Friedreichin ataksia on peittyvästi periytyvien

Transkriptio

1 Alkuperäistutkimus Uusi aikuisiän ataksia suomalaisperheessä Maria Rantamäki, Ralf Krahe, Anders Paetau, Bru Cormand, Ilkka Mononen ja Bjarne Udd Kuvaamme tapauksen, jossa kolme perheen viidestä sisaruksesta sairastui kolmenkymmenen vuoden iässä etenevään ataksiaan. Taudin muut kliiniset piirteet olivat dysartria, nystagmus, lievä kognitiivinen heikkeneminen, sensomotorinen polyneuropatia ja yhdellä sisaruksella epilepsia. Aivojen magneettikuvauksessa todettiin epätavalliset molemminpuoliset talamuksen leesiot, jollaisia ei aikaisemmin ole kuvattu peittyvästi periytyvien ataksioiden yhteydessä. Geneettiset analyysit ja kattavat laboratoriotutkimukset sulkivat pois Friedreichin ataksian ja muut samantyyppistä oirekuvaa aiheuttavat peittyvästi periytyvät taudit. Kyseessä näyttää olevan aivan uusi perinnöllinen spinoserebellaariataksia. Friedreichin ataksia on peittyvästi periytyvien ataksioiden klassinen muoto. Muualla maailmassa se on yleisin peittyvästi periytyvä ataksia, mutta Suomessa se on hyvin harvinainen. Sairaus puhkeaa yleensä lapsuus- tai nuoruusiässä; Hardingin (1984) luokittelussa sairauden alku alle 25 vuoden iässä on määritelty yhdeksi diagnoosin pääkriteereistä. Friedreichin ataksia voidaan nykyään tunnistaa luotettavasti suoralla DNA-tutkimuksella (Campuzano ym. 1996). Joillakin potilailla Friedreichin ataksian oireet alkavat vasta aikuisiässä (Dürr ym. 1996). Muutkin aiemmin kuvatut peittyvästi periytyvät ataksiat ovat tyypillisesti lapsuudessa alkavia (Harding 1984, Geschwind ym. 1997, Di Donato ym. 2001) ja vain osassa sairauden syynä oleva mutaatio on pystytty paikantamaan tiettyyn geeniin tai lokukseen. IOSCA (infantile onset spinocerebellar ataxia) on suomalaiseen tautiperintöön kuuluva, jo imeväisiällä alkava harvinainen ataksiasairaus (Lönnqvist ym. Kirjoitus perustuu englanninkieliseen artikkeliin: Rantamäki M, Krahe R, Paetau A, ym. Adult-onset autosomal recessive ataxia with thalamic lesions in a Finnish family. Neurology 2001;57: Lippincott Williams & Wilkins. Julkaistaan em. kustantajan luvalla. Kaikki oikeudet pidätetään. 1998) (taulukko 1). Aikuisiässä alkava peittyvästi periytyvä ataksia on siis erittäin harvinainen ja Friedreichin ataksiaa lukuun ottamatta puutteellisesti tunnettu sairausryhmä. Omat potilaat Perhe, jonka viidestä sisaruksesta kolme sairastui etenevään ataksiaan noin 30 vuoden ikäisinä (kuva 1), oli viime sodan aikana evakuoitu Karjalasta Pohjanmaalle. Kahdelle siskokselle suoritettiin perusteelliset sairaalatutkimukset. Veljeä tutki kotikäynnillä kaksi neurologia (M.R. ja B.U.) Kliinisin, biokemiallisin ja molekyyligeneettisten tutkimuksin potilailtamme on suljettu pois Friedreichin ataksia, ARSACS (autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay) (Engert ym. 2000) ja muut tunnetut ataksiaa aiheuttavat sairaudet. Potilas 1 on nainen, jonka neurologiset oireet alkoivat 29 vuoden iässä kävelyn ja tasapainon lisääntyvinä vaikeuksina. Hänen aviomiehensä huomasi henkisen toimintakyvyn muutoksia, kuten aloitekyvyn ja keskittymisen ongelmia. Hänen epäiltiin sairastavan MS-tautia, mutta selkäydinnestenäyte oli normaali. Muutamia kuukausia myöhemmin hän alkoi saada grand mal -tyyppisiä epileptisiä kohtauksia, jotka myöhempinä vuosina toistuivat harvakseltaan antiepileptisestä lääkehoidosta huolimatta. Puheeseen ilmaantui dysartriaa, ja potilas kertoi lievistä nielemisvaikeuksista ja käsien kömpelyydestä. Kävely- ja tasapainovaikeudet lisääntyivät: potilas alkoi käyttää kävelytelinettä 34-vuotiaana. Äkillinen kuolema 36 vuoden iässä johtui todennäköisesti epilepsiakohtauksesta. Duodecim 2002;118:

2 Taulukko 1. Peittyvästi periytyvät ataksiat. Tauti Friedreichin ataksia Friedreich ataxia with retained reflexes (FARR) Autosomissa peittyvästi periytyvä E-vitamiinin puutos Ataksia-telangiektasia Early onset cerebellar ataxia (EOCA) Infantile onset spinocerebellar ataxia (IOSCA) Autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay (ARSACS) Ataxia with oculomotor apraxia (AOA) Varhain alkava peittyvästi periytyvä ataksia lisäpiirtein 1 Geeni tai lokus FRDA (9q) FRDA (9q) α-ttp (8q13) ATM (11q23) tuntematon 10q SACS (13q11) 9q34 ei tiedossa 1 Hypogonadismi, kuulon heikkeneminen, näköhermon rappeuma, verkkokalvon rappeuma, ekstrapyramidaalilöydökset, kaihi ja älyllinen kehitysvammaisuus Taulukko 2. Potilaiden kliiniset löydökset. Potilas 1 Potilas 2 Potilas 3 Sukupuoli nainen nainen mies sairastumisikä (v) ikä tutkimuksen aikaan (v) Raaja- ja vartaloataksia, kävelyataksia Dysartria Dysfagia Nystagmus ja silmien nykivät hitaat seurantaliikkeet Katsepareesi ylöspäin Jännevenytysheijasteet: yläraajat normaalit normaalit heikentyneet patella ja akilles heikentyneet puuttuu puuttuu Babinskin merkki +/+ / / Heikentynyt värinä- ja asentotunto Kognitiivisen suorituskyvyn heikkeneminen Epilepsia + + = löydös todettu, ++ = huomattava löydös, +++ = vaikea-asteinen löydös, = löydös puuttuu Potilas 2 on nainen. Hän huomasi 30 vuoden ikäisenä kömpelyyttä jaloissaan kävellessään rappusia alaspäin. Myöhemmin kävely ja tasapaino alkoivat vähitellen heikentyä. Potilas hakeutui neurologisiin tutkimuksiin 36 vuoden iässä sen jälkeen, kun hänen sisarensa sairaalatutkimukset olivat käynnistyneet. Tutkimuksessa kävely todettiin ataktiseksi ja tasapaino oli puutteellinen, Rombergin testissä potilas kaatui taaksepäin. Puhe oli huomattavan dysartrista, ja hänen miehensä mukaan puhe oli ollut epäselvää jo muutamia vuosia. Potilas kertoi vaikeudesta pysyä lukiessa oikealla rivillä. Hän sai käyttöönsä kävelytelineen 39-vuotiaana. Potilas 3 on mies. Hän suoritti ongelmitta asevelvollisuutensa 21-vuotiaana. Noin 30-vuotiaana hänelle alkoi ilmaantua aloitekyvyn ongelmia, väsymystä ja sosiaalista vetäytymistä, lieviä tasapaino-ongelmia ja kävelyn kömpelyyttä. Hänet ohjattiin mielenterveystoimistoon 35-vuotiaana. Keskittymisvaikeuksien ja sosiaalisen eristäytymisen ajateltiin viittaavan mielenterveyden häiriöön. Lääkehoito neurolepteilla pahensi liikkumisvaikeuksia, joten potilas lopetti lääkityksen ja lisäksi kieltäytyi lähtemästä neurologisiin sairaalatutkimuksiin. Kävelyvaikeudet pahenivat, ja potilas liikkui vain sisätiloissa huonekaluista ja seinistä tukea ottaen. Taulukossa 2 on tiivistelmä potilaiden kliinisistä löydöksistä. Tulokset Neuroradiologiset löydökset. Potilaalle 1 suoritettiin aivojen magneettitutkimukset 32, 33 ja 35 vuoden iässä. Päälöydöksenä T2-kuvissa olivat erikoisen näköiset symmetriset talamuksen signaalinvoimistumat. Lisäksi todettiin signaalinvoimistumaa aivorungossa ydinjatkeen eli medulla oblongatan yläosassa inferioristen olivariustumakkeiden tasolla. Pikkuaivojen valkeassa aineessa nähtiin voimakassignaaliset leesiot. Muutokset eivät tehostuneet varjoaineella. T1-kuvissa muutokset olivat niukkasignaalisia 2116 M. Rantamäki ym.

3 I II III IV 1 2 Kuva 1. Ataksiaperheen sukupuu, jossa kolme sairastunutta sisarusta: III-7 (potilas 1), III-5 (potilas 2) ja III-4 (potilas 3). demyelinaation tapaan. Lisäksi todettiin lievää infra- ja supratentoriaalista atrofiaa (kuvat 2A ja B). Potilaan 2 magneettitutkimuksessa 40 vuoden iässä todettiin aivan vastaavanlaiset signaalinvoimistumat molemminpuolisina muutoksina talamuksessa ja valkeassa aineessa pikkuaivoissa (kuvat 3 A ja B). Potilaan 1 aivojen 32 vuoden iässä otettu tietokonetomografiakuva oli normaali. Potilaan 2 TT-kuvissa todettiin 37 vuoden iässä symmetriset harventuma-alueet talamuksessa ja pikkuaivoissa. Laboratoriotutkimukset. Neurometabolisten sairauksien pois sulkemiseksi potilailta 1 ja 2 tutkittiin perusteellisesti veri-, virtsa- ja selkäydinnestenäytteet. Täydellinen verenkuva oli normaali. Akantosytoosia ei todettu perifeerisen veren sivelyvalmisteessa. Myös seuraavista määrityskohteista saatiin normaalit tulokset: verenglukoosin paastoarvo, glukoositoleranssi, elektrolyytit, kreatiniini, kalsium, E-vitamiini, B 12 -vitamiini, foolihappo, kreatiinikinaasi, laktaattidehydrogenaasi, seerumin elektroforeesi, immunoglobuliinit, alfafetoproteiini, hyvin pitkäketjuiset rasvahapot (VLCFA), fytaanihappo, kolestanoli, veren ammoniakki, virtsan orgaaniset hapot ja aminohapot, likvorin proteiinimäärä, solut, glukoosi, laktaatti ja IgG-indeksi. Merkittäviä poikkeavuuksia ei tullut esiin myöskään maksan- ja kilpirauhasen toimintakokeissa, kolesteroli- ja triglyseridipitoisuuksissa eikä kupari-, keruloplasmiini-, laktaatti- ja puryvaattiarvoissa. Lisäksi fibroblasteista ja virtsasta tehdyt tutkimukset yleisimpien lysosomaalisten tautien diagnosoimiseksi antoivat normaalit tulokset. EKG- ja thoraxröntgenlöydökset olivat potilailla 1 ja 2 normaalirajoissa. Potilaan 1 sydämen ja vatsan kaikututkimuksissa ja pitkien luiden röntgenkuvauksessa ei todettu poikkeavaa. Neurofysiologiset tutkimukset. Potilaiden 1 ja 2 ENMG-tutkimuksissa sensoriset ja motoriset johtumisnopeudet olivat lievästi hidastuneet peroneus- ja suralishermoissa ja sensoriset aktiopotentiaalit joko puuttuivat tai olivat huomattavasti pienentyneet. Löydökset sopivat sensorispainotteiseen aksonaaliseen polyneuropatiaan. Potilaan 1 tuntokynnysmittauksissa väri- Uusi aikuisiän ataksia suomalaisperheessä 2117

4 A B Kuva 2. Magneettikuvia potilaasta 1 32-vuotiaana. A) Koronaalitason T2-kuva, jossa näkyvät symmetriset signaalinvahvistumaalueet molemmin puolin talamuksessa (nuolet). B) T2-painotteisessa aksiaalisessa kuvassa on havaittavissa signaalinvahvistuma pikkuaivojen valkeassa aineessa (nuolet) ja ydinjatkeen nucleus olivariuksissa (nuolenpäät). nätunto oli heikentynyt, samoin kylmä- ja lämpötunto, mikä sopi ohutsäieneuropatiaan. Potilaiden 1 ja 2 SEP-tutkimuksissa (somatosensorinen herätepotentiaali) vasteet olivat diffuusisti pidentyneet spinaalisella tasolla ja puuttuivat tai olivat heikentyneet kortikaalisella tasolla, mikä viittasi häiriöön somatosensoristen radastojen sentraalisella tasolla. Potilaan 1 aivorungon kuuloherätepotentiaali (BAEP) oli poikkeava, mikä viittasi häiriöön ponsin alueella, mutta visuaalinen herätepotentiaali (VEP), flash-vep, räpäytysheijaste ja elektroretinografia olivat normaalit. EEG:ssä todettiin diffuusia taustahidastumaa. Autonomisen hermoston sykevaihtelutestissä tulos viittasi kardiovaskulaarisen systeemin lievään autonomiseen häiriöön. Morfologiset tutkimukset ja obduktiolöydökset. Potilaan 1 lihasbiopsianäytteen valo- ja elektronimikroskooppitutkimuksessa ei tullut esiin merkittävää patologiaa eikä merkkejä kertymä- tai mitokondriosairaudesta. Suralishermon tutkimuksessa todettiin kookkaiden myelinisoituneiden hermosäikeiden määrä selvästi vähentyneeksi ja lisäksi muutama pieni ryhmä versoavia hermosäikeitä mutta ei demyelinaatiota. Löydökset sopivat aksonaaliseen neuropatiaan. Luuydintutkimuksessa ei havaittu kertymäsairauksiin viittaavaa. Potilaan 1 obduktiotutkimuksessa nähtiin monitasoinen ja erikoinen spinoserebellaarinen degeneraatio. Selkäytimen alueella todettiin neuronien katoa ja sekundaarista juosteiden atrofiaa erityisesti takajuostejärjestelmässä. Pikkuaivoissa selvin muutos oli nucleus dentatusten vaurio. Kuorikerros oli melko hyvin säilynyt lukuun ottamatta lievää ja hajanaista Purkinjen solujen katoa. Aivorungon alueella selvin piirre oli inferioristen oliivien vaurio. Talamuksessa todettiin atrofiaa pulvinaaritumakkeessa ja dorsomediaalisen tumakkeen kohdalla. Jälkimmäisessä havaittiin lisäksi erikoinen neuropiilin spongioottinen vakuolisaatio. Prioniproteiinin 2118 M. Rantamäki ym.

5 A Kuva 3. Magneettikuvia potilaasta 2 40-vuotiaana. A) T2-painotteisessa aksiaalikuvassa on havaittavissa signaalinvoimistumat pulvinaaristen ja mediaalisten talaamisten tumakkeiden kohdalla (nuolet). B) Varjoainetehosteinen T1-kuva osoittaa harventumaalueet ilman varjoainetehostumia molemmin puolin talaamisten tumakkeiden alueella (nuolet). B immunohistokemiallinen värjäys antoi negatiivisen tuloksen. Neuronaaliseen kertymätautiin viittaavaa ei todettu, eivätkä löydökset myöskään sopineet mitokondriaalisen tai Leighin taudin tyypillisiksi aivomuutoksiksi. Geneettinen analyysi. Molemmat vanhemmat olivat terveitä, eikä myöskään kahdella muulla sisaruksella ollut todettavissa mitään taudin oireita (kuva 1). Kyseinen ataksiasairaus ilmeni samankaltaisena molemmilla sukupuolilla. Genealogiset tutkimukset eivät osoittaneet sukulaisuusyhteyksiä vanhempien välillä yli 150 vuoden ajalta. Kaukainen yhteinen alkuperä on kuitenkin mahdollinen, koska kaikki neljä isovanhempaa olivat syntyisin samalta seudulta. Autosomissa vallitsevasti periytyvä geenivirhe epätäydellisesti penetroituneena tai maternaalinen periytyminen ovat epätodennäköisiä, koska fenotyyppi on yhdenmukainen, mukaan luettuina sairauden alkamisikä, eikä taudin oireita ole vähäisessäkään määrin todettavissa muilla suvun jäsenillä. Periytymismalli vastaa autosomaalista peittyvää periytymistä. Geneettiset tutkimukset tehtiin seitsemälle perheenjäsenelle: ataksiaperheen kaikille sisaruksille ja heidän vanhemmilleen. Friedreichin ataksian päämutaatio frataksiinin geenissä, epävakaa GAA-trinukleotiditoistojakson laajentuma introni 1:ssä oli negatiivinen. Lisäksi geenin sekvensoinnilla ja kytkentäanalyysillä suljettiin pois muutkin FRDA-geenin mutaatiot. Lisäksi selvitimme toisen tunnetun resessiivisen ataksian ARSACS:n mahdollisuuden tutkimalla SACSlokuksen kromosomissa 13q11. Vanhempien kromosomit jakautuivat potilailla epäidenttisesti, mikä sulki pois kytkennän ARSACS-alueella. Tämä ataksia oli jo kliinisen kuvan perusteella epätodennäköinen: ARSACS on varhaisalkuinen, ja sen tyypillisenä piirteenä on ylemmän motoneuronin vaurio. Vallitsevasti periytyvien ataksioiden seulonnassa potilailta 1 ja 2 suljettiin pois mutaatiot Uusi aikuisiän ataksia suomalaisperheessä 2119

6 SCA, tyypit 1, 2, 3, 6, 7, 8, 10 ja 12, ja DRP- LA. Myöskään mitokondriaalisen DNA:n deleetiota ei todettu potilaalla 1 eikä hänellä ollut osoitettavissa pistemutaatiota, joka olisi liittynyt seuraaviin syndroomiin: MERRF (myoclonus epilepsy with ragged-red fibers), MELAS (mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactid acidosis and stroke-like symptoms) ja NARP (neurogenic muscle weakness, ataxia and retinitis pigmentosa). Muut tutkimukset. Potilaiden 1 ja 2 oftalmologisissa tutkimuksissa ei todettu retinopatiaa, optikusatrofiaa tai kataraktaa. Samojen potilaiden neuropsykologisissa tutkimuksissa yleinen kognitiivinen suoriutuminen jäi heikolle keskitasolle; älykkyysosamäärä oli laskenut välille oletetusta normaalista lähtötasosta. Kielellisen ja visuaalisen muistin alueella oli vaikeuksia, ja myös visuomotoriset toiminnat todettiin heikentyneiksi. Pohdinta Perheen viidestä sisaruksesta kolme sairastui aikuisiässä etenevään spinoserebellaariseen ataksiaan. Taudin kliiniset piirteet olivat kävelyn ataktisuus, dysartria, nystagmus, perifeerinen neuropatia ja kognitiivisen suorituskyvyn lievä heikkeneminen sekä lisäksi yhdellä potilaalla epilepsia. Aivojen magneettikuvauksessa todetut molemminpuoliset talamuksen leesiot olivat erikoinen ja tunnusomainen löydös. Muut magneettikuvauslöydökset olivat pikkuaivojen valkean aineen muutokset ja lievä atrofia infra- ja supratentoriaalialueella. Taudin ilmentyminen perheessä sopii autosomaaliseen peittyvään periytymiseen. Monet taudin piirteistä sopivat Friedreichin ataksiaan (Filla ym. 1996). Näitä piirteitä ovat ataksia, dysartria, syvätuntohäiriö sekä lievä pikkuaivoatrofia tai sen puuttuminen. Friedreichin ataksiaan voi liittyä myös kardiomyopatia tai diabetes, joita potilaillamme ei esiintynyt. Potilaillamme todettu kognitiivisen suorituskyvyn lievä heikkeneminen ja yhdellä esiintyvä epilepsia eivät ole Friedreichin ataksian piirteitä. Myöskään magneettikuvissa havaittavia talaamisia symmetrisiä leesioita ja morfologisia löydöksiä ei ole kuvattu Friedreichin ataksiaa sairastavilla tai muun peittyvästi periytyvän ataksian yhteydessä. Friedreichin ataksia puhkeaa yleensä lapsuus- tai nuoruusiässä, mutta sen alkaminen aikuisiällä on myös mahdollista. Potilaillamme ei ollut Friedreichin ataksian päämutaatiota, laajentunutta trinukleotidin (GAA) toistojaksoa FRDA-geenissä. Lisäksi geenin sekvensointi ja kytkentäanalyysi sulkivat pois FRDA-geenialueen muut mutaatiot. Neurometaboliset sairaudet aiheutuvat entsyymidefektistä tai muusta tunnetusta tai tuntemattomasta metabolisesta häiriösta. Nämä sairaudet ovat usein autosomissa peittyvästi periytyviä. Synnynnäisten metabolisten häiriöiden oireet alkavat yleensä imeväisiässä tai lapsuudessa, ja aikaisemmin näiden sairauksien puhkeamisen ajateltiin rajoittuvan lapsuuteen. Kuitenkin monien metabolisten sairauksien mahdollisuus on syytä ottaa huomioon myös aikuispotilaiden neurologisten syndroomien erotusdiagnostiikassa. Näissä häiriöissä ataksia saattaa olla vain yksi piirre muiden keskushermostoperäisten oireiden kuten pyramidaali- ja ekstrapyramidaalioireiden tai dementian joukossa. GM1 ja GM2-gangliosidoosi, Gaucherin tauti, Krabben tauti, metakromaattinen leukodystrofia ja sialidoosi suljettiin pois fibroblasteista tehdyillä entsyymimäärityksillä (Johnson 1995, Swanson 1995). Virtsan siaalihappopitoisuus oli normaali, mikä sulki pois Sallan taudin tai muun sialurian (Romppanen ja Mononen 1995). Virtsatutkimuksissa ei myöskään tullut esiin glykosaminoglykaanien tai glykoproteiinien hajoamishäiriöihin viittaavaa (Johnson 1995, Swanson 1995). Niemann Pickin taudin tyyppiin C sopivia vaahtosoluja ei todettu luuydinnäytetutkimuksessa, eikä obduktiotutkimuksessa havaittu sisäelinmorfologian poikkeavuuksia (Swanson 1995). Hyvin pitkäketjuisten rasvahappojen ja fytaanihapon pitoisuudet määritettiin adrenoleukodystrofian (Moser 1997) ja Refsumin taudin (Swanson 1995) poissulkututkimuksina, ja löydökset olivat normaalit. Myöskään Wilsonin tautiin, aminohappometabolian häiriöihin tai serebrotendinoosiseen ksantomatoosiin viittavaa ei todettu biokemiallisissa tutkimuksissa (Swanson 1995). Polyglukosaanikappaletautiin viittaavia 2120 M. Rantamäki ym.

7 kertymiä ei todettu suralishermon biopsiatutkimuksessa (Bruno ym. 1993). Aikuisiällä alkava seroidilipofuskinoosi ei sopinut kliinisen kuvan perusteella, eikä myöskään lipopigmenttikertymiä todettu aivojen histopatologisissa tutkimuksissa (Martin 1993). Resessiivinen ataksia voi johtua myös E-vitamiinin metabolian häiriöstä (Ouahchi ym. 1995), abeetalipoproteinemiasta (Swanson 1995) tai ataksia-telangiektasiasta (Concannon ja Gatti 1997), mutta näihin viittavaa ei todettu veren biokemiallisissa tutkimuksissa. Kaksi muuta syndroomaa, jotka liittyvät DNA-korjausmekanismin häiriöihin xeroderma pigmentosum ja Cockaynen syndrooma eivät sopineet kliiniseen kuvaan (Chu ja Mayne 1996). Mitokondriaalisen DNA:n geenivirheistä aiheutuvat mitokondriotaudit voivat ilmetä hyvin moninaisin taudinkuvin, joten tämä sairausryhmä on huomioitava erilaisten neurologisten oireiden kuten pikkuaivoataksiankin erotusdiagnostiikassa (DiMauro ja Moraes 1993). Jopa Friedreichin ataksia voidaan nykyään lukea mitokondriosairaudeksi mutaation aiheuttaman mitokondriohäiriön vuoksi (Priller ym. 1997). Mitokondriosairauksien periytymismalli on yleensä maternaalinen, mutta muitakin periytymisiä on kuvattu (autosominen vallitseva tai peittyvä, X-kromosominen peittyvä). Potilaillamme ei todettu biokemiallisissa, histopatologisissa tai molekyyligeneettisissä tutkimuksissa mitokondriotauteihin viittaavaa. Likvorin laktaatti- ja puryvaattipitoisuudet olivat normaalit. Lihasbiopsianäytteen histopatologisissa tutkimuksissa mitokondrioiden jakautuminen oli säännöllinen eikä ns. repalesyitä tai sytokromi C -oksidaasinegatiivisia syitä todettu. Myöskään mitokondriaalisen DNA:n deleetiota ei ollut osoitettavissa eikä MERRF-, MELAS- ja NARPsyndroomiin liittyviä mutaatioita mtdna:n positioista 8344, 3243 ja Obduktiotutkimuksessa ei todettu Leighin taudin aivomuutoksia (Chalmers ym. 1997). Aivojen magneettikuvauslöydökset eli symmetriset talamuksen leesiot ovat hyvin tunnusomaiset mutta eivät täysin patognomoniset. Epäspesifisiä valkean ja harmaan aineen poikkeavuuksia todetaan monissa neurometabolisissa sairauksissa, kuten Wilsonin taudissa sekä lysosomaalisissa ja peroksisomaalisissa kertymäsairauksissa (Kendall 1992, Roh ym. 1994). Mitokondriaalisten sairauksien magneettikuvauslöydökset voivat sisältää sekä leukodystrofisia muutoksia että harmaan aineen syvien tumakkeiden muutoksia aivorungossa, talamuksessa ja tyvitumakkeissa (Wray ym. 1995). Epänormaaleita signaalinvoimistumia on raportoitu SCA2:n ja eräiden muiden vallitsevasti periytyvien spinoserebellaariataksioiden ja myös DRPLA:n yhteydessä (Wüllner ym. 1993, Koide ym. 1997, Murata ym. 1998, Giuffrida ym. 1999). Perinnöllisiin spinoserebellaariatrofioihin liittyvä luonteenomaisin magneettilöydös on kuitenkin infra- ja myös supratentoriaalinen atrofia (Giuffrida ym. 1999). Aikuisiässä alkava peittyvästi periytyvä ataksia on puutteellisesti tunnettu sairausryhmä. Mitä enemmän tällaisia perheitä testataan Friedreichin ataksian päämutaation suhteen, sitä enemmän todennäköisesti löytyy mutaationegatiivisia ataksiapotilaita, joiden ataksian diagnostiikka on äärimmäisen haastavaa. FRDA-negatiivisten potilaiden tutkimuksissa on otettava huomioon myös monien neurometabolisten sairauksien mahdollisuus. Viime vuosina on julkaistu kaksi tutkimusta, joissa on tutkittu Friedreichin ataksian päämutaation esiintymistä resessiivistä ja sporadista ataksiaa sairastavilla. Mutanttia GAA-toistojaksoa ei todettu 25 %:lla ja yli 50 %:lla ataksiapotilaista näissä tutkimusaineistoissa (Dürr ym. 1996, Pandolfo 1999). Tässä artikkelissa esitelty aikuisiässä alkava ja peittyvästi periytyvä ataksia talaamisine leesioineen näyttää edustavan uutta tautientiteettiä. Tulevaisuudessa selviää, onko kyseessä suomalaisen tautiperinnön uusi tulokas. * * * Kiitämme asiantuntevasta avusta Vesa Juvosta, Hannu Kalimoa, Sanna-Kaisa Toivakka-Hämäläistä, Kirsi Setälää, Anne Eerolaa ja kaikkia muita kollegoja, jotka ovat osallistuneet artikkelissa kuvattujen potilaiden tutkimiseen. Kiitämme T. Wisea teknisestä avusta mutaatioseulonnan suorittamisessa. TAYS:n tutkimusrahasto, Bethesdan kansallinen syöpäinstituutti (Yhdysvallat) ja Espanjan koulutus- ja kulttuuriministeriö ovat tukeneet taloudellisesti tutkimusta. Osa tutkimuksesta on suoritettu Folkhälsanin perinnöllisyyslääketieteen laitoksessa. Uusi aikuisiän ataksia suomalaisperheessä 2121

8 Kirjallisuutta Bruno C, Servidei S, Shanske S, ym. Glycogen branching enzyme deficiency in adult polyclucosan body disease. Ann Neurol 1993;33: Campuzano V, Montermini L, Moltò M D, ym. Friedreich s ataxia: autosomal recessive disease caused by an intronic GAA triplet repeat expansion. Science 1996;271: Chalmers RM, Lamont PJ, Nelson I, ym. A mitochondrial DNA trna(val) point mutation associated with adult-onset Leigh syndrome. Neurology 1997;49: Chu G, Mayne L. Xeroderma pigmentosum, Cockayne syndrome and trichothiodystrophy: do the genes explain the diseases? Trends Genet 1996;12: Concannon P, Gatti RA. Diversity of ATM gene mutations detected in patients with ataxia-telangiectasia. Hum Mutat 1997;10: Di Donato S, Gellera C, Mariotti C. The complex clinical and genetic classification of inherited ataxias. II. Autosomal recessive ataxias. Neurol Sci 2001;22: DiMauro S, Moraes CT. Mitochondrial encephalomyopathies. Arch Neurol 1993;50: Dürr A, Cossee M, Agid Y, ym. Clinical and genetic abnormalities in patients with Friedreich s ataxia. N Engl J Med 1996;335: Engert JC, Berube P, Mercier J, ym. ARSACS, a spastic ataxia common in northeastern Quebec, is caused by mutations in a new gene encoding an 11.5-kb ORF. Nat Genet 2000;24: Filla A, De Michele G, Cavalcanti F, ym. The relationship between trinucleotide (GAA) repeat length and and clinical features in Friedreich ataxia. Am J Hum Genet 1996;59: Geschwind DH, Perlman S, Grody WW, ym. Friedreich s ataxia GAA repeat expansion in patients with recessive or sporadic ataxia. Neurology 1997;49: Giuffrida S, Saponara R, Restivo DA, ym. Supratentorial atrophy in spinocerebellar ataxia type 2: MRI study of 20 patients. J Neurol 1999;246: Harding AE. The hereditary ataxias and related disorders. Edinburgh: Churchill Livingstone, Johnson WG. Disorders of glycoprotein degradation: sialidosis, fucosidosis, alpha-mannosidosis, beta-mannosidosis, and aspartylglycosaminuria. Kirjassa: Rosenberg RN, Prusiner SB, DiMauro S, Barchi R, toim. The molecular and genetic basic of neurological disease. Boston: Butterworth-Heineman, 1995: Kendall BE. Disorders of lysosomes, peroxisomes, and mitochondria. Am J Neuroradiol 1992;13: Koide R, Onodera O, Ikeuchi T, ym. Atrophy of the cerebellum and brainstem in dentatorubral pallidoluysian atrophy: influence of CAG repeat size on MRI findings. Neurology 1997;49: Lönnqvist T, Paetau A, Nikali K, von Boguslawski K, Pihko H. Infantile onset spinocerebellar ataxia with sensory neuropathy (IOSCA): neuropathological features. J Neurol Sci 1998;161(1): Martin J-J. Adult type of neuronal ceroid-lipofuscinosis. J Inher Metab Dis 1993;16: Moser HW. Adrenoleukodystrophy: phenotype, genetics, pathogenesis and therapy. Brain 1997;120: Murata Y, Yamaguchi S, Kawakami H, ym. Characteristic magnetic resonance imaging findings in Machado-Joseph disease. Arch Neurol 1998;55:33 7. Ouahchi K, Arita M, Kayden H, ym. Ataxia with isolated vitamin E deficiency is caused by mutations in alpha-tocopherol transfer protein. Nat Genet 1995;9: Pandolfo M. A reappraisal of the clinical features of Friedreich ataxia: what indications for a molecular test? Neurology 1999;52 Suppl 2:A260. Abstrakti. Priller J, Scherzer CR, Faber PW, MacDonald ME, Young AB. Frataxin gene of Friedreich s ataxia is targeted to mitochondria. Ann Neurol 1997;42: Roh JK, Lee TG, Wie BA, Lee SB, Park SH, Chang KH. Initial and followup brain MRI findings and correlation with the clinical course in Wilson s disease. Neurology 1994;44: Romppanen J, Mononen I. Age-related reference values for urinary excretion of sialic acid and deoxysialic acid: application to diagnosis of storage disorders of free sialic acid. Clin Chem 1995;41: Swanson PD. Diagnosis of inherited metabolic disorders affecting the nervous system. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;59: Wray SH, Provenzale JM, Johns DR, Thulborn KR. MR of the brain in mitochondrial myopathy. Am J Neuroradiol 1995;16: Wüllner U, Klockgether T, Petersen D, Naegele T, Dichgans J. Magnetic resonance imaging in hereditary and idiopathic ataxia. Neurology 1993;43: MARIA RANTAMÄKI, LL, erikoislääkäri maria.rantamaki@epshp.fi Seinäjoen keskussairaala, fysiatrian ja kuntoutuksen yksikkö sekä neurologian yksikkö Seinäjoki RALF KRAHE, apulaisprofessori The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center Houston, TX USA ANDERS PAETAU, dosentti, osastonylilääkäri HYKS-Laboratoriodiagnostiikka, patologian keskuslaboratorio PL 400, HUS BRU CORMAND, apulaisprofessori Department of Molecular Genetics University of Barcelona Barcelona Spain ILKKA MONONEN, professori, ylilääkäri TYKS-laboratoriot Turku BJARNE UDD, dosentti, ylilääkäri Vaasan keskussairaala, neurologian yksikkö Vaasa 2122