Millatuulia Lampinen MATRIKSIN METALLOPROTEINAASI (MMP)-8:N MERKITYS PARODONTIITIN PATOGENEESISSÄ JA DIAGNOSTIIKASSA

Transkriptio

1 Millatuulia Lampinen MATRIKSIN METALLOPROTEINAASI (MMP)-8:N MERKITYS PARODONTIITIN PATOGENEESISSÄ JA DIAGNOSTIIKASSA Itä-Suomen yliopisto UEF Lääketieteen laitos Hammaslääketieteen yksikkö Kirjallisuuskatsauksen oppiala: Parodontologia Ohjaajat: Professori Matti Närhi ja kliininen opettaja, EHL Tuomas Saxlin Laajuus 20 op

2 2 TIIVISTELMÄ ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos Hammaslääketieteen yksikkö LAMPINEN MILLATUULIA: Matriksin metalloproteinaasi (MMP)-8:n merkitys parodontiitin patogeneesissä ja diagnostiikassa. Syventävä opinnäytetutkielma, 42 sivua Tutkielman ohjaajat: professori Matti Närhi ja kliininen opettaja Tuomas Saxlin Kevät 2019 Parodontiitti on tulehduksellinen hampaan tuki- ja kiinnityskudosten sairaus, jonka esiintyvyys on maailmanlaajuisesti merkittävä. Haasteen sairauden tunnistamiseen tuo sen oireettomuus sekä moniulotteisuus. Parodontiitti on monisyinen sairaus, jonka taustalta löytyy niin perinnöllisyyteen kuin elämäntapoihinkin liittyviä tekijöitä. Parodontiitin tiedetään myös olevan yhteydessä moniin systeemisiin sairauksiin. Tutkimus toteutettiin kirjallisuuskatsauksena, jossa selvitetään parodontiitin ulottuvuuksia ja eritoten matriksin metalloproteinaasi-8:n osuutta sairauden etiopatogeneesissä sekä diagnostiikassa. Kirjallisuuskatsauksesta selvisi, että MMP-8 on selkeä parodontiitin biomarkkeri, ja että parodontiitin sekä sydän- ja verisuonisairauksien taustalta löytyy runsaasti samoja tekijöitä, jotka voivat selittää näiden sairauksien yhteyttä. Katsauksesta selvisi myös, että MMP-8:n pitoisuutta mittaava pikatesti on luotettava apu parodontiitin diagnostiikkaan ja hoitotuloksen seurantaan, kunhan testimenetelmä osataan kohdentaa oikeaan potilasryhmään. Asiasanat: Matriksin metalloproteinaasi, matriksin metalloproteinaasi-8, krooninen parodontiitti

3 3 ABSTRACT UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND School of Medicine Dentristry LAMPINEN, MILLATUULIA: The role of MMP-8 in the pathogenesis and diagnostics of periodontology. Thesis, 42 pages Tutors: Professor Matti Närhi and clinical teacher Tuomas Saxlin 2019 Periodontitis is an inflammatory disease of the supporting structures of teeth, which has a significant prevalence globally. There are challenges in the diagnostics of periodontitis because of the lack of symptoms and multidimensionality of the disease. Periodontitis is multifactorial meaning that there are many different genetic and behavioural factors behind the pathogenesis. The aim of this study is to clarify and summarize the present evidence of periodontitis and especially the role of matrix metalloproteinase 8 (MMP-8) in its etiopathogenesis and diagnostics. The study showed that MMP-8 is a key factor in the pathogenesis of periodontitis. In addition, it pointed a clear link between periodontitis and cardiovascular diseases (CVD), especially the role of MMP-8 in the pathogenesis of both periodontitis and CVD. The study also showed that a chair-side test is reliable method in the diagnostics of periodontitis and might be a valuable way to screen patients in the future, as long as the test is targeted for the right group of patients.

4 4 Termistöä ja lyhenteitä BOP Bleeding on probing eli verta vuotavien ientaskujen osuus CAL Clinical attachment level eli kliininen kiinnitystaso COPD Chronic obstructive pulmonary disease eli keuhkoahtaumatauti CPI Community Periodontal Index CRP C-reaktiivinen proteiini CVD Sydän- ja verisuonisairaudet GCF Gingival crevicular fluid eli ientaskuneste HsCRP High sensitivity CRP IFMA Immunofluorometrinen metodi MMP-8:n pitoisuuden määrittämiseen IL-1 Interleukiini 1 IL-6 Interleukiini 6 MMP Matriksin metalloproteinaasi PCR Polymerase chain reaction PD Probing depth eli ientaskun syvyys RANK Tumatekijä kappa-b:n reseptoriaktivaattori RANKL Tumatekijä kappa-b:n reseptoriaktivaattorin ligandi TIMP Matriksin metalloproteinaasien kudosestäjä TNF- Tuumorinekroositekijä alfa WHO World Health Organization (suom. Maailman terveysjärjestö)

5 5 SISÄLLYSLUETTELO 1. JOHDANTO KIRJALLISUUSKATSAUKSEN TAVOITTEET AINEISTO JA MENETELMÄT TULOKSET Parodontiitti Epidemiologia ja riskitekijät Patogeneesi Oirekuva Kliininen diagnostiikka Kliinisessä tutkimuksessa käytettävät menetelmät Kuvantamistutkimukset Mikrobiologiset tutkimukset Diagnostiset kriteerit Parodontiitin ehkäisy ja hoito Parodontiitin vaikutukset yleisterveyteen Matriksin metalloproteinaasit (MMP) MMP Toiminta ja säätely Merkitys parodontiitin patogeneesissä MMP-8:n merkitys sydän- ja verisuonsairauksien taustalla Parodontiitin pikatesti Testin toimintaperiaate Testin luotettavuus ja käyttö POHDINTA LÄHTEET

6 6 1. JOHDANTO Tässä kirjallisuuskatsauksessa käsitellään parodontiitin piirteitä sairautena, ja etenkin matriksin metalloproteinaasi 8:n (MMP-8) merkitystä sen patogeneesissä ja diagnostiikassa. Parodontiitti on tulehduksellinen hampaan tuki- ja kiinnityskudosten sairaus, joka hoitamatta voi johtaa hampaiden menetykseen. Parodontiittipotilailla on myös huomattu olevan suurempi riski sairastua systeemisiin sairauksiin parodontiumiltaan terveeseen väestöön verrattuna. (Brennan ym. 2007) Suuhun katsottaessa hampaiden tuki- ja kiinnityskudoksista eli parodontiumista on näkyvissä vain ien. Terve ien kiinnittyy tiukasti hampaaseen, näyttää kiinteältä sekä hennon vaaleanpunaiselta. Parodontiumilla tarkoitetaan kuitenkin kaikkia hampaan kiinnitys- ja tukikudoksia, eli niitä rakenteita, jotka kiinnittävät ja pitävät hampaan tiukasti kuopassaan. Näitä ovat parodontaaliligamentti, juurisementti ja alveolaariluu. (Bartold ym. 2000) Ikenestä erotetaan kolme rakenteellista osaa. Vapaaksi ikeneksi kutsutaan osaa, joka ulottuu ikenen kärjestä hammasta vasten olevan epiteelin apikaaliseen osaan. Kiinnittynyt ien on sen sijaan tämän kiinnittymättömän ikenen ja mukogingivaalirajan välinen osa, joka kiinnittyy tiiviisti alla oleviin kudoksiin. Parodontiumin rakenne on kuvattu kuvassa 1. Ien koostuu kolmesta eri epiteelityypistä, joiden ainutlaatuinen kombinaatio antaa parhaat edellytykset toimia tehtävässään. Epiteelityypit ovat uloimpana oleva oraaliepiteeli, sulkulaarinen epiteeli sekä junktionaalinen epiteeli eli liitosepiteeli. Näistä sulkulaarinen epiteeli on parodontaalisairauksien kannalta riskialttein, sillä sen ja hampaan välille muodostuu tulehdusten etiologian kannalta olennainen ientasku. (Newman ym. 2019) Ikenen sidekudos koostuu pääasiassa tyypin I kollageenista, joka on tarkasti erotettaviin säierakenteisiin järjestäytynyt. Parodontaaliligamentti on säikeinen rakenne, joka muodostuu pääasiassa tyypin 1 kollageenista. Juurisementti on sementoblastien muodostama ohut kerros hampaan juuren pinnalla, joka kykenee uudistumaan ja lisääntymään sementoblastien toiminnan

7 7 seurauksena. (Moxham ym. 1995) Juurisementti toimiikin parodontaaliligamentin säikeiden päätteiden, Sharpeyn säikeiden, kiinnittymiskohtana hampaan puolella (Kierszenbaum ym. 2012, Aboum ym. 2016). Viimeisenä syvyyssuunnassa hampaan kiinnityksessä toimii alveoliluu, johon parodontaaliligamentin säikeet kiinnittyvät toisesta päästään. Terveessä parodontiumissa alveoliluureuna sijaitsee noin 1 mm kiille-sementtirajasta. Alveoliluun hajoamista ja uudismuodostusta säätelevät osteoblastit ja osteoklastit. Parodontium joustaa hieman kunkin funktion vaatimusten mukaan. Parodontium toimiikin eräänlaisena puskurina, joka pehmentää hampaaseen kohdistuvia voimia ja täten estää osaltaan hammastraumojen syntymistä parodontaaliligamentin pienen kokoonpainumisen ja venymisen johdosta. Puskuri-termi kuvaa parodontiumia hyvin myös siksi, että sillä on tärkeä merkitys puolustusreaktiossa suun mikrobeja vastaan. (Moxham ym. 1995, Therapia Odontologica 2017) Parodontiumin terveys on suuri osa suun kokonaisterveyttä, ja terve parodontium toimiikin pohjana muun hammashoidon onnistuneelle toteuttamiselle. Parodontiumin sairauksilla on todettu olevan yhteys ihmisen yleisterveyteen, joten varhainen riskipotilaiden diagnostiikka on ensiarvoisen tärkeää. Parodontiumin sairauksista yleisimmät ovat ientulehdus eli gingiviitti ja kiinnityskudostulehdus eli parodontiitti. Näistä yleisempi on gingiviitti, jota sairastavat lähes kaikki elämänsä aikana. Gingiviitti sairautena on palautuva, mutta hoitamattomana se voi edetä monitekijäiseksi parodontiitiksi, joka tuhoaa kudoksia palautumattomasti. (Mäntylä 2006)

8 8 Kuva 1. Parodontiumin rakenne. (Berkovitz ym. 2009, s.235) A= Kiinnittynyt ien B= Alveolaarinen limakalvo C= Submukoosa D= Kiinnittymätön ien E= Vapaan ikenen uurre F= Marginaalinen ien G= Ientasku H= Junktionaalinen epiteeli I= Sulkulaarinen epiteeli 2. KIRJALLISUUSKATSAUKSEN TAVOITTEET Kirjallisuuskatsauksen tavoite on paneutua parodontiittiin moniulotteisena sairautena. Tutkimuksessa syvennytään erityisesti parodontiitin patogeneesiin sekä diagnostiikkaan tarkastellen MMP-8:n roolia näiden taustalla. Tavoitteena on lisäksi myös arvioida uuden aktiivisen MMP-8:n (ammp-8) osoittamiseen perustuvan parodontiitin pikatestin luotettavuutta ja tulevaisuudennäkymiä kliinisessä käytössä perinteisten parodontiitin diagnostisten menetelmien rinnalla. Tavoite on tuoda esille testin ominaisuuksia ja lisätä hammaslääketieteen ammattihenkilöstön tietoisuutta pikatestin mahdollisuuksista.

9 9 3. AINEISTO JA MENETELMÄT Kirjallisuuskatsausta varten lähdehaut tehtiin PubMed- ja Dentistry & Oral Sciences Source- tietokannoista systemaattisesti. Hakufraasien pohjana olivat MeSh-termit matrix metalloproteinase ja periodontitis. Lisäksi hakukriteereihin lisättiin author T. Sorsa, jolta löytyy kyseiseen asiakokonaisuuteen liittyviä julkaisuja. PubMedissä käytettiin aluksi hakusanoina MMP8 OR matrix metalloproteinase OR Matrix metalloproteinase-8 OR Matrix metalloproteinase 8 AND periodontitis(tiab) OR periodontitis OR juvenile periodontitis. Hakusanan matrix metalloproteinase jätettiin lopulta haun ulkopuolelle, sillä se antoi paljon tutkimuksia, jotka käsittelivät muita matriksin metalloproteinaaseja kuin MMP-8:aa, johon tämä katsaus on keskittynyt. Hakutulokset rajattiin englanninkielisiin viimeisen viiden vuoden aikana tehtyihin julkaisuihin. Lisäksi kohderyhmä rajattiin aikuisiin. Tällöin hakukone antoi tuloksia 56 kpl. Kun author T. Sorsa lisättiin hakukriteereihin, saatiin 14kpl tuloksia. Dentistry & Oral Sciences Source -tietokannassa käytettiin hakufraasina tutkielmaan liittyvistä eri asiakokonaisuuksista yhdistämällä MMP-8 OR Matrix metalloproteinase- 8 OR Matrix metalloproteinase 8 AND periodontitis OR chronic periodontitis. Tällä hakufraasilla tuloksia löytyi 176 kpl. Artikkelit rajattiin previewed-artikkeleihin sekä academic journals -tyyppisiin julkaisuihin. Kun rajaus tehtiin vielä vuonna 2013 ja sitä myöhemmin julkaistuihin artikkeleihin, antoi haku 58 tulosta. Kun author T. Sorsa lisättiin hakukriteereihin, löytyi yhteensä 5 tulosta. Näiden kahden tietokannan antamista tuloksista suuri osa oli samoja julkaisuja. Yhteensä hakukriteereillä saatiin 114 julkaisua, jotka käytiin läpi ja niistä valittiin työn kannalta soveltuvimmat artikkelit. Mukaan otettiin myös hausta saatuja T. Sorsan julkaisuja. Lisäksi tutkielman taustatyössä on käytetty Terveys tutkimuksen tuloksia sekä parodontiitin Käypä hoito -suositusta. Aineistona käytettiin myös parodontiitin pikatestiä tutkivia väitöskirjoja.

10 10 4. TULOKSET 4.1 Parodontiitti Parodontaalisairaudet voidaan jakaa moniin sairausmuotoihin, jotka on esitetty kuvassa 2 (Caton ym. 2018). Ienkudokseen rajoittuvien tilojen (plakkivälitteinen gingiviitti yleisimpänä) ja parodontiitin lisäksi muita parodontiumiin vaikuttavia tiloja ovat tietyt systeemiset sairaudet, parodontaaliset abskessit ja endo-paroleesiot, hampaaseen kohdistuvat epäedulliset voimat kuten traumaattiset purentavoimat, epästabiilit proteettiset rakenteet sekä mukogingivaaliset tekijät (Caton ym. 2018). Parodontiitti on hampaan tukikudoksissa yleisesti esiintyvä inflammatorinen sairaus, jonka etiologinen tausta on infektiivinen. Parodontiitin diagnostisiin kriteereihin palataan tarkemmin myöhemmin kirjallisuuskatsauksessa, mutta yleisesti parodontiittia sairastavilla voidaan todeta esiintyvän ikenen tulehdusta eli punoitusta, turvotusta ja ienverenvuotoa sekä kiinnityskatoa, joka voidaan todeta ientaskujen syventymisenä ja alveoliluukatona. (Käypä hoito -suositus 2016) Parodontiitti on yksi merkittävimmistä tekijöistä hampaiden menetyksen taustalla aikuisväestössä (Ong ym. 1998). Peri-implanttisairauksista (perimukosiitti ja peri-implantiitti) puhuttaessa tarkoitetaan implanttia ympäröivien kudosten inflammaatiota ja tuhoutumista. Tässä tutkielmassa keskitytään kuitenkin parodontiittiin. Kuva 2. Parodontaalisairauksien jaottelu (Caton ym. 2018). parodontaalisairaudet ikenen sairaudet parodontiitti Muut parodontiumiin vaikuttavat tilat plakin aiheuttamat ikenen sairaudet muun tekijän kuin plakin aiheuttamat ikenen sairaudet parodontiitti parodontiitti systeemisairauden välittömänä ilmentymänä nekrotisoiva parodontiitti Parodontaaliabskessit Endo-paroleesiot

11 Epidemiologia ja riskitekijät Parodontiitti on niin Suomessa kuten kansainvälisestikin yleinen krooninen infektiosairaus. Terveys tutkimuksen mukaan 64 %:lla suomalaisista aikuisista oli parodontaali-infektio, eli vähintään yksi hammas, jossa oli mitattavissa 4 mm tai syvempi ientasku. Kyseisessä tutkimuksessa 21 %:lla tutkimusryhmästä oli vähintään yksi hammas, jossa oli 6 mm tai syvempi ientasku. (Suominen-Taipale ym. 2008) Kansainvälisten tutkimusten mukaan vaikean parodontiitiin sairastavuuden on arvioitu olevan noin 10 %, kun tutkimusryhmä on käsittänyt koko väestön ikään katsomatta. Valtaosa sairastuneista potilaista on kuitenkin 40-vuotiaita tai vanhempia. Vaikea parodontiitti arvioitiin kuudenneksi yleisimmäksi krooniseksi sairaustilaksi maailmassa. (Kassebaum ym. 2014) Parodontiitti on hieman yleisempi miehillä kuin naisilla, mutta molempien sukupuolten joukossa sairauden ilmentyvyys on merkittävä. Potilaan koulutuksen asteella ei Terveys tutkimuksen mukaan näyttänyt olevan merkittävää vaikutusta muutoin kuin edenneen taudin esiintyvyyteen. (Suominen-Taipale ym. 2008) Riski sairastua parodontiittiin vaihtelee yksilöiden välillä suurestikin (Käypä hoito -suositus 2016). Sairastuminen on monen tekijän summa, sillä taustalla vuorovaikuttavat niin geneettiset, mikrobiologiset, ympäristölliset kuin immunologisetkin riskitekijät (Nizam ym. 2014). Sekä yksilö- että väestötasolla parodontiittia ennustavia tekijöitä ovat mm. huono suuhygienia, tietyt systeemiset sairaudet kuten huonossa hoitotasapainossa oleva diabetes sekä tupakointi (Könönen 2012). Tupakointi on yksi parodontiitin suurimmista riskitekijöistä, ja sen vaikuttavuus riippuu niin tupakoinnin kestosta kuin määrästäkin (Käypä hoito -suositus 2016). Ikä ei itsessään ole parodontiitin riskitekijä, sillä parodontiitin esiintyvyys lisääntyy jo alle 30-vuotiailla, erityisesti mikäli komplisoivia tekijöitä on taustalla Patogeneesi Plakin bakteereilla on keskeinen rooli parodontiitin etiologiassa, sillä ne aiheuttavat immuunipuolustusreaktion ienkudoksessa. Parodontiitti on muista infektiosairauksista poikkeava, sillä monet sen aiheuttajabakteereista löytyvät myös terveestä suusta. (Socransky ym. 2005) Yleisimmin löydetyt bakteerit parodontiitin taustalla ovat

12 12 Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis), Tannerella forsythia (T. forsythia) ja Aggregatibacter actinomycetemcomitans (A. actinomycetemcomitans) (Teles ym. 2013). Patologisesti syventyneessä ientaskussa on tutkimusten mukaan todettu jopa 10 9 bakteerisolua (Socransky ym. 1991). Ientaskuun muodostuu kerroksellinen kasvusto (biofilmi) pääosin gram-negatiivisia bakteereja. Tästä syystä moniin muihin infektiosairauksiin verrattuna mitään yksittäistä taudinaiheuttajaa ei voida erottaa. Syventyneiden ientaskujen puhdistus omakätisesti on hankalaa, joten ientaskuihin kertyvä plakki vähitellen mineralisoituu hammaskiveksi, joka toimii kasvualustana uusille bakteereille. (Therapia Odontologica 2017) Bakteerit aktivoivat puolustusjärjestelmän komponentteja ja saavat aikaan muutoksen isännän vasteessa (Page ym. 1997). Immunoinflammatorisen järjestelmän aktivoituminen aiheuttaa muutoksia sidekudos- ja luukiinnityksen metaboliassa (Kornman 2008). Kudostuho syntyy, kun isännän puolustusvaste aktivoituu bakteereita vastaan. Sairauden kehittymiseen vaikuttaa paitsi bakteerien määrän kasvu, myös niiden tasapainon muutos, kun haitallisten, sairauteen assosioituvien gram-negatiivisten, anaerobisten bakteerien osuus kasvaa terveyteen assosioituvia gram-positiivisia aerobibakteereja suuremmaksi. (Salminen ym. 2015) Patogeneesiin ja sen etenemiseen vaikuttavat myös jokaisen potilaan yksilölliset tekijät, kuten tupakointi ja erot isännän vasteessa. Nämä tekijät vaikuttavat bakteerien eritystuotteiden aktivoimien geenien ilmentymiseen. (Kornman 2008) Kuvassa 3 on esitetty kudostuhoon johtava prosessi yksinkertaistetusti. Koska kyseessä on tulehdusreaktio, löytyy sairauden aiheuttaman kudostuhon taustalta useita kudostason tekijöitä. Infektion seurauksena valkosolujen eli leukosyyttien, kuten neutrofiilien, määrä kasvaa runsaasti. Tällöin niiden tuottamien tulehdusvälittäjäaineiden eli sytokiinien, hydrolyyttisten entsyymien sekä aktiivisten happiyhdisteiden eritysnopeus myös voimistuu. Parodontiitin kudostuhon kannalta keskeisimpiä sytokiinejä ovat interleukiini 6 (IL-6), interleukiini 1 (IL-1) ja tuumorinekroositekijä alfa (TNF- ). (Nibali ym. 2012) Hydrolyyttisten entstyymien ryhmään ja tämän tutkielman kannalta keskeisimpään MMP-8:n merkitykseen patogeneesissä palataan tarkemmin luvussa Edellä mainitut tulehduksenvälittäjäaineet nopeuttavat jokainen omalta osaltaan parodontiumin kiinnitystason heikkenemistä.

13 13 Alkuvaiheessa kiinnityskudostuho rajautuu ikenen sidekudokseen. Kliinisesti tämä havaitaan ientaskun muodostumisena junktionaalisen epiteelin apikaalisen vaelluksen seurauksena. Bakteerien käynnistämä tulehdusreaktio aiheuttaa myös vasodilataatiota ikenen verisuonissa, jolloin verisuonten seinämien läpäisevyys kasvaa. Tästä seurauksena todetaan lisääntynyttä ienverenvuotoa. (Saxen ym. 1993) Prosessin edetessä kiinnityskudostuho etenee alveoliluuhun. Luutuen menetys on irreversiibeli prosessi, joten sairauden eteneminen on tärkeää saada pysähtymään ennen alveoliluutason vetäytymistä. Luutuho on seurausta luun muodostusta säätelevien solujen (osteoblastit ja osteoklastit) toiminnan epätasapainosta. Luuta hajottavien osteoklastien aktiivisuus kasvaa sytokiinien, kuten IL-1 vaikutuksesta, jolloin luuta hajoaa enemmän kuin sitä muodostuu. (Cochran 2008) Luun metaboliassa tärkeässä asemassa on RANKL/RANK/OPG-systeemi. Osteoblastit erittävät tumatekijä kappa-b:n reseptoriaktivaattorin ligandia (RANKL), joka sitoutuu osteoklastien pinnalla olevaan tumatekijä kappa-b:n reseptoriaktivaattoriin (RANK), jolloin luun tuhoutuminen kiihtyy. Metabolian säätelyssä tärkeä tekijä on osteoprotegeriini (OPG), joka on RANK-reseptorin valeligandi, joka sitoutuessaan siihen estää reseptorin aktivaation ja täten toimii inhibiittorina osteoklasteille ja hillitsee luun resorptiota. RANKL-mekanismin kautta vaikuttavat, aktivoituneet T- ja B-lymfosyytit ovat myös avainasemassa patologisessa luun resorptiossa. (Hajishengallis 2014) Terveessä ja tasapainoisessa tilanteessa elimistö kykenee nopeasti palauttamaan kudokset normaaliin tulehduksettomaan tilaan, mutta parodontiitissa kudosten tila ei stabiloidu, vaan tuhoutuminen jatkuu ilman oikeanlaista hoitoa (Page ym. 1997). Patologisen prosessin seurauksena, ilman asianmukaista hoitoa, hampaan liikkuvuus kasvaa. Hoitamattomana parodontiitti voi johtaa hampaan menetykseen kaiken tukikudoksen tuhouduttua. (Könönen 2012)

14 14 Kuva 3. Parodontiitin aiheuttama kudostuho yksinkertaistetusti. plakin bakteerit puolustusjärjestelmän komponenttien aktivoituminen immunoinflammatorisen systeemin aktivoituminen muutokset luun ja kiinnityskudoksen metaboliassa kiinnityskudoksen tuhoutuminen Oirekuva Tutkimukset ovat osoittaneet, että parodontiitti on sairautena aluksi hyvin oireeton, jolloin hoitoon hakeutuessaan potilas harvoin kokee subjektiivisia oireita. Parodontiitin ollessa tulehduksellinen sairaus, suussa on usein kuitenkin nähtävissä tulehduksen merkkejä. Yleisin potilaan kokema selkeä oire on lisääntynyt ienverenvuoto esimerkiksi hampaiden harjauksen yhteydessä. (Brundsvold ym. 1999) Tulehduksen muut merkit, kuten punoitus ja turvotus, ovat niin ikään tavallisia parodontiitin oireita. Mikäli sairaus on ehtinyt jo tehdä suurempaa kiinnityskudostuhoa, voi henkilö itse havaita hampaissa lisääntynyttä liikkuvuutta tai muodostuvia rakoja hampaiden väleissä. Tällöin myös märkävuoto ientaskuista on mahdollista, jolloin seurauksena voi olla pahanhajuinen hengitys eli halitoosi. (Sanz ym. 2015) Kliininen diagnostiikka Parodontiitin oirekuva on vaikea potilaan itsensä tunnistaa, joten kliininen tutkimus on diagnostiikassa avainasemassa. Parodontiitin diagnostiikassa tärkeää on tunnistaa riskipotilaat varhaisessa vaiheessa. Tällöin taudin eteneminen voidaan pysäyttää tai ainakin hidastaa ennen runsasta kiinnityskudostuhoa. (Käypä hoito -suositus 2016) Etenkin lieväasteisen parodontiitin varhainen diagnostiikka on tärkeää, sillä tässä vaiheessa kiinnityskudoksen tuhon eteneminen pystytään hyvin vielä ehkäisemään ja pysäyttämään, jolloin vaikea-asteiselta taudilta voidaan välttyä (Eke ym. 2012). Vaikea parodontiitti vaatii usein erikoishammaslääkärin hoitoa, joten pitkälle edetessään parodontiitti voi aiheuttaa terveydenhuollollisesti huomattavia kustannuksia. (Käypä hoito -suositus 2016)

15 Kliinisessä tutkimuksessa käytettävät menetelmät Parodontiitti diagnosoidaan parodontologisessa tutkimuksessa suun kliinisen tutkimuksen yhteydessä. Parodontiumin tilan tutkiminen tulee suorittaa säännöllisesti osana jokaista hammaslääkärin tekemää aikuisen suun perustutkimusta. Tarkka kliininen tutkimus on tärkeää, sillä sen avulla päädytään diagnoosiin ja lopulta pystytään tekemään mahdollisimman tehokas hoitosuunnitelma. Parodontiumin kliinisen tutkimuksen ohella tärkeässä roolissa on myös anamneesi, jossa kyselykaavakkeen ja keskustelun avulla selvitetään potilaan mahdolliset sairaudet ja lääkitykset sekä mahdollinen tupakointi ja omahoitotottumukset. Diagnoosia mietittäessä tulee yhdistää tieto anamneesista ja kliinisestä tutkimuksesta. Parodontiumista yleisesti tarkastellaan ikenen värimuutoksia, sen muotoa sekä ienkudoksen rakennetta (Armitage 2004). Parodontaaliseen statukseen kirjataan parodontiumin tilaa kuvastavia parametrejä, joita ovat ientaskujen syvyys (pocket depth, PD), kliininen kiinnitystaso (clinical attachment level, CAL), verta vuotavien ientaskujen osuus (bleeding on probing, BOP) sekä plakki-indeksi, joka kuvaa plakin määrää sekstanteittain asteikolla 0-3 (Ainamo ym. 1975, Hernandez-Rios ym. 2016). Ientaskujen syvyys tulee mitata kauttaaltaan jokaisen hampaan ympäriltä, mutta se rekisteröidään kuudesta eri pisteestä (Izadi Borujeni ym. 2015). Tutkittaessa tulee rekisteröidä jokainen hammas erikseen, sillä esimerkiksi tulehdukset viisaudenhampaiden ympärillä voivat ennustaa tulevaa parodontiittia (Blakey ym. 2002). Hoitosuunnitelmaan ja -ennusteeseen vaikuttavia tekijöitä, jotka tutkimuksessa tulee huomioida ovat hammaskiven määrä ja sijainti, täyteylimäärät, furkaatioleesioiden eli hampaiden paljastuneiden bifurkaatiokohtien asteet, hampaiden liikkuvuudet sekä hampaiden purentarasitus. Hampaan liikkuvuuden määrälle sekä furkaatioleesioiden vakavuudelle on olemassa luokitukset, jotka on esitetty taulukoissa 1 ja 2. (Therapia Odontologica 2017)

16 16 Taulukko 1. Hampaan liikkuvuuden luokittelu Luokitusaste Määritelmä 0 Ei liikkuvuutta 1 Alle 1mm liikkuvuus horisontaalisuunnassa 2 Yli 1mm liikkuvuus horisontaalisuunnassa. Toiminta ei häiriintynyt 3 Selkeä liikkuvuus myös vertikaalisesti. Taulukko 2. Furkaatioleesioiden luokittelu Luokitusaste I-aste II-aste III-aste IV-aste Määritelmä Furka tuntuu koettimella tunnusteltaessa. Horisontaalinen kiinnityskato vähintään 4mm. Horisontaalinen kiinnityskato ulottuu furkan läpi. Horisontaalinen kiinnityskato ulottuu furkan läpi, furkan katto on paljastunut suuonteloon Kuvantamistutkimukset Parodontiitin diagnostiikassa käytetään röntgenkuvausta alveoliluun tilanteen ja mahdollisen luukadon tarkistamiseksi (Ubertalli 2015). Hampaiston ja leukojen ortopantomotomografiasta nähdään selkeästi luureunan kulku; mahdollinen horisontaalinen luukato tai vertikaaliset luutaskut. Yksittäisten hampaiden ennusteita mietittäessä on OPTG-kuvasta katsottava mahdolliset furkaatiomuutokset, laajentuneet parodontaaliraot sekä periapikaaliset leesiot. Tarvittaessa voidaan ottaa tarkennuskuvia intraoraalimenetelmillä, jolloin nähdään tarkasti esimerkiksi furkaatiomuutokset ja vertikaaliset luutaskut. (Pepelassi ym. 2000, Preshaw ym. 2015)

17 Mikrobiologiset tutkimukset Mikrobiologisia tutkimuksia käytetään harvoin tavanomaisesti etenevän parodontiitin diagnostiikassa. Tutkimus tulee kyseeseen tilanteessa, kun parodontiitti ei vastaa tavanomaiseen konservatiiviseen hoitoon. Mikrobiologista tutkimusta tarvitaan lähtökohtaisesti silloin, kun suunnitellaan mikrobilääkityksen aloittamista, jotta hoito osataan kohdentaa oikein. Mikrobiologinen näyte otetaan paperinastalla ientaskusta subgingivaaliplakista kontaminoimatta paperinastaa muiden suun pintojen bakteeriflooralla. Paperinasta kuljetetaan tyhjässä näytepullossa laboratorioon, jossa näyte tutkitaan spesifisten DNA-koettimien avulla PCR:llä (polymeraasiketjureaktio). Mikäli bakteeriherkkyysmääritys on tarpeen, kuljetetaan paperinasta anaerobisessa aineessa laboratorioon viljelyä varten. (Välimaa ym. 2018) Mikrobiologisen tutkimuksen yleisimpiä löydöksiä parodontiittipotilailla ovat A. actinomycetecomitans ja P. gingivalis (Hajishengallis ym. 2014) Diagnostiset kriteerit Parodontiitin diagnostiikan perustana pidetään yleisesti ikenen tulehdusta (BOP), kliinisesti todettavaa kiinnityskatoa (PD ja CAL) sekä kuvantamistutkimuksilla osoitettavaa alveoliluukatoa. Parodontiitin diagnostiikkaan on pyritty löytämään järjestelmä, joka on tarpeeksi yksinkertainen, standardisoitu sekä helppo kliinikoiden ymmärtää ja käyttää. (Tonetti ym. 2018) Parodontiitin Käypä hoito -suosituksen mukaan kyseessä on krooninen gingiviitti, mikäli hampaiston pinnoista yli 15 % vuotaa ientaskumittauksen yhteydessä. Sairauden katsotaan edenneen parodontiitiksi, kun yhdellä tai useammalla hampaan pinnalla ientaskun syvyys on vähintään 4 mm ja kliinisesti on nähtävillä kiinnityskatoa, yleistynyttä ienverenvuotoa sekä radiologisesti alveoliluukatoa. Taulukossa 3 on esitetty Käypä hoito - suosituksen mukaiset vaikeusasteet. (Käypä hoito -suositus 2016)

18 18 Taulukko 3. Parodontiitin vaikeusasteet Käypä hoito -suosituksen (2016) mukaan. Taudin vaikeusaste Taskusyvyydet Kiinnityskato Luukato lievä 4 mm 1-2 mm Vähintään *15% tai 2-3mm keskivaikea 5-6 mm 3-4 mm >*15-30% tai 4-5mm Vaikea Vähintään 7mm Vähintään 5 mm >*30% tai > 5 mm *= prosenttia hampaan juuren pituudesta Kesäkuussa 2018 julkaistiin parodontiitin diagnostiikkaan uusi European Federation of Periodontologyn ja American Academy of Periodontologyn vuoden 2017 konsensuskokoukseen perustuva luokitus. Uuden luokituksen tavoitteena on yksinkertaistaa ja yhtenäistää parodontiitin diagnostiikkaa. Uudessa järjestelmässä diagnoosi muodostuu kahdesta parametristä, joita ovat stage ja grade. Stagen vaihtoehtoiset arvot ovat I, II, III ja IV, jonka määrittävät sairauden vakavuus, kompleksisuus sekä laajuus. Sairauden vakavuuteen vaikuttaa pääasiallisesti parodontaalikudoksen tuhon syvyys suhteutettuna hampaan juuren pituuteen. Kompleksisuuteen vaikuttavia tekijöitä ovat mm. taskusyvyydet, furkaatioleesioiden asteet sekä hampaan lisääntynyt liikkuvuus. Laajuus luokitellaan paikalliseen ja yleistyneeseen. Grade sen sijaan kuvaa sairauden etenemisen nopeutta (hidas, kohtalainen, nopea) sekä odotettavissa olevaa hoitovastetta, ja saa arvot A-C. Taulukoissa 4 ja 5 on esitetty kyseisen luokituksen pohjalta stagen ja graden kunkin arvon kriteerit. (Tonetti ym. 2018) Maailman terveysjärjestön (WHO) julkaisema Community Periodontal Index (CPI) -luokitus pisteyttää hampaiston jokaisen sekstantin erikseen arvoilla 0 4. Luokitus kuvaa tuki- ja kiinnityskudoksen tulehdustilaa ja löydöksiä, ja sitä voidaan käyttää karkeana mittarina hoidon tarpeen osalta väestötasolla. Arvojen merkitykset ovat; 0=terve parodontium, 1=ikenen verenvuoto, 2=hammaskiveä ja ienverenvuotoa, 3=4 5 mm:n syventynyt ientasku ja 4=vähintään 6 mm:n syventynyt ientasku. (WHO Periodontal country profiles)

19 19 Taulukko 4. Kesäkuussa 2018 julkaistun parodontiitin luokituksen stage-kriteeristö (Tonetti ym. 2018). Stage I II III IV Vakavuus Kompleksisuus Kiinnityskudoksen menetys (hampaan pinta, jossa suurin menetys) Röntgenologinen luun menetys Hampaiden menetys Paikallinen 1-2 mm 3-4 mm Vähintään 5 mm Vähintään 5 mm (<15 %) Koronaalinen kolmannes Koronaalinen kolmannes (15 % - 33 %) Ei hampaiden menetystä parodontiitin vuoksi. Taskun syvyys maksimissaan 4mm. Lähinnä horisontaalista luukatoa. Vetäytynyt juuren keskikolmannekseen. Enintään 4 hammasta menetetty parodontiitin vuoksi. Stage II kriteerien lisäksi: Taskun syvyys vähintään 6mm. Vertikaalinen luukato vähintään 3mm. Furkaatioleesion aste II tai III. Vetäytynyt juuren keskikolmannekseen. Vähintään 5 hammasta menetetty parodontiitin vuoksi. Stage III kriteerien lisäksi; Tarve monitahoiselle hoidolle koska; Purennan ongelma Okklusaalinen trauma, kun hampaan liikkuvuus vähintään astetta II. Kohtalainen harjannedefekti. Vaikea harjannedefekti. Laajuus Lisätään stage-luokkaa Alle 20 hammasta jäljellä. Kuhunkin stageen kuvaillaan sairauden laajuus; paikallinen (<30 % hampista), yleistynyt tai molaareihin/inkisiiveihin keskittynyt.

20 20 Taulukko 5. Kesäkuussa 2018 julkaistun parodontiitin luokituksen grade-kriteeristö (Tonetti ym. 2018). Grade A B C Ensisijainen kriteeri Suora näyttö etenemisestä Pitkäaikainen data (luukato tai CAL) Ei näyttöä kiinnityskudoskadosta viiden vuoden aikana. <2 mm viidessä vuodessa 2 mm viidessä vuodessa % luukato/ikä < >1.0 Muokkaavat tekijät Epäsuora näyttö etenemisestä Riski- Tapauksen fenotyyppi Suuret biofilmikertymät, mutta pieni kiinnityskudostuhon taso. Kudostuho verrannollinen biofilmin määrään. Tupakointi Ei-tupakoija Tupakoija, <10 savuketta päivässä. Kudostuho ylittää odotukset biofilmin määrästä. Tupakoija, vähintään 10 savuketta päivässä. tekijät Diabetes Normaaliglykeeminen/ ei diabetestä Diabeetikon HbA1c <7% Diabeetikon HbA1c 7% Parodontiitin eteneminen: Grade A = hidas, Grade B = kohtalainen, Grade C = nopea

21 Parodontiitin ehkäisy ja hoito Parodontiitin ilmenemisen ja etenemisen ehkäisyn kannalta ensisijainen asia on gingiviitin ehkäisy, hoitaminen sekä parodontiitin varhaisvaiheen hoitaminen. Gingiviitti tulisi hoitaa ennen sen etenemistä parodontiitiksi. Riskitekijöiden välttäminen on ensisijainen asia parodontiitin ehkäisyssä. Hoitosuunnitelmaa tehtäessä on tärkeä miettiä mahdollisia altistavia tai hoitoa komplisoivia tekijöitä ja pyrkiä eliminoimaan ne, mikäli mahdollista. Parodontiitin hoidossa hyvän hoitovasteen saamiseksi tärkeimmät seikat ovat tupakoinnin lopettaminen sekä omahoidon onnistuminen (Chapple ym. 2015). Hyvien suun omahoitotottumusten ylläpitäminen vaaditaan aina ammattilaisen suorittaman hoidon ohella haluttuun hoitotulokseen pääsemiseksi (Krishna ym. 2016). Onnistuneeseen omahoitoon katsotaan kuuluvaksi päivittäisen hampaiden harjauksen, hammasvälien puhdistuksen sekä tarvittaessa kemiallisesti vaikuttavia suunhoitotuotteita kuten esimerkiksi purskutteluliuokset (Ciancio 2003). Yleisin hoito on konservatiivinen hoito, joka voidaan suorittaa yksinään tai osana ennen kirurgista hoitoa. Parodontologinen vastaanotolla tehtävä hoito pyrkii vähentämään suun bakteeripeitteen eli biofilmin määrää sekä luomaan suun olosuhteet helpoiksi puhdistaa. Tämä käsittää mekaanisen hoidon, jolla poistetaan plakkia retentoivat tekijät kuten hammaskivi ja täyteylimäärät. Biofilmi pyritään rikkomaan joko käsi-instrumenteilla tai ultraänilaitteella sekä hampaan kruunun että juuren pinnalta. Konservatiivisen hoidon hoitotuloksessa ei ole tutkimuksissa löydetty merkittävää eroa riippuen siitä, tehdäänkö hoito käsi-instrumentein vai ultraäänilaitteella. Hoitoon käytetty aika sen sijaan on tutkimusten mukaan ultraäänilaitteella pienempi kuin käsi-instrumentein tehtynä. (Tunkel ym. 2002) Hoidon tueksi voidaan käyttää kuuriluontoisesti antimikrobista klooriheksidiiniliuosta. Hoitovasteen arviointi suoritetaan noin neljä viikkoa hoidon jälkeen. Tällä käynnillä arvioidaan sekä ammattilaisen suorittaman hoidon onnistuminen että omahoidon onnistuvuus, lisähoidon tarve tai mahdollinen ylläpitohoitoon siirtyminen.

22 22 Parodontologisessa hoidossa tarvitaan harvoin systeemistä antimikrobilääkitystä, sillä useimmin tilanne saadaan paranemaan hyvällä konservatiivisella hoidolla sekä potilaan motivoinnilla. Mikäli taudinkulku on erittäin aggressiivinen tai jos potilaan yleisterveys on huono, voidaan mikrobilääkitystä muun hoidon tueksi harkita. Tällöin mikrobinäyte on suotava ottaa oikean lääkityksen valitsemiseksi, kuten aiemmin mainittiin. Tutkimusten mukaan antimikrobilääkitys yhdistettynä konservatiiviseen hoitoon parantaa hoitotulosta etenkin syvimpien ientaskujen osalta. Hoidon tukena käytettäviä mahdollisia antimikrobilääkkeitä ovat metronidatsoli yksittäin tai yhdistettynä amoksisilliiniin, atsitromysiini ja doksisykliini. (Keestra ym. 2015) Lääkityksen valinta on harkittava yksillöllisesti jokaisen potilaan kohdalla ja tehdyn mikrobinäytteen tulos huomioiden. Lääkityksen aloittaminen ajoitetaan konservatiivisen hoitojakson päätteeksi, kun biofilmi on ensin mekaanisesti hajotettu. Tuoreet tutkimukset ovat osoittaneet luotettavaa tietoa lisäksi matala-annoksisen doksisykliinin anti-inflammatorisesta tehosta parodontiitin hoidossa. Tähän palataan tarkemmin luvussa Parodontiitin hoidossa tarvitaan ajoittain kirurgista hoitoa, mikäli konservatiivisella hoidolla ei saavuteta toivottua hoitovastetta. Kirurgisia hoitotoimenpiteitä parodontiitin hoidossa ovat muun muassa gingivektomia, flap-leikkaus ja tarvittaessa myös hampaan poisto. (Heitz-Mayfield ym. 2013) Parodontiitin aktiivisen hoitovaiheen jälkeen potilas siirtyy ylläpitohoitoon, jonka aikana seurataan potilaan kliinistä tilaa sekä potilaan motivaatiota hoitoon. Ylläpitohoitoväli määritetään jokaisen potilaan tilanteen mukaan yksilöllisesti siten, että sairaus ei pääse etenemään tai uusiutumaan. (Käypä hoito -suositus 2016) Parodontiitin vaikutukset yleisterveyteen Suun mikrobiomin on osoitettu olevan yhteydessä useisiin patologisiin tiloihin, kuten diabetekseen, ylipainoon sekä vatsan ja maksan syöpiin (Hoffman ym. 2018). Tutkimukset osoittavat, että parodontiitilla on vaikutusta potilaan yleisterveyteen ja elimistön yleiseen toimintaan. Esille on tuotu parodontiitin etiologista ja moduloivaa roolia sydän-

23 23 ja verisuonisairauksiin, aivoverenkierron sairauksiin, diabetekseen, hengityselinsairauksiin sekä raskausajan ongelmiin. Mahdolliseksi mekanismiksi on ajateltu paikallisesti tuotettujen välittäjäaineiden, kuten C-reaktiivisen proteiinin (CRP), IL-1 ja -6 sekä TNF- :n systeemistä leviämistä parodontiitin seurauksena. (Saini ym. 2010) Tutkimuksissa on löydetty selkeä yhteys parodontaalisairauksien sekä sydän- ja verisuonisairauksien välillä. Tämä ryhmä sairauksia on merkittävä kuolemantapausten taustalla niin Suomessa kuin muualla maailmassakin. On havaittu, että parodontaalipatogeenien aiheuttaman infektion ilmeneminen on yhteydessä myöhemmin sairastettuun aivoinfarktiin. (Pussinen et al 2004) Tutkimukset myös osoittavat, että potilaat, jotka ovat jossain elämänsä vaiheessa saaneet parodontiittidiagnoosin, kohtaavat todennäköisemmin sydänperäisen kuoleman kuin ihmiset, joilla hampaiden kiinnityskudokset ovat terveet (Hirotomi ym. 2015). Mahdollisimman suuri hampaiden lukumäärä ikäihmisillä näyttäisi myös ennustavan pidempää elämää. Tämä tutkimustulos korreloi tiedon kanssa, jonka mukaan parodontiitti olisi merkittävin tekijä hampaiden menetykseen. (Hirotomi ym. 2015, LaMonte ym. 2017) Koska parodontiitti on inflammatorinen sairaus, lisää se bakteremian riskiä myös muualla elimistössä immuunipuolustusjärjestelmän pettäessä ja ilman asianmukaista hoitoa. Tutkimukset osoittavat, että parodontiitti ja erityisesti parodontiitin vuoksi tehty hampaan poisto lisäävät bakteremian riskiä, josta seuraa suurentunut riski bakteeriendokardiittiin. Erityisen suuressa riskissä ovat potilaat, joilla on jo jokin olemassa oleva sydänja verisuonisairaus kuten sydänläppävika. (Dhotre ym. 2018) Tutkimuksissa onkin huomattu, että huolellinen parodontologinen hoito vähentää riskiä sydän- ja verisuonisairauksiin sekä niihin menehtyvyyteen (Huang ym. 2018). Tutkimuksissa on havaittu myös selkeä yhteys parodontaaliterveydellä ja hengityselimistön sairauksilla. Parodontiittipotilailla onkin havaittu suurempi riski sairastua astmaan ja keuhkoahtaumatautiin (COPD). (Parashar ym. 2018)

24 Matriksin metalloproteinaasit (MMP) Matriksin metalloproteinaasit eli MMP:t kuuluvat monimuotoiseen proteiineja pilkkovaan proteolyyttisten entsyymien perheeseen. Ne ovat sinkkiriippuvaisia endopeptidaaseja. MMP:n rakenne koostuu ns. etuosasta (pro-domain) ja katalyyttisestä osasta (catalytic domain). Sinkki-ioni pitää molekyylin inaktiivisena vaikuttaessaan katalyyttisen osan aktiivisessa kohdassa. Rakenne on kuvattu tarkemmin kuvassa 4. MMP:t ovat entsyymejä jotka toimivat tukikudosten anaboliassa sekä kataboliassa (Izadi Borujeni ym. 2015). Niiden tärkein tehtävä on heikentää ekstrasellulaarista matriksia useissa fysiologisissa prosesseissa (Salminen ym. 2016). Toisin sanottuna niillä on merkittävä rooli niin kudosten kasvussa, uusiutumisessa kuin patologisten prosessien taustallakin. MMP:iden toiminta on kaskadimaista, sillä ne voivat aktivoiduttuaan edelleen aktivoida muiden MMP:iden toimintaa (Sorsa ym. 2006). MMP:t voidaan jakaa eri ryhmiin; gelatinaasit, stromelysiinit, kalvo-tyyppiset matriksin metalloproteinaasit sekä kollagenaasit (Sorsa ym. 2016). Jaettavien ryhmien lukumäärä vaihtelee lähteestä riippuen. Yhteensä MMP:a on 24 eri tyyppiä, joista 23 on löydetty ihmiseltä (Kormi ym. 2017). MMP:t ovat elintärkeitä kudosten normaalin toiminnan kannalta. Tulehdusalueella aktivoituessaan ne alkavat kuitenkin toimia myös patologisten prosessien taustalla. Tällöin MMP:n aktiivisuutta säätelevien tekijöiden kontrollit ovat patologisesta prosessista johtuen häiriintyneet jolloin latentin ja aktiivisen MMP:n tasapaino muuttuu. Kappaleessa on perehdytty tarkemmin MMP-8:n säätelyyn. MMP:lla on todettu olevan erittäin vahva proteolyyttinen potentiaali (Kormi 2017) ja niillä on havaittu olevan vahva eitoivottu vaikutus myös malignien sairauksien taustalla (Pradhan-Palikhe 2011).

25 25 Kuva 4. Matriksin metalloproteinaasien rakenne (Kuva lainattu, Salminen ym. 2016) MMP-8 Tämän tutkielman kannalta keskeisimmässä roolissa matriksin metalloproteinaaseista on MMP-8, jolle muita termejä ovat kollagenaasi-2 sekä neutrofiilikollagenaasi. Sitä pidetään tärkeimpänä MMP:na parodontiitin patogeneesissä, ja sitä on ihmisillä todettu syljessä, suuhuuhteessa, ientaskunesteessä sekä peri-implanttinesteessä (Hernandez- Rios ym. 2016). Pääasiassa MMP-8:a tuottavat neutrofiilit, mutta jossain määrin myös endoteelisolut sekä sileän lihaksen solukko ja myös makrofagit. Paitsi parodontiitin taustalta, sitä on löydetty myös ateroskleroosin plakkikertymistä. (Rathnayake ym. 2015) Tupakan ollessa suuri parodontiitin riskitekijä, on myös sen vaikutusta MMP-8:n pitoisuuteen tutkittu. Tähän mennessä tulokset ovat olleet vaihtelevia, mutta useat tutkimukset kuitenkin osoittavat, että tupakointi jopa laskisi MMP-8 -pitoisuutta, joka sinänsä on ristiriidassa parodontiitin etiologian kanssa. (Ding ym. 1994, Söder ym. 2002, Mäntylä ym. 2006) Toiminta ja säätely Neutrofiileistä MMP-8:aa vapautuu degranulaation seurauksena kun neutrofiilit saapuvat tulehdusalueelle. MMP-8 on normaalisti inaktiivisessa muodossa, ja se aktivoituu (ammp-8) vasta saavuttaessaan tulehdusalueen. Mitä aktiivisempi ja vaikeampi parodontiitti on, sitä enemmän MMP-8 on aktiivisessa muodossa. (Mäntylä 2006) MMP-8:n

26 26 vapautumista soluista säätelevät muun muassa sytokiinit, kuten IL-1, IL-6 ja TNF- sekä bakteereiden virulenssitekijät (Sorsa ym. 1999, Sorsa ym. 2006). Kuvassa 5 on esitetty kaavakuvana MMP-8:n aktivoituminen etuosan irrotessa muusta molekyylistä, jolloin katalyyttinen osa aktivoituu (Salminen ym. 2016). MMP-pitoisuuksien säätely terveessä kudoksessa on hyvin tiukkaa. Säätelyn taustalta on löydetty tärkeimpinä muun muassa geenien transkriptiotekijät sekä matriksin metalloproteinaasien kudosestäjä (TIMP) -entsyymit. Normaalioloissa TIMP-entsyymit kontrolloivat tarkasti MMP-8 -pitoisuuksia. (Izadi Borujeni ym. 2015) Myeloperoksidaasi on myös tärkeä tekijä MMP-8:n säätelyssä. Se kykenee oksidatiivisellä toiminnalla hajottamaan TIMP-entsyymejä sekä aktivoimaan latentissa muodossa olevaa MMP-8:aa tulehdusalueella. (Rathnayake ym. 2015) TIMP-1 -pitoisuus näyttääkin laskevan parodontaali-infektion myötä. Tutkimukset ovat myös osoittaneet muutoksia MMP-8/TIMP-1 suhteessa parodontaalisen infektion voimistumisen myötä (Leppilahti ym. 2011). Viime aikaiset tutkimukset ovat osoittaneet tetrasykliineihin kuuluvan antibiootin doksisykliinin inhiboivan MMP-8 -entsyymiä. Tätä voidaan hyödyntää potilaiden hoidossa vähentämään inflammaatiota. (Sorsa ym. 2009) Tetrasykliinillä katsotaan olevan antimikrobiaalisen tehon lisäksi myös anti-proteolyyttinen ominaisuus, jonka ansiosta se normaaleilla annoksilla inhiboi MMP-8 -aktiivisuutta (Salminen ym. 2016). Matala-annoksinen doksisykliini näyttäisi, erityisesti yhdistettynä parodontologiseen ei-kirurgiseen hoitoon, laskevan ientaskunesteen MMP-8 tasoa parodontiittipotilailla (Emingil ym. 2004). Kuva 5. MMP-8:n aktivoituminen (Kuva lainattu Salminen ym. 2016).

27 MMP-8:n merkitys parodontiitin patogeneesissä Terveessä ienkudoksessa MMP-entsyymien esiintyvyys sekä aktiivisuus ovat hyvin vähäisiä. Parodontiitin patogeneesiin kuuluvan tulehdusreaktion seurauksena kuitenkin sytokiinien ja proteolyyttisten entsyymien tuotanto kasvaa. (Ingman ym. 1996, Kessenbrock ym. 2010) Useat tutkimukset osoittavat, että ammp-8:n tasolla on yhteys parodontaalisairauksien esiintymiseen. (Buduneli ym. 2011, Salminen ym. 2014, Noack ym. 2016, Sorsa ym. 2016) MMP-8:n pääasiallinen substraatti on tyypin 1 kollageeni. Aktiivinen MMP-8 hajottaa sidekudoksen kollageenisäikeitä johtaen vähitellen hammasta kiinnittävän ja tukevan kudoksen tuhoon. Se kykenee hajottamaan myös soluväliaineen ja tyvikalvon rakenneosia. MMP-8 kykenee sitoutumaan myös useisiin muihin substraatteihin, kuten kemokiineihin, reseptoreihin (esimerkiksi IL-13) sekä proteaasien inhibiittoreihin. Siten MMP- 8 kykenee vaikuttamaan metabolisten reittien kautta ja muuttamalla täten isännän immuunivastetta. (Mäntylä 2006, Chen ym. 2008, Salminen ym. 2016) Patologisen suurentunut MMP-8 aktiivisuus johtaa parodontaalikudoksen tuhoon (Sorsa ym. 2016). Tutkimusten mukaan ammp-8-konsentraatio näyttää korreloivan kliinisten parodontiitin parametrien kanssa ja siten peilaa parodontaali-infektion aktiivisuutta. Aktiivista MMP-8:aa voidaankin pitää parodontiitin biomarkkerina (Heikkinen ym. 2015) ja se on avaintekijä parodontiitin etiopatogeneesissä (Mäntylä 2006). Parodontiittipotilailta mitataan suurempia ammp-8 -pitoisuuksia sekä suun nesteissä että seerumissa kuin potilailla, joilla parodontium on terve (Noack ym. 2017). Tämän pohjalta MMP-8 on noussut keskeiseen rooliin parodontiitin diagnostiikassa. Aktiivisen MMP-8:n pitoisuutta mittaaviin diagnostisiin menetelmiin palataan tarkemmin luvussa 4.3.

28 MMP-8:n merkitys sydän- ja verisuonsairauksien taustalla Parodontiitin ja sydän- ja verisuonisairauksien taustalta on useissa tutkimuksissa löytynyt yhteisiä biomarkkereita. Soluväliainetta hajottavat proteaasit, kuten MMP-8, ovat tutkimusten mukaan tärkeässä roolissa ateroskleroottisen plakin syntymisen ja repeämisen taustalla. (Kormi 2017) Useiden tutkimusten tulosten mukaan on selvää, että MMP-8:n rooli parodontiitin taustalla on selkeä. Uusimmissa tutkimuksissa on saatu selkeitä viitteitä myös siitä, että korkea MMP-8 -pitoisuus on merkki akuutista sydäntaudista ja ennakoi tulevaa sydäntautitapahtumaa. (Kormi 2017) Tutkimukset ovat myös osoittaneet, että tietty MMP-8:n geenimutaatio olisi valtimotaudeilta suojeleva tekijä (Pradhan-Palikhe 2011). 4.3 Parodontiitin pikatesti Parodontiitin diagnostiseksi keinoksi on esitetty useita niin sanottuja vieritestejä, jotka osoittavat ammp-8:n pitoisuuden ja täten tutkimusten mukaan ennustavat parodontaalisairauksien riskiä. Tällaisia testejä ovat muun muassa Periomaker ja Dento- Analyzer. (Munjal ym. 2007, Nwhator ym. 2014) Tämän tutkielman kannalta keskiössä on vuonna 1999 Timo Sorsan ja kumppaneiden kehittämä dip-stick-testi (Sorsa ym. 2011) Testin toimintaperiaate Parodontiitin diagnosoimiseksi kehitetty pikatesti on raskaustestin kaltainen immunologiseen reaktioon perustuva menetelmä, joka osoittaa ammp-8:n olemassaolon. Testiä varten tarvitaan 5 millilitraa suuhuuhdetta. Testi perustuu immunokromatografiaan, eli testin tulos on luettavissa värin muutoksen perusteella. (Heikkinen ym. 2015) Testin joko positiivinen tai negatiivinen tulos saadaan 5 minuutissa. Positiivinen testitulos antaa näkyville kaksi ja negatiivinen yhden väriviivan (Kuva 6). Positiivisen tuloksen raja on 25 ng ammp-8:aa 1 ml:ssa suuhuuhdetta. Positiivinen testitulos indikoi potilaan

29 29 parodontiittia tai suurentunutta riskiä sen kehittymiselle. (Heikkinen ym. 2015) Negatiivinen testitulos vastaavasti kertoo, ettei potilaalla ole sillä hetkellä parodontiittia, siis hän on terve tai hoitovaste on ollut hyvä. Potilaalla ei ole siten suurentunutta riskiä sairauden kehittymiseen. (Hernandez-Rios ym. 2016) Kuva 6. Parodontiitin pikatestin suuhuuhteenkeräysvälineet sekä testiliuskat (Kuva lainattu Hernandez-Rios ym. 2016). Kuvassa liuskat 1 ja 2 ovat positiivisia tuloksia, liuska 3 on negatiivinen Testin luotettavuus ja käyttö MMP-8 -pikatestiä on tutkimuksissa verrattu muihin luotettaviin parodontiitin diagnostiikkamenetelmiin. Nämä menetelmät perustuvat MMP-8:n monoklonaalisten vasta-aineiden tunnistukseen. Tähän perustuvia metodeja ovat aiemmin olleet immunofluorometrinen metodi eli IFMA sekä DentoAnalyzer-laite. Tutkimuksissa on saatu vertailukelpoisia tuloksia näiden kahden metodin sekä pikatestin välille. (Munjal ym. 2007, Sorsa ym. 2010) Pikatestin sensitiivisyys tutkimuksesta riippuen on ollut 0,70 0,83 välillä ja spesifisyys 0,78 1,00 riippuen gingiviitin ja parodontiitin kriteereistä (Mäntylä ym. 2003, Heikkinen ym. 2016, Sorsa ym. 2016). Testi näyttäisi tutkimusten mukaan reagoivan hei-

30 30 kosti, jos kyseessä on ainoastaan yhden hampaan pinnan ientasku tai ienverenvuoto yhdeltä hampaan pinnalta. Sen sijaan ientaskun tai ienverenvuodon esiintyminen vähintään kahdella hampaan pinnalla antaa luotettavamman tuloksen. (Nwhator ym. 2014) Testiä tutkittaessa se on osoittautunut luotettavaksi. Testin on todettu erottelevan paitsi gingiviittiä ja parodontiittia sairastavat potilaat, mutta myös gingiviittiä sairastavat potilaat parodontaalisesti terveiden joukosta. Näyttää siis siltä, että testi sopii gingiviitiin ja parodontiitin erotusdiagnostiikkaan. (Mäntylä 2006) Tähänastiset tutkimukset eivät ole pystyneet osoittamaan, että kohonnut ammp-8 -pitoisuus ennustaisi alveoliluukatoa. Kuitenkin tutkimukset ovat osoittaneet jatkuvasti koholla olevan pitoisuuden olevan selkeä riskitekijä alveoliluun tuhoutumiseen. (Sorsa ym. 2010) Parodontologisen hoidon on havaittu laskevan ammp-8 -pitoisuutta ja täten vaikuttavan testin tulokseen. Parodontiitin paraneminen ja sen myötä ammp-8:n määrän lasku sekä testituloksen muutos negatiiviseksi osoittavat potilaan ylläpitohoidossa sekä seurannassa selkeän edistymisen. Testi näyttäisi myös osoittavan potilaat, joiden parodontologinen hoitovaste on huono eli kyseessä on niin sanottu refraktorinen parodontiitti. Testi näyttäisi sopivan myös tunnistamaan suuressa riskissä olevat suun kohdat ja yksittäiset hampaat, eli se sopisi niin sanottuun sijaintispesifiseen tarkkailuun. Tällöin näyte otetaan kyseisen hampaan ientaskunesteestä paikallisesti. (Mäntylä ym. 2003, Mäntylä 2006) 5. POHDINTA Terveen parodontiumin merkityksestä potilaan yleisterveyden taustalla saadaan koko ajan uutta tutkimustietoa. Tietous taudin riskeistä ja hoitolinjoista myös tarkentuu koko ajan diagnostisten kriteereiden yhtenäistymisen myötä. Väestön tietämys parodontiitista ja erityisesti sen syntyyn vaikuttavista tekijöistä sekä sen vaikutuksista yleisterveyteen on vielä verrattain vähäistä. (Varela-Centelles ym. 2018) Viimeaikaisissa tutkimuksissa havaitut viitteet yhteyksistä muun muassa sydän- ja verisuonisairauksiin lisäävät

31 31 osaltaan todennäköisesti ihmisten tietoutta parodontiitista ja näin ollen vakavoittavat myös siihen suhtautumista sekä hoitoon hakeutumista. Sairauden prevalenssin odotetaan tulevaisuudessa kasvavan, sillä hampaallisten ihmisten osuus väestöstä on kasvussa ja toisaalta ihmisten elinikäodote kasvaa vuosi vuodelta. Tämän takia myös diagnostiikan täytyy kehittyä hoitomenetelmien ohella. MMP- 8 voikin olla avainasemassa tulevaisuuden diagnostiikassa ja hoidossa, niin parodontiitin kuin sydän- ja verisuonisairauksien riskin osalta. Tutkimukset eivät ole vielä pystyneet osoittamaan täysin näiden sairauksien välistä yhteyttä, mutta tulevaisuuden tutkimukset voivat tuoda mahdollista lisänäyttöä MMP-8:n roolista näiden yhteisenä taustatekijänä. Myös matala-annoksisen doksisykliinin teho hoidossa on mielenkiintoinen löydös ja sen asema tulee myös mahdollisesti uusien tutkimusten myötä vahvistumaan. Sairauden monitekijäisen patogeneesin mekanismeista saadaan varmasti myös lisää tietoa tulevien tutkimusten myötä, joka osaltaan auttaa uusien ja tehokkaiden hoitomuotojen kehittämisessä. Koska nykytietämyksen mukaan parodontiitin syntymisen ehkäisy on sen tehokkain hoitomuoto, tulisi ehkäisytyöhön panostaa suun terveydenhuollossa. Suurimpia puutteita tuntemuksessa parodontiitin riskitekijöistä on todettu koululaisilla ja vanhuksilla sekä alhaisemmassa sosioekonomisessa asemassa olevilla (Deinzer ym. 2009). Tietoutta parodontiitista tulisikin täten edistää väestötasolla yhtä lailla kuin esimerkiksi kariesvalistusta tehdään koululaisilla, vanhuksilla sekä muilla erityisryhmillä. MMP-8-pikatesti olisi hyödyllinen lisäkeino parodontiitin varhaisdiagnostiikassa, sillä se antaa yksinkertaisen vastauksen nopeasti käyttäjän taidoista riippumatta. Parodontiitin varhaisdiagnostiikka ja riskipotilaiden löytäminen olisi tärkeää, sillä tutkimukset osoittavat yhteyden huonon parodontiumin tilan sekä ihmisen yleisen hyvinvoinnin välillä. Huonon parodontiumin tilanteen on huomattu aiheuttavan ruokavalion ja mielialan muutoksia (Sharma ym. 2018). Selkeän avun pikatesti toisi myös hoidon onnistumisen ja potilaan parodontaaliterveyden seurantaan, joihin testi näyttäisi kirjallisuuden perusteella sopivan hyvin (Mäntylä 2003). Kustannuskysymykset voivat kuitenkin vaikeuttaa