Parkinsonin taudin lääkkeet

Transkriptio

1 28. Parkinsonin taudin lääkkeet Parkinsonin taudin lääkkeet Parkinsonin tauti on oireyhtyä, jossa aivojen ekstrapyraidaalijärjestelän tyvituakkeet ovat vaurioituneet tai niiden toiinta on häiriintynyt. Tästä seuraa otorisen toiinnan häiriö. Parkinsonisin tyypillisiät oireet voidaan jakaa koleen ryhään: 1) hypokinesia eli vähäliikkeisyys (akinesia ja bradykinesia), jossa potilaan on vaikeata tai ahdotonta aloittaa liikkeitä ja liikkeet ovat hidastuneet, 2) poikkijuovaisten lihasten rigiditeetti eli jäykkyys (kankeus) ja 3) treor eli vapina. Myöheässä vaiheessa yös asennon ja tasapainon säätely häiriintyy. Syyn perusteella voidaan erotella priaarinen (idiopaattinen) parkinsonisi eli Parkinsonin tauti, jonka syy on tunteaton, ja sekundaarinen eli uista syistä johtuva parkinsonisi, jonka tavallisipia aiheuttajia ovat lääkkeet, yrkyt tai tulehdukset (postenkefaliittinen parkinsonisi) tai joka liittyy uihin aivosairauksiin. Parkinsonin taudin lääkehoidossa joudutaan onesti yhdistäään lukuisia eri tavoin vaikuttavia lääkkeitä, joiden vaikutusekanisit ja yhteisvaikutukset tulee tuntea hyvin. Suoessa käytettävät Parkinsonin taudin hoitoon tarkoitetut lääkkeet on lueteltu taulukossa Parkinsonisin patofysiologiaa Tyvituakkeita eli basaaliganglioita ovat. nucleus caudatus, putaen ja globus pallidus. Näihin tuakkeisiin tulee dopainergisia aksoneita, joiden solukeskukset sijaitsevat substantia nigrassa. Tyvituakkeissa on paitsi dopainerginen, yös kolinerginen herotus. Lisäksi niissä tiedetään olevan. gaa-ainovoihappoa (GABA), substanssi P:tä, enkefaliineja ja glutaiinihappoa. Basaaliganglioiden oletettuja yhteyksiä on kaavioaisesti esitetty kuvassa Dopaiinin erkityksestä basaaliganglioiden toiinnassa tiedetään elko paljon. On osoitettu, että Parkinsonin tautiin liittyy tyvituakkeiden dopaiinin ja sitä syntetisoivien entsyyien puute. Tää dopaiininpuutos johtuu substantia nigran pars copactassa sijaitsevien dopaiinineuronien solukeskusten tuhoutuisesta. Parkinsonin tauti ilenee kliinisesti vasta, kun striatuin (= nucleus caudatus + putaen) dopaiinipitoisuus on vähentynyt yli 80 % noraalista. Paitsi suoranainen dopaiinin puute, joka syntyy tyvituakkeiden vaurioituessa, parkinsonisin oireita voi aiheuttaa yös uunlainen striatuin dopainergisen aktiivisuuden heikkeneinen. Esierkiksi klooriproatsiini y. neuroleptit salpaavat striatuin dopaiinireseptoreita ja aiheuttavat siten parkinsonisin oireita. Dopaiinireseptorit ovat G-proteiinikytkentäisiä. Ne on jaoteltu olekyylibiologisin perustein D 1 (D 1 ja D 5 )- ja D 2 (D 2, D 3 ja D 4 )-tyyppisiin reseptoreihin. Viisi eri geeniä, jotka koodittavat eri alatyyppejä, on tunnistettu (ks. luvut 10 ja 22). Tyvituakkeissa on sekä D 1 - että D 2 -tyyppisiä dopaiinireseptoreita. D 1 - ja D 2 -dopaiinire- heroradat herovauriot dopaiinireseptorit 455

2 Keskusherostoon vaikuttavat lääkeaineet Kuva 28-1: Kaavakuva tyvituakkeiden tärkeiistä ratayhteyksistä, välittäjäaineista ja toiinnasta terveellä (A) ja Parkinsonin tautia sairastavalla (B) henkilöllä. Tärkeitä tulevia ratoja striatuiin ovat glutaaterginen (GLU) eksitoiva rata aivokuorelta sekä nigrostriataalinen dopainerginen (DA) rata substantia nigran zona copactasta (SN C ). Dopaiinilla on sekä inhiboivia että eksitoivia vaikutuksia striatuin herosoluihin. Estovaikutusten oletetaan välittyvän pääasiassa D 2 -tyyppisten dopaiinireseptorien kautta, kun taas eksitoivat vaikutukset välittynevät D 1 -tyyppisten dopaiinireseptorien kautta. Striatuin asetyylikoliinia (AK) käyttävät herosolut ovat valtaosin lyhyitä interneuroneita. Striatuista lähtee kaksi erkittävää ratajärjestelää: suora rata ediaaliseen globus pallidukseen (GP M ) ja substantia nigran pars reticulataan (SN R ) sekä epäsuora rata lateraalisen globus palliduksen (GB L ) ja subtalaaisen tuakkeen (STT) kautta ediaaliseen globus pallidukseen ja substantia nigran pars reticulataan. Nää ratajärjestelät käyttävät välittäjäaineina. gaa-ainovoihappoa (GABA), glutaaattia (GLU), enkefaliinia (ENK) ja substanssi P:tä (SP). Lopuksi tiedonsiirto kulkee talauksen kautta aivokuoren otorisille alueille. Parkinsonin taudissa dopainergisen vajaatoiinnan oletetaan johtavan lopulta aivokuorelle siirtyvän palautteen väheneiseen. septorien solutason vaikutukset ovat vastakkaisia. D 1 -reseptorien aktivoituessa kohdesolujen adenylaattisyklaasientsyyi stiuloituu, kun taas D 2 -reseptorien aktivaatio estää adenylaattisyklaasia. Tästä huoliatta D 1 - ja D 2 -dopaiinireseptorit ovat toiinnallisesti kytköksissä toisiinsa. Niinpä elektrofysiologisissa kokeissa on havaittu, että D 1 -reseptorien on aktivoiduttava, jotta saataisiin suurin ahdollinen D 2 -reseptorien aktivoituista seuraava vaste. D 3 D 5 -tyyppisiä dopaiinireseptoreita on etenkin aivojen libisillä alueilla, joilla on erkitystä psyyken ja ielialan säätelyssä. Kolinergiset neuronit säilyvät Parkinsonin taudissa parein kuin dopaiinineuronit. Parkinsonisin oireiden arvellaankin ainakin osittain syntyvän striatuin kolinergisten herosolujen suhteellisen aktiivisuuden lisääntyessä, kun dopainerginen estovaikutus häviää. Suuret annokset kolinergisia aineita, esi. pilokarpiinia, aiheuttavat koe-eläiissä parkinsonisia vastaavan tilan, ns. katalepsian. Koliiniesteraasin estäjä fysostigiini pahentaa parkinsonisin oireita. Parkinsonin taudissa ilenevän dopainergisten herosolujen progressiivisen tuhon syytä ei tiedetä. MPTP (N-etyyli-4-fenyyli-1,2,3,6-tetrahydropyridiini) on yhdiste, jota löydettiin laittoista petidiinin tyyppisistä valisteista Kaliforniassa v. 1982, kun ruvettiin etsiään syytä huueiden käyttäjien parkinsonisiepideiaan. MPTP:n on todettu tuhoavan pysyvästi nigrostriataaliset dopainergiset neuronit. Herosoluissa MPTP:stä luultavasti uodostuu toksinen etaboliitti onoaiinioksidaasi B:n (MAO-B) vaikutuksesta. Selektiivisen MAO-B:n estäjän selegiliinin on todettu estävän MPTP:n neurotoksisen vaikutuksen. On arveltu, että ypäristössä voisi olla MPTP:n kaltaisia yrkkyjä, jotka vanheneisen yötä vaikuttaisivat parkinsonisin kehittyiseen. Parkinsonin taudin lääkehoidossa pyritään joko lisääään striatuin dopainergista aktiivisuutta tai vähentäään kolinergista aktiivisuutta. Suuri edistysaskel Parkinsonin taudin hoidossa oli dopan käyttöönotto v Dopaiini ei läpäise veriaivoestettä, kuten eivät uutkaan onoaiinit. Sen sijaan dopaiinin esiaste L-dopa (lääkeaineena sitä niitetään levodopaksi) pääsee veri-aivoesteen lävitse, inkä jälkeen siitä uodostuu dopadekarboksylaasin avulla dopaiinia (kuva 28-2). Dopan 456

3 28. Parkinsonin taudin lääkkeet esiastetta tyrosiinia annettaessa ei aivojen dopaiinipitoisuus suurene, koska tyrosiinin hydroksylaatio dopaksi on katekoliaiinien synteesin hitain reaktio (ks. luku 10). Levodopahoito on selvästi tehokkaapi kuin antikolinerginen parkinsonisilääkitys. Levodopalla ei voida vaikuttaa taudin eteneiseen. Vähitellen vuosien kuluessa parkinsonisin oireet pahenevat. Potilaille ilaantuu yhä eneän tasapainovaikeuksia, psyykkisiä oireita, osalle jopa deentoituista sekä voiakkaita päivittäisiä tilanvaihteluja ja äkillisiä on off -iliöitä. Aivojen dopainergista aktiivisuutta lisäävät Parkinsonin taudin lääkkeet Levodopa Pyrittäessä suurentaaan aivojen dopaiinipitoisuutta käytetään nienoaan dopan levo-uotoa, koska vain se dekarboksyloituu dopaiiniksi. Levodopalla on sekä sentraalisia että perifeerisiä vaikutuksia.vain sentraaliset ovat kliinisesti toivottuja. Perifeeriset vasteet ovat lähinnä autonoisen heroston kautta välittyviä sypatoieettisiä vaikutuksia, ja niitä selostetaan tarkein haittavaikutusten yhteydessä. Levodopa vaikuttaa edullisesti etenkin hypokinesiaan ja kankeuteen. Myös vapinaan se vaikuttaa selvästi, utta hitaain ja väheän. Oinaista levodopahoidolle on vaikutuksen alkaisen hitaus. Useiiten vasta 3 6 kuukauden kuluttua hoidon aloittaisesta todetaan aksiaalinen positiivinen vaikutus. Alkuvuosina vaikutus voi kestää yli kole viikkoa levodopalääkityksen lopettaisen jälkeen. Parkinsonin tauti on etenevä sairaus. Osittain tältä pohjalta selittynee se, että levodopan vaikutus heikkenee vuosien ittaan, kun dopainergisten herosolujen kadotessa aivojen dopaiinin varastointikapasiteetti vähenee. Kuitenkin lähes kaikki Parkinsonin tautia sairastavat potilaat reagoivat levodopaan suotuisasti. Huono lääkevaste viittaakin usein sekundaariseen parkinsonisiin. Levodopasta uodostuva dopaiini aktivoi kaikentyyppisiä dopaiinireseptoreita (D 1 D 5 ). Tyvituakkeiden D 1 - ja D 2 -dopaiinireseptorit ovat toiinnallisesti kytkeytyneet, niin että aksiaalinen otorisen tilan parantuinen Parkinsonin taudissa tapahtuu näiden olepien reseptorien aktivoituessa saanaikaisesti. Niinpä levodopa on tarkoituksenukaisin lääke Parkinsonin taudin hoidossa. Aktivoidessaan aivojen libisillä alueilla sijaitsevia dopaiinireseptoreita levodopasta uodostuva dopaiini aiheuttaa kuitenkin psyykeen ja ielialaan kohdistuvia haitallisia vaikutuksia. Levodopa ieytyy nopeasti ruoansulatuskanavasta. Lääkkeen huippupitoisuus plasassa saavutetaan noin tunnin kuluttua lääkkeen nauttiisesta tyhjään ahaan. Valtaosa aineesta ieytyy ohutsuolen yläosassa. Ieytyisessä on huoattavia yksilökohtaisia ja yksilöi- Kuva Kaavakuva kohdista, joissa lääkeaineilla voidaan vaikuttaa levodopan etaboliaan eliistössä. Pääetaboliareitti: (1) Suurin osa suun kautta otetusta levodopasta dekarboksyloituu dopaiiniksi kulkeutuatta keskusherostoon. Tätä pyritään estäään perifeerisien dopadekarboksylaasin estäjillä (benseratsidi, karbidopa). (2) Muut etaboliareitit: (2A) Osa levodopasta inaktivoituu katekoli-o-etyylitransferaasin (COMT) vaikutuksesta 3-O-etyylidopaksi. Tätä pyritään estäään COMT:n estäjillä (entakaponi, tolkaponi). Keskusheroston COMT:n esto saattaa hidastaa dopaiinin inaktivoituista ja siten lisätä levodopan vaikutusta. (2B) Keskusheroston onoaiinioksidaasi (MAO) on pääosin MAO-Btyyppiä, jota selegiliini estää. DOPAC = 3,4-dihydroksifenyylietikkahappo, 3-MT = 3-etoksityraiini, HVA = hoovanilliinihappo. vaiheet eliistössä ieytyinen 457

4 Keskusherostoon vaikuttavat lääkeaineet Levodopaa yksistään ilan dekarboksylaation estäjää käytetään nykyisin ääriäisen harvoin Parkinsonin taudin hoidossa. Perifeerisen dekarboksylaation estäjät benseratsidi ja karbidopa estävät dopadekarboksylaasientsyyin toiintaa ja siis levodopan uuttuista dopaiiniksi. Ne eivät kuitenkaan läpäise veri-aivoestettä, joten ne eivät estä levodopan etaboloituista keskusherostossa dopaiiniksi. Parkinsonin taudin hoidossa perifeerisen dekarboksylaasin estäjä yhdistetään aina levodopalääkitykseen eikä niillä ole yksinään käytettynä suotuisia vaikutuksia taudin oireisiin. Kun levodopahoitoon yhdistetään perifeerisen dekarboksylaation estäjä, levodopan hyötyosuus ja puoliintuisaika suurenevat, suurepi osa levodopa-annoksesta kulkeutuu aivoihin ja levodopa-annos voidaan pienentää neljännekseen. Perifeeriset gastrointestinaaliset ja kardiovaskulaariset haittavaikutukset vähenevät. Levodopan vaikutus tulee esiin nopea etabolia den välisiä vaihteluja. Runsaasti proteiineja sisältävä ruoka vähentää levodopan ieytyistä, koska neutraalit ainohapot kilpailevat sen kanssa ieytyisestä ruoansulatuskanavan liakalvolta. Myös antikolinergiset aineet voivat heikentää levodopan ieytyistä hidastaalla ahalaukun tyhjentyistä. Väheän kuin 1 % suun kautta otetusta levodopasta kulkeutuu uuttuattoana aivoihin. Vaikka levodopan vaikutus Parkinsonin tautiin alkaa hitaasti ja kestää kauan, aine etaboloituu nopeasti: eliinaation puoliintuisaika on vähän yli tunnin ja 2/3 suun kautta otetusta annoksesta ilaantuu virtsaan etaboliitteina 8 tunnin kuluessa. Nopeita plasan levodopapitoisuuden vaihteluja on pyritty välttäään kehittäällä ns. depot-valisteita, joista levodopa (yhdessä dekarboksylaation estäjän kanssa) ieytyy hitaain kuin tavanoaisesta valisteesta: levodopan huippupitoisuus saavutetaan vasta 2 3 tunnin kuluttua valisteen nauttiisesta. Kuitenkin levodopan hyötyosuus ja ieytyisen luotettavuus näistä valisteista on huonopi kuin tavanoaisista valisteista. Kuvassa 28-2 on esitetty levodopan etaboliassa toiivia entsyyejä sekä niihin vaikuttavia lääkeaineita. Yli 95 % suun kautta otetusta levodopasta dekarboksyloituu keskusheroston ulkopuolella dopaiiniksi, joka ei enää läpäise veri-aivoestettä. Levodopan perifeerisiä haittoja on voitu vähentää sekä annosta pienentää tuntuvasti, kun se on yhdistetty perifeerisen dekarboksylaation estäjään. Osa suun kautta otetusta levodopasta inaktivoituu uuttualla 3-Oetyylidopaksi (3-etoksityrosiiniksi) katekoli-o-etyylitransferaasin (COMT) vaikutuksesta. Tään etaboliatien erkitys lisääntyy käytettäessä perifeerisen dekarboksylaation estäjää yhdessä levodopan kanssa. O-etyylidopan uodostuista voidaan vähentää COMT:n estäjillä. Perifeerisen dekarboksylaasin estäjät vaikutusperiaate hyödyt 458

5 28. Parkinsonin taudin lääkkeet in, ja ileisesti hiean useaat potilaat saavat apua yhdistelähoidosta kuin pelkästä levodopasta. Karbidopan annos on 1/4 tai 1/10 ja benseratsidin 1/4 levodopan annoksesta. Näinä annoksina perifeerisen dekarboksylaation estäjät eivät yksinään aiheuta ainittavia haittavaikutuksia. Levodopan keskusherostoperäisiä haittavaikutuksia. pakkoliikkeitä ja psyykkisiä häiriötiloja esiintyy yhdistelähoidon aikana useain kuin ainoastaan levodopaa saavilla potilailla. Levodopahoito yhdistettynä dekarboksylaation estäjään aloitetaan pienellä annoksella, noin g levodopaa vuorokaudessa. Annosta suurennetaan vähitellen, ja hoitoannos on yleensä g levodopaa vuorokaudessa 3 4 antokertaan jaettuna. annos COMT:n estäjät Perifeerisen dekarboksylaation estäjän kanssa käytettäessä levodopa etaboloituu lähinnä COMT:n vaikutuksesta 3-O-etyylidopaksi (kuva 28-2). Tää etaboliitti kertyy vähitellen eliistöön, koska sen puoliintuisaika on pitkä (n. 15 tuntia) verrattuna levodopaan (n. 1 2 tuntia). Entakaponi ja tolkaponi ovat rakenteltaan nitrokatekolijohdoksia ja ne estävät tehokkaasti COMT-entsyyiä. Yhdessä levodopan ja perifeerisen dekarboksylaation estäjän kanssa käytettyinä ne estävät 3-O-etyylidopan uodostuista, pidentävät levodopan puoliintuisaikaa ja parantavat levodopan hyötyosuutta. Enta-kaponi vaikuttaa vain perifeerisesti, kun taas tolkaponi tunkeutuu veri-aivoesteen läpi estäen yös aivojen COMT-entsyyiä. Entakaponin eliinaation puoliintuisaika plasasta itattuna on saaa luokkaa kuin levodopan, ja sitä käytetään yhdessä jokaisen levodopa-annoksen kanssa. Tolkaponin vaikutus kestää pitepään ja sitä annetaan kolasti vuorokaudessa. COMT:n estäjät ovat tarpeen etenkin potilaille, joille on kehittynyt levodopahoitoon liittyvää tilanvaihtelua. COMT:n estäjät voivat lisätä levodopan aiheuttaia tahattoia liikkeitä, ja niitä käytettäessä onkin usein tarpeen pienentää levodopan annosta. Ne voivat aiheuttaa yös vatsavaivoja ja ripulia sekä virtsan värin uuttuista voiakkaan keltaiseksi tai oranssiksi. Tolkaponi voi aiheuttaa aksa-arvojen nousua ja sen käyttöön on liittynyt yös kuoleaan johtaneita aksavaurioita, inkä vuoksi se on toistaiseksi yyntikiellossa EU:n alueella. entakaponi ja tolkaponi kinetiikka haittavaikutukset Levodopahoidon haittavaikutukset ja yhteisvaikutukset Levodopaa käytettäessä vähitellen suurenevin annoksin ilenee sekä sentraalisia että perifeerisiä haittavaikutuksia, joiden vuoksi noin 5 % potilaista joutuu lopettaaan lääkityksen. Haittavaikutukset ovat useiiten suorassa suhteessa annokseen, ja ne rajoittavat annoksen suuruutta varsin usein. Useiille potilaille levodopa haittavaikutukset ruoansulatuskanava 459

6 Keskusherostoon vaikuttavat lääkeaineet verenkierto keskusherosto tilan vaihtelut Valisteita Levodopu, levodopa (Aktipar, Kardopal, Madopar, Sineet ) Benserazidu, benseratsidi (Aktipar,Madopar ) Carbidopu, karbidopa (Kardopal, Sineet ) Entacaponu, entakaponi (Cotess ) yhteisvaikutukset pyridoksiini MAO:n estäjät aiheuttaa ruoansulatuskanavan oireita: pahoinvointia, oksentelua ja ruokahaluttouutta. Niitä voidaan vähentää aloittaalla hoito pienillä annoksilla ja antaalla perifeerisen dekarboksylaasin estäjää, utta osaksi oireet lienevät keskusherostoperäisiä. Levodopan ottainen aterian jälkeen vähentää ruoansulatuskanavan oireita. Toisaalta ruoan proteiini voi estää levodopan ieytyistä, koska neutraalit ainohapot käyttävät saaa kuljetusekanisia kuin levodopa. Levodopan aiheuttaat sydäen rytihäiriöt johtuvat luultavasti suuriaksi osaksi dopaiinin synteesin lisääntyisestä. Dopaiinilla on sydäeen suoria vaikutuksia, ja lisäksi se toiii epäsuorana sypatoieettinä ja vääränä adrenergisena välittäjäaineena. Takykardia ja sydäen rytihäiriöt ovat levodopahoidossa ahdollisia oireita. Näitä voidaan hoitaa β-adrenoseptorin salpaajilla. Perifeerisen dekarboksylaation estäjät estävät nää oireet. Levodopahoidolle on yös oinaista posturaalinen hypotensio (ei siis hypertensio, kuten voisi olettaa). Se on osittain keskusherostoperäistä ja osittain se johtuu dopaiinin aiheuttaasta verisuonten laajeneisesta. Hypotensiotaipuusta kohtaan kehittyy hoidon aikana toleranssia. Levodopan aiheuttaat psyykkiset häiriöt ovat puhtaasti keskusherostoperäisiä: niitä ovat sekavuus, tuskaisuus, unettouus, euforia, hallusinaatiot (useiiten näköharhat) sekä toksinen psykoosi, johon liittyy harha-aistiuksia ja vainoharhaisuutta. Saoin keskusherostoperäisiä ovat levodopan aiheuttaat tahattoat liikkeet, jotka ovat hoidon pahin haitta. Osa niistä on suorassa suhteessa annokseen (ns. peak dose dyskinesia ). Ne ilenevät useiiten kasvoissa ja kielessä irvistyksinä ja pureisliikkeinä sekä raajojen ja vartalon tahattoina heilahteluina. Myös tahattoia, lihaksia vääntäviä liikkeitä (dystonia) voi esiintyä. Ileisesti vaikein ongela Parkinsonin taudin levodopahoidossa on päivittäisten tilanvaihtelujen kehittyinen. Näihin kuuluu levodopan vaikutusajan lyhentyinen ( wearing-off ), pakkoliikkeet sekä nopeat tilanvaihtelut ( on off -iliö), joilla tarkoitetaan kliinisen tilan nopeita, äkillisiä uutoksia, jotka ovat riippuattoia levodopan annostelusta. Oireet pahenevat äkillisesti kuin katkaisiesta käännettäessä uutaaksi inuutiksi tai useaksi tunniksi, ja sitten tila vaihtuu pareaksi yhtä nopeasti kuin huononikin. Iliötä ei esiinny hoitaattoilla parkinsonisipotilailla. Varovaisuutta on noudatettava annettaessa levodopaa potilaille, joilla on ollut sydäninfarkti, rytihäiriöitä tai psykooseja. Pyridoksiini estää levodopan vaikutusta. Tää johtuu perifeerisen dekarboksylaation aktivoituisesta pyridoksiinin toiiessa kofaktorina. Iliötä ei esiinny, kun levodopaa käytetään yhdessä dekarboksylaation estäjän kanssa. Epäspesifiset MAO:n estäjät vahvistavat dopaiinin perifeerisiä vaikutuksia, ja yhteisvaikutuksena saattaa tulla vaikeita takykardioita 460

7 28. Parkinsonin taudin lääkkeet ja verenpaineen kohoainen. Iipraiinin tyyppiset asennuslääkkeet saattavat vahvistaa levodopan vaikutusta. Neuroleptit sekä pahoinvointilääkkeenä käytettävät etoklopraidi ja proklooriperatsiini estävät levodopan vaikutuksia. Doperidoni on rakenteeltaan haloperidolia uistuttava dopaiinireseptorien salpaaja, joka ei läpäise veri-aivoestettä, ja se on siten potentiaalinen lääke pyrittäessä estäään levodopan aiheuttaaa pahoinvointia ja perifeerisiä haittavaikutuksia. neuroleptit Selegiliini (deprenyyli) Levodopan annosta voidaan pienentää yös käyttäällä selegiliiniä. Selegiliini on fenyylietyyliaiinin johdos, joka estää selektiivisesti ja pysyvästi ihisaivojen vallitsevaa MAO-isoentsyyiä, MAO-B:tä. Selegiliinin on todettu pidentävän ja vahvistavan levodopan vaikutuksia estäällä levodopasta uodostuneen dopaiinin hajoaista. Sitä on käytetty pidentäään levodopan vaikutusta tilanvaihteluista kärsivillä potilailla. Sitä on käytetty yös Parkinsonin taudin varhaisvaiheessa, koska on arveltu, että se saattaisi estää taudin eteneistä. Tätä suojavaikutusta ei ole pystytty varuudella osoittaaan. On kuitenkin osoitettu, että selegiliinin avulla pystytään yöhentäään levodopahoidon aloittaista. Joka tapauksessa selegiliiniä voidaan antaa alkuvaiheen potilaille ilan levodopaakin. Päinvastoin kuin MAO-A:n estäjät (esi. oklobeidi), selegiliini ei vähennä asennusoireita. Selegiliini ieytyy hyvin ruoansulatuskanavasta ja läpäisee nopeasti veri-aivoesteen. Selegiliini etaboloituu eliistössä ( )-etafetaiiniksi ja edelleen ( )-afetaiiniksi. Se yös lisää aivojen fenyylietyyliaiinipitoisuutta. Koska selegiliini estää MAO- B:tä pysyvästi, vaikutus kestää pitkään, vaikka aine itse viipyy eliistössä vain uutaia tunteja. Selegiliinin annostus on yksinkertaista, yleensä 5 10 g aauisin. Näinä annoksina selegiliini aiheuttaa vain harvoin haitallisia vaikutuksia, joita ovat pahoinvointi ja huiaus. Illalla nautittuna selegiliini saattaa aiheuttaa unettouutta, ikä johtunee sen afetaiinietaboliiteista. Lisäksi se voi vahvistaa levodopan haitallisia vaikutuksia, kuten pakkoliikkeitä, sekavuutta ja hallusinaatioita. Annosta suurennettaessa yli 10 g:aan selegiliini voi aiheuttaa epäselektiivisten MAO:n estäjien tavoin vaikeita hyperpyreksia- ja hypertoniareaktioita tyraiinia sisältävien ruokien ja juoien kanssa nautittuna. Haitallisia interaktioita voi esiintyä sen ja MAO-A:n estäjien, epäsuorien sypatoieettien, petidiinin ja eräiden 5-HT:n takaisinottoa estävien asennuslääkkeiden (esi. fluoksetiini) kesken. vaikutus vaiheet eliistössä annostus ja haittavaikutukset Valisteita Selegilinu, selegiliini (Eldepryl, Selegilin, Selegilin Generics ) 461

8 Keskusherostoon vaikuttavat lääkeaineet Aantadiini Valisteita Aantadinu, aantadiini (Atarin ) haittavaikutukset vaiheet eliistössä ja annos Viruslääke aantadiinin parkinsonisin oireita poistava vaikutus todettiin sattualta. Se lievittää hypokinesiaa, jäykkyyttä ja vapinaa yhtä paljon. Parkinsonisin lääkkeenä aantadiini on tehottoapi kuin levodopa, utta ehkä tehokkaapi kuin antikolinergiset aineet. Sitä käytetään lievien parkinsonisioireiden hoitoon yksinään tai yhdistettynä uihin Parkinsonin taudin lääkkeisiin. Aantadiini ileisesti vapauttaa dopaiinia heropäätteistä ja estää sen takaisinottoa sekä aktivoi dopaiinireseptoreita. Se on yös heikko antikolinergi ja salpaa NMDA-tyyppisiä glutaaattireseptoreja. Aantadiini voi aiheuttaa huiausta, suun kuivuista, turvotusta, sekavuutta, hallusinaatioita sekä suurina annoksina kouristuksia. Se vahvistaa antikolinergisten aineiden keskusherostovaikutuksia. Iho-oire, livedo reticularis, johtunee katekoliaiinien aiheuttaasta vasokonstriktiosta, ja se enee ohi, kun hoito lopetetaan. Aantadiini ieytyy ruoansulatuskanavasta. Sen puoliintuisaika on 22 tuntia. Aantadiinin vaikutus tulee esiin uutaan päivän kuluessa hoidon aloittaisesta, utta useiiten heikkenee 6 8 viikon kuluessa. Tavallinen annos on 100 g x 1 2/vrk. Munuaisten vajaatoiintaa sairastaville annosta on pienennettävä. Dopaiiniagonistit Kun parkinsonisipotilaan aivoissa vähitellen taudin edetessä tuhoutuu yhä eneän dopaiinineuroneita, levodopan vaikutus heikkenee, koska saalla tuhoutuu yös dopadekarboksylaasi, joka uuttaa levodopaa dopaiiniksi. Kuitenkin striatuissa on jäljellä suhteellisen paljon dopaiinireseptoreita. Niinpä on pyritty kehittäään parkinsonisilääkkeeksi sopivia keskusheroston dopaiinireseptoreita stiuloivia yhdisteitä. Useat torajyväalkaloidijohdokset, joista Suoessa ovat kliinisessä käytössä brookriptiini, pergolidi ja kabergoliini, aktivoivat D 2 - dopaiinireseptoreita. Pergolidi aktivoi yös D 1 -reseptoreita, joita brookriptiini salpaa. Praipeksoli ja ropiniroli ovat ensiäisiä kliiniseen käyttöön tulleita dopaiiniagonisteja, jotka eivät ole rakenteeltaan torajyväalkaloideja. Näistä praipeksoli aktivoi D 1 - ja D 2 -reseptorien ohella yös D 3 -reseptoria. Dopaiiniagonistit ovat teholtaan erkitsevästi levodopaa heikopia, utta ne aiheuttavat väheän tahattoia liikkeitä ja niiden vaikutus kestää pitepään kuin levodopan. Parhaita kliinisiä tuloksia saadaan, kun ne yhdistetään levodopalääkitykseen. Dopaiiniagonistihoidon aiheita Parkinsonin taudin hoidossa ovat selvästi huonontunut vaste ja tilanvaihtelujen ilaantuinen pitkäaikaisessa levodopahoidossa. Nykyisin pyrkiyksenä on päästä ahdollisian pieniin levodopan vuorokausiannoksiin, ja niinpä jo taudin alku- 462

9 28. Parkinsonin taudin lääkkeet vaiheesta lähtien voidaan käyttää joko pelkkää dopaiiniagonistia tai levodopan ja dopaiiniagonistin yhdistelää. Dopaiiniagonistien haittavaikutukset johtuvat suuriaksi osaksi dopaiinireseptorien stiulaatiosta ja ne ovat saantyyppisiä kuin levodopalla. Haitallisipia ovat hoidon alussa pahoinvointi, oksentelu ja asentohypotensio, jonka vuoksi hoito tulisi aloittaa annosta vähitellen lisäten. Hypotensiota voi esiintyä etenkin verenpainelääkkeitä saavilla potilailla. Myöhein esiintyy ahavaivoja ja uetusta ja psyykkisinä haittoina unettouutta, sekavuutta ja näkö- ja kuuloharhoja, joita agonistit aiheuttavat useain kuin levodopa. Torajyväalkaloidijohdokset aiheuttavat joskus keuhkouutoksia, ja siksi keuhkokuvaa ja laskoa on seurattava hoidon aikana. Saanaikainen alkoholinkäyttö voi vähentää brookriptiinin siedettävyyttä ja lisätä haittavaikutusten esiintyistä. Torajyväalkaloideille tyypillisiä verisuonivaikutuksia (eryteea, turvotukset, sorien valkoisuus) esiintyy parkinsonisipotilailla harvoin. Praipeksoli on aiheuttanut äkillisiä nukahtaisia, ja potilaita onkin varoitettava sen käytöstä valppautta vaativissa tilanteissa. Sen vaikutukset saattavat voiistua, jos sitä käytetään yhdessä uiden rauhoittavien lääkkeiden tai alkoholin kanssa. Sekä brookriptiini, pergolidi että kabergoliini ieytyvät suun kautta annettuina nopeasti utta epätäydellisesti. Plasan huippupitoisuudet saavutetaan 1 3 tunnin kuluttua. Brookriptiinin ja pergolidin vaikutus kestää useita tunteja; brookriptiini on näistä jonkin verran pitepivaikutteinen. Kabergoliini on huoattavan pitkävaikutteinen, koska sen eliinaation puoliintuisaika on tuntia. haittavaikutukset vaiheet eliistössä 463

10 Keskusherostoon vaikuttavat lääkeaineet annostus apoorfiini Valisteita Broocriptinu, brookriptiini (Parlodel ) Cabergolinu, kabergoliini (Cabaser, Dostinex ) Pergolidu, pergolidi (Perax ) Praipexolu, praipeksoli (Sifrol ) Brookriptiinin annos Parkinsonin taudin hoidossa on suurepi kuin hyperprolaktineian hoidossa, johon brookriptiini alun perin kehitettiin. Yhdistettynä levodopaan brookriptiinia tarvitaan suhteellisen pieni annos, usein 7,5 30 g/vrk on riittävä. Pergolidi on noin 10 kertaa brookriptiiniä potentipi, ja sen annokset ovat vastaavasti pienepiä. Kabergoliinin hoitoannos on 2 4 g/vrk kerran päivässä annettuna. Praipeksoli ja ropiniroli ieytyvät ruoansulatuskanavasta nopeasti (plasassa huippupitoisuus jo tunnin kuluessa) ja niiden eliinaation puoliintuisaika on sangen lyhyt, 6 12 tuntia. Apoorfiini on eläintutkiuksissa paljon käytetty dopaiiniagonisti, joka aktivoi sekä D 1 - että D 2 -tyyppisiä dopaiinireseptoreita, ja sillä on selvä teho Parkinsonin taudissa. Sitä voidaan käyttää erityistapauksissa vaikeata Parkinsonin tautia sairastaville. Apoorfiini on annettava ihon alle joko toistuvina injektioina tai jatkuvana infuusiona pupun avulla. Se aiheuttaa lähes aina pahoinvointia ja oksentelua, utta tätä voidaan estää doperidonilla. Parkinsonin taudin hoidossa käytetyt antikolinergit Ensiäiset parkinsonisin hoitoon käytetyt lääkeaineet olivat belladonna-alkaloidit jo yli sata vuotta sitten. Parkinsonisipotilaiden striatuissa dopaiininpuutos johtaa kolinergisten herosolujen suhteellisen aktiivisuuden lisääntyiseen. Antikolinergit auttavat potilaita palauttaessaan nigrostriataalisen neurotransission tasapainoa. Spesifisten dopaiinineuroneihin ja -reseptoreihin vaikuttavien lääkeaineiden tultua kliiniseen käyttöön on antikolinergisten aineiden erkitys Parkinsonin taudin hoidossa vähentynyt. Nää aineet eivät ole läheskään yhtä tehokkaita kuin levodopa. Lähinnä ne vähentävät vapinaa, joka on parkinsonisin ensi oire n. 70 %:lla potilaista. Vain harvojen potilaiden hoidossa ne jäävät ainoaksi lääkitykseksi. Ne ovat kuitenkin edelleen käyttökelpoisia hoidettaessa potilaita, joilla on lieviä parkinsonisioireita, sekä potilaita, joille levodopa aiheuttaa vaikeita haittavaikutuksia. Lisäksi antikolinergiset aineet estävät fentiatsiinin johdosten y. psykoosilääkkeiden aiheuttaaa parkinsonisia ja dystoniaa. Toisaalta antikolinergit saattavat edistää neuroleptien aiheuttaan tardiivin dyskinesian kehittyistä. Eräiden antihistaiiniaineiden on todettu lieventävän Parkinsonin taudin oireita. Potilaat sietävät niitä parein kuin antikolinergisia aineita, utta ne eivät ole yhtä tehokkaita. Osalla parkinsonisilääkkeistä on sekä antikolinergisia että antihistaiinioinaisuuksia (taulukko 28-1). 464

11 28. Parkinsonin taudin lääkkeet Taulukko Parkinsonin taudin lääkkeet Lääkeaine Levodopa Benseratsidi Karbidopa Entakaponi Tolkaponi Selegiliini Apoorfiini Brookriptiini Kabergoliini Praipeksoli Pergolidi Ropiniroli Vaikutustapa Dopaiinin esiaste Perifeerisen dekarboksylaasin estäjä Perifeerisen dekarboksylaasin estäjä COMT:n estäjä COMT:n estäjä MAO-B:n estäjä Dopaiiniagonisti Dopaiiniagonisti Dopaiiniagonisti Dopaiiniagonisti Dopaiiniagonisti Dopaiiniagonisti Aandatiini Vapauttaa dopaiinia? Bentsheksoli Biperideeni Orfenadriini Antikolinergi Antikolinergi Antikolinergi/Antihistaiini Bentsheksoli (triheksifenidyyli) on farakologisilta vaikutuksiltaan belladonna-alkaloidien kaltainen. Se lievittää selvästi vapinaa, utta väheän kankeutta ja hypokinesiaa. Kuten uutkin antikolinergiset aineet, se vähentää parkinsonisiin kuuluvaa runsasta syljeneritystä (sialorrea). Orfenadriini on difenhydraiinin analogi, jolla on vähäisepi antihistaiinivaikutus utta selvepi antikolinerginen vaikutus kuin difenhydraiinilla. Parkinsonisilääkkeiksi on pyritty kehittäään yhdisteitä, joiden perifeeriset antikolinergiset vaikutukset ovat vähäisiä. Haittavaikutuksina esiintyy kuitenkin perifeeristen uskariinireseptorien salpauksen aiheuttaia oireita, kuten suun kuivuista, näköhäiriöitä, virtsanretentiota ja uetusta. Antikolinergisten aineiden käytön vasta-aiheita ovat sulkukulaglaukooa ja eturauhasen liikakasvu. Antikolinergisten parkinsonisilääkkeiden käyttökelpoisuutta rajoittavat kuitenkin pääasiassa keskusherostoperäiset sivuvaikutukset. Kaikki sentraaliset antikolinergiset yhdisteet heikentävät havaintokykyä ja hidastavat ajatuksenjuoksua. Ne aiheuttavat väsyystä ja uneliaisuutta. Lisäksi ne vaikuttavat lähiuistiin. Sekavuuteen taipuvaisille vanhuksille niitä on annettava erityisen varovasti. Ne voivat aiheuttaa levottouutta, aggressiivisuutta, vainoharhaisuutta sekä näkö- ja kosketusharhoja. Henkiset häiriöt häviävät lääkityksen lopettaisen jälkeen viikon kuluessa. Fysostigiinilla voidaan hoitaa vaikeita oireita, saoin kuin näiden lääkeaineiden aiheuttaaa yrkytystä. haittavaikutukset Valisteita Benzhexolu, bentsheksoli (Artane ) Biperidenu, biperideeni (Akineton, Ipsatol ) Orfenadrinu, orfenadriini (Dolan, Norflex, Norgesic ) Liisa Ahtee ja Seppo Kaakkola 465

12 466