aktiivikäyttäjät Parantunut hoidon teho (SVR > 90%) GT3 haasteena Suomessa

47 YHTEENVETO Resistenssin kehittyminen harvinaista Uusintahoito voi olla ongelmallista 2016 uudet lääkkeet Grazopreviiri/Elbasviiri Sofosbuviiri/Velpatasviiri Uudet dupletit ja tripletit Pangenotyyppisiä Lyhyempi hoitoaika (alhaisemmat kustannukset, parempi sitoutuneisuus, helppo) 1 pilleri päivässä Vähäinen resistenssiriski

48 TYKS Tri Kimmo