Ebola - ja muut verenvuotokuumeet

Transkriptio

1 Ebola - ja muut verenvuotokuumeet Olli Vapalahti Helsingin yliopisto Virologian osasto, Medicum, lääket. tdk Eläinlääket. biotieteiden osasto, eläinlääket tdk. HUSLAB Virologian ja immunologian osasto, kiitokset: Hannimari Kallio-Kokko HUSLAB/ Ilkka Julkunen UTU/THL Vapalahti, Kallio-Kokko, Anttila, Lyytikäinen Ebola - virus, tauti, leviäminen - ja varautuminen Suomessa. Duodecim 130(21): (marraskuu)

2 Verenvuotokuumeet/-virukset FLAVIVIRUKSET Keltakuume* (WHO: tapausta, vuosittain) ** Dengue* (100 milj. kl. tautia vuosittain) --> vakavia dengueja 0,5 milj. ** Alkhurma-virus / Kyasanur Forest Disease* virus *** ARENAVIRUKSET Lassa-kuume (n infektiota 5000 ) ja eteläamerikkalaiset verenvuotokuumeet ; Lujo-virus (***) BUNYAVIRUKSET Rift Valley -kuume* (phlebovirus; laajoja epidemioita Afrikassa/ Lähi-idässä) Krimin-Kongon -verenvuotokuume* (nairovirus, 30% ) ** Hantavirusinfektiot: munuaisoireiset verenvuotokuumeet (Hemorrhagic fevers with renal syndrome = HFRS) (**) Ngari-virus* (orthobunyavirus, Bunyamwera- Batai reassortantti) *** RHABDOVIURKSET Bas-Congo virus (vesiculovirus) FILOVIRUKSET Marburgvirus ** Ebolavirukset (Zaire, Sudan, Taï Forest, Bundybugyo) ** *) arbovirusinfektioita (muitakin erittäin vaarallisia viruksia. rabies, herpes B, Henipav., SARS & MERS -CoV, hanta (HPS)) **) reaaliaikainen RT-PCR HUSLAB/HY ***) muu diagnostiikka HY

3 FLAVIVIRUKSET Flavivirusten sukupuu Flavivirusten rakenne: Kyasanyr Forest Disease/ Alkhurma virus n. 10 kb RNA -genomi

4 Historia Keltakuume (1/2) Kuvauksia 1600-luvulta alkaen 1900 Walter Reed totesi keltakuumeen tarttuvan hyttysten välityksellä vapaaehtoisista toisiin Aiheuttaja todettiin suodattuvaksi agenssiksi, virukseksi 1927 Ghanasta eristety virus > rhesusapinaan > kanan sikiöihin > rokote 17D (Max Theiler, Nobel 1951) Epidemiologia WHO: vuosittain tapausta ( ), pääosin Saharan eteläpuol. Afrikassa, myös Etelä-Amerikassa Viidakkokeltakuume (muut kädelliset/hyttyset)--> kaupunkikeltakuume (ihmiset/hyttyset) epidemioita viime vuosina myös Etelä-Amerikassa: Paraguay (myös kaupungeissa), Brasilia, Argentiina infektio: kliininen tauti 7:1 riski saada keltakuume epidemia-aikaan Afrikassa 1:280/vko

5 KELTAKUUME-ALUEET

6 Taudinkuva Keltakuume (2/2) Itämisaika 3-6 vrk 1. vaihe: kuumetauti. lihaskivut, pänsärky, pahoinvointi (virusta veressä --> hyttysiin) remissio 1 vrk 2. vaihe (osalle, n 15-25%:lle): (vasta-aineita) kuume, oksennus, vatsakivut, kuivuminen, keltaisuus, verenvuodot (musta oksennus), munuaisten vajaatoiminta, verenpaine laskee, kooma, 10-50%:ssa AST îî, ALT î; proteinuria, S -Krea î; - hepatiitti Diagnoosi Serologia (vasta-ainenousu tai IgM) RT-PCR (pos. myös äskettäin rokotetuilla virtsasta) Erotusdiagn. malaria, leptospiroosi, B. recurrentis, hep E, dengue, CCHF Torjunta Hyönteistorjunta (mm. Aedes aegyptii, A. albopictus) Rokote 99%:n teho 1 pistoksella (suoja pysyvä) risti-immuniteettia muista flavivirusinfektioista?

7 Dengue Globaalisti tärkein arbovirus: 100 milj. tapausta /v Dengue/ denguekuume --> komplikaatiot: verenvuodot, shokki (vakva dengue) Esiintyy laajalti trooppisilla ja subtroopisella vyöhykkeellä sylvaattinen ja urbaani dengue-kierto Ei rokotetta (mutta lupaavaa: Villar NEJM 15), ei lääkettä Diagnostiikka NS1-antigeeni, IgM, IgG seerumista! (HUSLAB) RT-PCR, NS1 antigeenin detektio taudin alkuvaiheessa IgM: positiivinen (4-6 vrk taudin alusta) IgG alkuun matala primäärissa dengue-infektiossa, korkea sekundääri-infektiossa toisella serotyypillä - virtsa ja sylki mahdollisia näytemateriaaleja (RNA; NS1-ag) Korhonen J Clin Virol eri dengue-virusta (serotyyppiä) DENV Ei suojaavaa risti-immuniteettia - Aiempi heterologinen immuniteetti altistaa vakavammille tautimoudoille (Vakava dengue; DHF, DSS); Eili Huhtamo 2010, väitöskirja

8 Vakava dengue Kuume Verenvuoto-oireet Matalat trombosyytit (<100,000/mm 3 ) Kapillaaripermeabiliteetin lisääntymisen merkkejä Kohonnut hematokriitti (>20) Matala albumiini Pleura- tai muita nestekeräymiä + shokki/alkavan shokin oireet

9 Dengue- kasvava ongelma myös suomalaismatkalijoilla Leviää uusille alueille: 2.5 mrd riskialueilla Urbanisaatio, slummit, väestönkasvu Hyönteistorjunnan vähentyminen Globalisaatio: Hyttyset/toukat ja viruskannat leviävät kaupan ja matkustelun lisääntymisen myötä --> enemmän sekundääri-infektioita --> enemmän komplikaatioita (esim Amerikoissa 50 x enemmän DHF vs 84-88) Tapaukset Suomessa

10 Krimin-Kongon verenvuotokuume Taudinkuva Itää 1-10 vrk, useimmiten oireinen, 30%:lle Äkisti kuume, päänsärky, lihaskivut, niskajäykyys, sekavuus, mielialavaihtelut, selkä- ja raajakivut, verenpaine laskee, verenvuodot (4.-5. pnä), maksanekroosi, hengitysvaje, pnä sairastumisesta. Trombosytopenia, hyytymisajat pidentyneet, maksaentsyymit koholla Hoito: verta, trombosyyttejä, hyytymistekijöitä, immuuniplasmaa, Ribavirin, ei kunnon rokotetta Diagnostiikka: vasta-aineet ja RNA (RT-PCR). HUSLAB/HY: reaaliaikainen in-house RT-PCR

11 Hyalomma marginatum (source: vbornet,ecdc) Krimin-Kongon verenvuotokuume (1/2) Historia Tauti 1944 Krimillä; virusviljely 1967 Kongosta Aiheuttaja kuuluu Bunyaviridae-heimon nairoviruksiin Epidemiologia Laajalle levinnyt: Afrikka, Aasia, Lähi-Itä, Balkan, Turkki Tarttuu ihmiseen pehmeiden Hyalomma-punkkien (erit. H. marginatum) puremasta tai karjan elimistä/eritteistä, potilaista H. marginatum levinneisyys (CCHF alleviivattu) Albania, Bulgaria (N= 1568 ad 2008), Kypros, Ranska, Kreikka, 1. tapaus 2008, 1% seropr. 1%, Italia, Kosovo, Moldavia, Portugali, Romania, Venäjä , Serbia, Espanja, Turkki todettu 2002; 2.5 % seropr.; 2008 ja 2009: 1300 tapausta, n. 62 kuollutta), Ukraina, Hollanti, Saksa.

12 Historia Lassa-kuume 1969 amer. sair.hoitaja A sairastuu Länsi-Afrikassa ja, A.ta hoitanut B sairastuu ja, A:n obduktiossa avustanut ja B:tä hoitanut C sairastuu ja matkustaa USA:an, jossa hänestä viljellään Lassa -virus. Virologi sairastuu ja 5 kk myöhemmin hänen laboranttinsa sairastuu ja. Epidemiologia Länsi-Afrikassa noin tapausta vuosittain (n ), vain osa verenvuotokuumeita --> kroonisia ongelmia, kuuroutta Leviää kroonisesti infektoituneista monirintarotista* ja niiden eritteistä. Yleinen alueilla, joila jyrsijöitä käytetään ruokana. Tarttuu myös ihmisestä toiseen. Arenavirustautien diagnostiikka Verestä virusantigeeni, vasta-aineet ja virus-rna *) monirintarotta= Mastomys natalensis = natalhiiri, lemmikkijyrsijänä

13 -Ebola - Marburg Ebolavirus Family Filoviridae Genus: Marburvirus Marburgvirus Genus: Ebolavirus Zaire ebolavirus : Ebola virus Sudan ebolavirus Reston ebolavirus Bundibugyo ebolavirus Taï Forest ebolavirus Genus: Cuevavirus Lloviu virus genome: -strand RNA 19kb OV Kuhl and Pöhlmann, Zoonoses Public Health, 2012

14 Ebola cases per country Liberia Sierra Leone N= Guinea

15

16

17 Filovirustapaukset ja epidemiat

18 Ebolaviruksen reservoaari: hedelmälepakot Leroy et al, Nature. 2005;438 4/17 4/21 Hypsignathus monstrosus Epomops franqueti 8/117 5/117 Myonycteris torquata 4/58 4/141 Ebola IgG+ RNA + (maksa, perna)

19 Marburg virus reservoir host: Rousettus aegypticus (Egyptinkoirankuonolepakko) Towner, PLOS Pathog 2009 OV

20 ebolaviruksen luonnonkierto OV

21 Science 345, 1369 (2014);

22 Fig. 3 Molecular dating of the 2014 outbreak.(a) BEAST dating of the separation of the 2014 lineage from Middle African lineages (SL = Sierra Leone; GN = Guinea; DRC = Democratic Republic of Congo; tmrca: Sep 2004, 95% HPD: Oct May 2006). - NYKYISEN EPIDEMIAN JA EDELLISEN KONGON EPIDEMIAN YHTEINEN KANTA ÄITI AJOITTUU VUOTEEN 2004 (JONKA JÄLKEEN VIRUS MAHD: SIIRTYNYT LÄNSI-AFRIKKAAN). -VIRUS ON SIRTYNYT HELMIKUUSSA GUINEASTA SIERRA LEONEEN JA PERÄISIN GUINEAN EPIDEMIASTA. S K Gire et al. Science 2014;science GUINEAN EPIDEMIA JA KOKO LÄNSi-AFRIKAN EPIDEMIA ON PERÄISIN YHDESTÄ LAJISIIRTYMÄSTÄ IHMISEEN Published by AAAS

23 Meliandou and the burnt tree that housed a bat colony AThe village of Meliandou. Marí Saéz A et al. EMBO Mol Med. 2015;7: by European Molecular Biology Organization

24 Johtopäätöksiä ebolavirusten molekyyliepidemiologiasta Ebolaviruksen reservoaari on hedelmälepakoissa - lepakot kuljettavat viruskantoja tuhansia kilometrejä yhdyskuntien välillä Virus muuntunut tasaisehkosti viime vuosikymmeninä ja kantoja siirtynyt luultavasti Keski-Afrikasta Länsi- Afrikkaan - filovirusten kantaisä luultavasti miljoonia vuosia sitten - jyraijöiden esiäidit jo infektoituneet esi-ebolalla, koska nykyjyrsijöidengenomista löytyy ebolavirusten kantamuotoa integroituneena genomiin Koko Länsi-Afrikan epidemia on peräisin yhdestä zoonoottisesta transmissiosta (hedelmälepakosta) ja virus on sen jälkeen tarttunut ihmisestä toiseen Viruksessa on tapahtunut mutaatioita, jotka jääneet pysyviksi - mahd. vaikutus tarttuvuuteen??

25 Tarttuminen Suora kontakti infektoituneeseen ihmiseen/eläimeen (elävä tai kuollut) veri, uloste, oksennus rintamaito, virtsa, siemenneste (-90vrk) kyynelneste, sylki, (hiki) Limakalvokontakti Ihorikot Ympäristö Ei näyttöä ilmateitse tarttumisesta ihmisillä Pisarakontakti iholle/limakalvoille? Oireeton ei tartuta HKK

26 Ebola-viruksen aiheuttamat oireet Inkubaatioaika 2-21 vrk Toisen viikon aikana joko täydellinen parantuminen tai kuolemaan johtava systeeminen monielinvaurio / hypovoleminen shokki 6-16 vrk (50-90%) 5-9 vrk Heikkous päänsärky kuume vilunväristykset 10 vrk Korkea kuume verioksennukset ihottuma passiivisuus 11 vrk Osalla verenvuotoa nenästä, suusta, silmistä ja peräaukosta 12 vrk Osalla kouristuksia, sisäistä verenvuotoa, tajunnan menetys, kuolema HKK Kuva: USATODAY

27

28 MSF Staff Members Lead a Young Patient with Suspected Ebola into the Case-Management Center HKK Wolz A. N Engl J Med 2014

29 Ebola-diagnostiikka Antigen BSL-4 agenssi!

30 Timeline of Viral RNA Load in Plasma, Sweat, and Urine and Antibody Titers in Plasma. Kreuels B et al. N Engl J Med 2014

31 Näyttenkäsittely (BSL-3/Meilahti) Spesifi mikrobiologinen diagnostiikka Inaktivaatio BSL3:ssa (glovebox), TRIsure-ekstraktio 2 persons Inaktivoitu näyte siirrettään (pinta dekontaminoitu etanolilla) BSL2+ -labraan > RNA:n/DNA:n-ekstraktiot > Ebola RT- PCR ja malaria-pcr (+veriviljely odottaa) rajoitettu sisäänpääsy, suojaus pos näytteet (vielä myös neg) tutkitaan Tukholmaan BSL4- laboratoriossa Cat A-lähetys / THL/HUSLAB Kliinisen kemian analyysit Verikaasuanalyysit potilaan lähellä eirsitysyksikössä Muut tarvittavat lab. tutkimukset BSL-3-laboratoriossa erillisillä laitteilla HKK

32 Ebola Virus Vaccine Candidates IJ Hoenen et al., Expert Opin Biol Ther. 2012;12:

33 Availability of Ebola Virus Vaccines (WHO) GSK: cad3-zebov-gp vaccine > doses/month by April phase 1 in Sept. 2014, phase 2 Dec.2014 NeWLink/Merck: rvsvdg-zebov-gp vaccine > 5.2 M doses/month by April phase 1 in Nov./Dec. 2014, phase Johnson&Johnson, human r-ad prime, MVA(vaccinia) boost specifc therapies include: anti-gp Mabs/ convalescent plasma; sirna; polymerase inhibitors)

34 Situation, Jan 2015 (Science editorial) rad rvsv M Enserink Science 2015;347: Published by AAAS

35 Ebola-infektion hoito Oireenmukainen ja elintoimintoja tukeva hoito Kivunlievitys ja ahdistuksen hoitaminen henkinen tuki Testataan: Kehitteillä kombinaatiohoito: monoklonaaliset vasta-aineet sirna (BCX4430) Avigan [Favipiravir] virus RNA-polymeraasi-inhibiittori (InfA) Kokeiltu myös: parantuneen potilaan kokoveri tai plasma (neutraloivat vasta-aineet), WHO suosittelee! rekombinantti human protein C HKK Useita rokotekokeiluja käynnissä (2 rokotetta kliinisessä testausvaiheessa) cad3-zebov (GlaxoSmithCline) simpanssiperäinen adenovirus-vektori, johon liitetty EBOV-geeni rvsv-zebov (Public Health Agency, Canada) elävä/heikennetty VSV, johon liitetty EBOV-geeni

36