LIITE LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Tasmar 100 mg. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Tasmar 100 mg toimitetaan kalvopäällysteisinä tabletteina, joissa on 100 mg tolkaponia. 3. LÄÄKEMUOTO Tasmar 100 mg tabl.: Väri kellertävä/vaaleankeltainen. Muoto kuusikulmio ja kaksoiskupera. Tabletin toisella puolella merkintä "ROCHE" ja "100". 4. KLIINISET TIEDOT Koska Tasmar on tarkoitettu käytettäväksi ainoastaan yhdessä levodopa/benseratsidi- tai levodopa/karbidopa-valmisteiden kanssa, pätee näiden levodopa-valmisteiden tuoteinformaatio myös tapauksissa, joissa potilaat saavat samanaikaisesti Tasmarlääkitystä. 4.1 Terapeuttiset indikaatiot Tasmar on indisoitu yhdistelmähoitona levodopa/benseratsidin tai levodopa/karbidopan kanssa Parkinson-potilailla, joiden oireita ei saada tasapainotettua levodopayhdistelmähoidolla, ja erityisesti fluktuoivilla potilailla, joilla todetaan levodopan vaikutuksen loppumiseen liittyviä ilmiöitä. 4.2 Annostus ja antotapa Antotapa Tasmar otetaan suun kautta kolme kertaa päivässä. Päivän ensimmäinen Tasmar-annos pitäisi ottaa yhdessä päivän ensimmäisen levodopa-annoksen kanssa. Seuraavat annokset otetaan noin 6 ja 12 tunnin kuluttua. Tasmar voidaan ottaa tyhjään mahaan tai ruokailun yhteydessä. (ks Farmakokinetiikka). Tasmar-tableteissa on kalvopäällyste. Tolkaponin kitkerän maun takia tabletit on nieltävä kokonaisina. Tasmar voidaan yhdistää kaikkiin levodopa/benseratsidi- ja levodopa/karbidopa-lääkemuotoihin (ks. myös 4.5. Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa ja muut interaktiot). Annostus Tasmar-hoito suositellaan aloitettavaksi kolme kertaa päivässä otettavalla 100 mg:n annoksella. Kliinisissä tutkimuksissa levodopa-annosta voitiin laskea valtaosalla potilaista, joiden levodopa-annos oli yli 600 mg vuorokaudessa tai jos dyskinesia oli kohtalainen tai vakava. Edellä mainitut tekijät, mutta myös potilaan yksilöllinen herkkyys levodopan annosmuutoksille, on huomioitava päätettäessä pitäisikö levodopan annostusta vähentää Tasmar-hoitoa aloitettaessa. Kliinisissä tutkimuksissa levodopa-annos pieneni keskimäärin 30 %:a potilailla, joilla annoksen säätäminen oli tarpeen. Potilaan levodopa-annosta on Tasmar-hoidon aikana säädettävä yhdistelmähoidon hyödyn optimoimiseksi. 2

3 Levodopa-annoksen säätämisen jälkeen Tasmar-annosta voidaan yrittää nostaa 200 mg:aan kolme kertaa päivässä, jos siitä lääkärin näkemyksen mukaan koituisi lisähyötyä ilman dopaminergisia haittavaikutuksia. Kun Tasmar-annos on nostettu 200 mg:aan kolme kertaa päivässä, saattaa levodopa-annoksen uudelleen tarkistaminen olla tarpeen. Enimmäisannosta 200 mg kolme kertaa päivässä ei tulisi ylittää, sillä suuremmilla annoksilla ei ole todettu saatavan lisätehoa. Potilaat, joilla on maksan tai munuaisten vajaatoiminta: (Ks. myös 5.2.Farmakokinetiikka). Jos potilaalla on keskivaikea maksan vajaatoiminta, Tasmar-annostusta ei tulisi nostaa 200 mg:aan kolme kertaa päivässä. Lievässä tai keskivaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma 30 ml/min) annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. 4.3 Kontraindikaatiot Tasmar on kontraindisoitu potilailla, joilla on todettu yliherkkyys tolkaponille tai valmisteen muille aineosille. Tasmaria ei pidä antaa yhdessä ei-selektiivisten monoamiinioksidaasin (MAO) estäjien kanssa (esim. feneltsiini ja tranyylikypromini). Samanaikainen MAO-A- ja MAO-B-estäjien käyttö vastaa ei-selektiivistä MAO-estäjälääkitystä. Siksi molempia ei samanaikaisesti pidä antaa Tasmar- ja levodopa-valmisteiden kanssa. Selektiivisiä MAO-B-estäjiä ei pitäisi käyttää suositeltua suurempina annoksina (esim. 10 mg/päivä selegiliiniä) samanaikaisesti Tasmarin kanssa (ks. myös 4.5. Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Dyskinesia, pahoinvointi ja muut levodopa-hoitoon liittyvät haittavaikutukset: Levodopa-hoitoon liittyvät haittavaikutukset saattavat lisääntyä. Näitä haittavaikutuksia voidaan usein lieventää levodopa-annosta pienentämällä (ks Annostus ja antotapa). Ripuli: Kliinisissä tutkimuksissa ripulia kehittyi 16 %:lle potilaista, jotka saivat 100 mg Tasmaria ja 18 %:lle potilaista, jotka saivat 200 mg Tasmaria. Plaseboryhmässä ripulia esiintyi 8 %:lla potilaista. Tasmar-lääkitykseen liittyvä ripuli alkoi tavallisesti 2-4 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. Ripulin takia lääkityksen keskeytti 5 % potilaista, jotka saivat 100 mg Tasmaria ja vastaavasti 6 % potilaista, jotka saivat 200 mg Tasmaria. Plaseboryhmässä keskeytyksiä oli 1 % potilaista. Kohonneet maksaentsyymipitoisuudet: Transaminaasiarvojen määrittämistä suositellaan Tasmar-hoitoa aloitettaessa ja noin kuukauden välein seuraavien kuuden kuukauden ajan. Jos Tasmarhoitoa on tarkoitus jatkaa hoidon aikana kohonneista transaminaasiarvoista huolimatta, suositellaan täydellisiä maksan toimintakokeita vielä useammin. Tasmar-hoito on keskeytettävä, jos ALAT nousee yli viisinkertaiseksi normaaliarvoon nähden tai jos potilas tulee keltaiseksi (ikteeriseksi). Maligni neuroleptisyndrooman kaltaiset oireet: Malignille neuroleptisyndroomalle on ominaista jäykkyys, lämmön nousu, mielialamuutokset ja seerumin kreatiinifosfokinaasi-arvojen (CK) nousu. Oireistoa on ilmaantunut Parkinson-lääkityksen merkittävän vähentämisen jälkeen. Jos näitä oireita havaitaan Tasmar-lääkityksen lopettamisen jälkeen, olisi harkittava levodopa-annoksen nostamista. Maligni neuroleptisyndrooma ja serotonerginen syndrooma saattavat liittyä toisiinsa. Siksi myös lääkkeet, jotka lisäävät aivojen serotonergistä aktiivisuutta saattavat aiheuttaa näitä oireita. 3

4 Benseratsidi-interaktio: Suurten benseratsidiannosten ja tolkaponin välillä on todettu benseratsidipitoisuuksien nousuun johtavia interaktioita. Siksi lääkärin tulisi, kunnes lisätietoa on saatavana, huomioida mahdolliset annossidonnaiset haittavaikutukset (ks. myös 4.5. Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot). MAO-A-estäjät: Tasmarin ja MAO-A-estäjän samanaikaisesta käytöstä ei ole kokemusta ja siksi tätä lääkeyhdistelmää on käytettävä varoen. Laktoosi-intoleranssi: Jokainen tabletti sisältää 7,5 mg laktoosia. Tämän määrän ei pitäisi aiheuttaa laktoosi-intoleranssioireita. Erityisryhmät: Vaikeasta maksan ja munuaisten vajaatoiminnasta (kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min) kärsivien potilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta. Tolkaponin siedettävyydestä tässä potilasryhmässä ei ole tietoa. Maksan vajaatoiminta: Ks Farmakokinetiikka. Munuaisten vajaatoiminta: Ks Farmakokinetiikka. 4.5 Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot Proteiineihin sitoutuminen: Tolkaponi sitoutuu voimakkaasti proteiineihin. Terapeuttisina pitoisuuksina in vitro tolkaponi ei kuitenkaan syrjäyttänyt varfariinia, tolbutamidia, digitoksiinia tai fenytoiinia sitoutumiskohdistaan. Katekoli-o-metyylitransferaasientsyymin (COMT) kautta pilkkoutuvat lääkeaineet: Tolkaponi saattaa vaikuttaa COMT-entsyymin kautta pilkkoutuvien lääkeaineiden farmakokinetiikkaan. Muutoksia karbidopan (COMT-substraatti) farmakokinetiikassa ei havaittu. Benseratsidin ja tolkaponin välillä on todettu benseratsidin ja sen aktiivisen metaboliitin pitoisuuksien nousuun johtava interaktio. Vaikutuksen merkitys oli riippuvainen benseratsidipitoisuudesta. Benseratsidi (25 mg)/levodopa-yhdistelmän ja tolkaponin samanaikaisen annon jälkeen plasmassa havaitut benseratsidipitoisuudet olivat samoissa rajoissa kuin benseratsidi/levodopa-yhdistelmän jälkeen saadut pitoisuudet. Benseratsidi (50 mg)/levodopa-yhdistelmän samanaikainen antaminen tolkaponin kanssa voi tosin nostaa benseratsidipitoisuuksia plasmassa yli niiden arvojen, joita yleensä havaitaan annettaessa pelkästään benseratsidi/levodopa-yhdistelmää. Tolkaponin vaikutusta muiden COMT-entsyymin kautta pilkkoutuvien aineiden farmakokinetiikkaan (esim. alfa-metyylidopa, dobutamiini, apomorfiini, adrenaliini ja isoprenaliini) ei ole tutkittu. Lääkärin tulisi tarkkailla mahdollisia haittavaikutuksia, jotka johtuvat näiden lääkkeiden pitoisuuksien otaksutusta noususta plasmassa annettaessa niitä samanaikaisesti Tasmarin kanssa. Tolkaponin vaikutukset muiden lääkeaineiden metaboliaan: Tolkaponilla on in vitro todettu affiniteetti sytokromi CYP2C9-entsyymiin. Tästä syystä interaktioita saattaa esiintyä tätä metaboliareittiä puhdistuvien lääkeaineiden, esim. tolbutamidin ja varfariinin kanssa. Tolkaponi ei kuitenkaan muuttanut tolbutamidin farmakokinetiikkaa interaktiotutkimuksessa. Kliinisesti merkittävien, sytokromi CYP2C9-entsyymin vaikutuksen kautta syntyvien interaktioiden esiintyminen näyttää näin ollen epätodennäköiseltä. Tolkaponin ja varfariinin samanaikaisesta käytöstä on vain rajoitetusti kliinistä tietoa, joten veren hyytymistekijäparametreja on seurattava annettaessa näitä lääkeaineita samanaikaisesti. Tolkaponin ei ole todettu vaikuttavan desipramiinin farmakokinetiikkaan, vaikka molemmat lääkeaineet metaboloituvat pääasiassa glukuronidaation kautta. 4

5 Katekoliamiinitasoon vaikuttavat lääkeaineet: Tolkaponi vaikuttaa katekoliamiinien metaboliaan. Teoriassa interaktiot ovat mahdollisia katekoliamiinitasoon vaikuttavien lääkeaineiden kanssa. Tutkimuksissa tolkaponi ei levossa eikä rasituksessa muuttanut epäsuoran sympatomimeetin efedriinin vaikutuksia katekoliamiinitasoon eikä hemodynaamisiin parametreihin. Koska tolkaponi ei muuttanut efedriinin siedettävyyttä, näitä kahta lääkeainetta voidaan antaa samanaikaisesti. Tasmarin, levodopa/karbidopan ja desipramiinin samanaikainen käyttö ei ole johtanut merkittäviin muutoksiin verenpaineessa, syketiheydessä eikä plasman desipramiinipitoisuuksissa. Kaiken kaikkiaan haittavaikutusten insidenssi kuitenkin nousi hieman. Raportoidut haittavaikutukset olivat ennustettavissa kunkin lääkeaineen tunnetun haittavaikutusprofiilin pohjalta. Varovaisuutta on näin ollen noudatettava Parkinsonpotilailla silloin, kun voimakkaita noradrenaliinin soluunoton estäjiä, kuten desipramiinia, maprotiliiniä tai venlafaksiinia yhdistetään Tasmar- ja levodopalääkitykseen. Kliinisissä tutkimuksissa on todettu, ettei Tasmarin ja levodopa-valmisteiden haittavaikutusten profiili muuttunut, vaikka lääkitykseen lisättiin selegiliini (MAO-B-estäjä). 4.6 Käyttö raskauden ja imetyksen aikana Raskaus: Rotilla ja kaneilla on todettu embryotoksisuutta tolkaponin annon jälkeen (ks. myös 5.3. Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Kliinisissä tutkimuksissa ei ole saatu kokemusta Tasmarin käytöstä raskaana olevilla naisilla. Tästä syystä Tasmar-lääkitystä tulee käyttää raskauden aikana ainoastaan tapauksissa, joissa mahdollinen hyöty arvioidaan suuremmaksi kuin sikiöön mahdollisesti kohdistuva riski. Imetys: Tolkaponin on todettu erittyvän äidinmaitoon eläimillä. Tolkaponin siedettävyyttä pikkulapsilla ei tunneta. Siksi Tasmar-hoidon aikana ei pidä imettää. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Kliinisissä tutkimuksissa Tasmarin ei ole todettu vaikuttavan haitallisesti potilaan ajokykyyn eikä kykyyn käyttää koneita. Potilaita on kuitenkin varoitettava siitä, että heidän ajokykynsä tai kykynsä käyttää koneita saattaa heikentyä Parkinsonin taudin oireiden vuoksi. 4.8 Haittavaikutukset Tavallisimmat Tasmar-hoitoon liittyvät haittavaikutukset, joita havaittiin useammin Tasmarilla kuin plaseboa saavilla potilailla, olivat dyskinesia, pahoinvointi, unihäiriöt, ruokahaluttomuus ja ripuli. Ripuli oli ainoa haittavaikutus, joka tavallisesti johti Tasmar-lääkityksen keskeyttämiseen kliinisissä tutkimuksissa (ks. myös 4.4. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Tasmar-lääkityksen ja muun samanaikaisen dopaminergisen lääkityksen vähentämisen tai lopettamisen jälkeen on muutamalla potilaalla havaittu oireita, jotka viittaavat maligniin neuroleptisyndroomaan (ks Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). ALAT-arvojen kolminkertaistumista sekä vieläkin korkeampia arvoja normaaliarvoihin verrattuna on havaittu 1 %:lla Tasmaria 100 mg kolme kertaa päivässä ja 3 %:lla 200 mg kolme kertaa päivässä saaneista potilaista. Nousut havaittiin yleensä ilman kliinisiä oireita 6-12 viikon kuluttua lääkityksen aloittamisesta. Transaminaasiarvot palautuivat itsestään 5

6 lähtötasolle noin puolella potilaista Tasmar-hoidon jatkuessa. Loppuosalla potilaista lähtötason transaminaasiarvot saavutettiin Tasmar-hoidon lopettamisen jälkeen. Virtsan värjäytyminen: Tolkaponi ja sen metaboliitit ovat keltaisia ja voivat aiheuttaa vaaratonta virtsan keltaisuuden lisääntymistä. Tasmarilla tehtyjen rinnakkaisten, satunnaistettujen ja plasebo-kontrolloitujen tutkimusten perusteella saatu tieto haittavaikutuksista, joiden syy-suhde Tasmariin on mahdollinen, on koottu alla olevaan taulukkoon. 6

7 Tasmariin mahdollisesti liittyvät haittavaikutukset ja oireiden esiintyminen faasi-iiitutkimuksissa. Plasebo N=298 ( % ) 100 mg Tolkaponi N=296 ( % ) 200mg Tolkaponi N=298 ( % ) Haittavaikutus Dyskinesia Pahoinvointi Unihäiriöt Dystonia Ylenmääräinen unien näkeminen Ruokahaluttomuus Ortostatismi Uneliaisuus Ripuli Huimaus Sekavuus Päänsärky Hallusinaatiot Oksentelu Ummetus Ylempien hengitysteiden infektiot Lisääntynyt hieneritys Suun kuivuus Vatsakipu Pyörtyminen Virtsan värjäytyminen Dyspepsia Influenssa Rintakipu Hypokinesia Mahdollisesti levodopasta johtuvat oireet 4.9 Yliannostus Suurin ihmisille annettu tolkaponi-annos oli 800 mg kolme kertaa päivässä joko yhdessä levodopan kanssa tai ilman. Viikon kestävässä tutkimuksessa terveillä, vapaaehtoisilla vanhuksilla tolkaponin huippupitoisuus plasmassa oli keskimäärin 30 µg/ml (vastaavasti 3 µg/ml 100 mg:n annostuksella ja 6 µg/ml 200 mg:n annostuksella). Pahoinvointia, oksentelua ja huimausta esiintyi varsinkin samanaikaisesti levodopa-hoitoa saavilla. Eläintutkimusten mukaan tolkaponin kuolemaan johtavan pitoisuuden kynnysarvo on plasmassa > 100 µg/ml. Rotilla havaittiin hengitysvaikeuksia suurilla iv-annoksilla ja oraalisilla annoksilla, jotka annettiin nenä-mahaletkun kautta sekä koirilla nopeasti annetun ivinjektion jälkeen. Yliannostuksen hoito: Potilas tulisi hoitaa sairaalassa kiinnittäen huomiota normaaleihin elintoimintoja ylläpitäviin hoitomuotoihin. Aineen fysikaalis-kemialliset ominaisuudet huomioiden hemodialyysistä ei todennäköisesti ole apua. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 7

8 Tolkaponi on suun kautta otettuna tehokas katekoli-o-metyylitransferaasin (COMT) estäjä, jonka vaikutus on selektiivinen ja palautuva. Annettuna yhdessä levodopan ja aromaattisia aminohappoja dekarboksyloivan entsyymin (AADC) estäjän kanssa tolkaponi stabiloi levodopan pitoisuuksia plasmassa vähentämällä levodopan pilkkoutumista 3-metoksi-4- hydroksi-l-fenyylialaniiniksi (3-OMD). Parkinson-potilailla korkeiden plasman 3-OMD-pitoisuuksien on havaittu olevan yhteydessä huonoon levodopa-hoidon vasteeseen. Tolkaponi vähentää huomattavasti 3-OMD:n muodostumista. 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Parkinsonin taudin lääke, ATC-koodi: N04BX01 Kliininen farmakologia Tutkimukset terveillä vapaaehtoisilla ovat osoittaneet oraalisen tolkaponin estävän palautuvasti ihmisen punasolujen COMT-aktiivisuutta. Estovaikutus on voimakkaasti sidoksissa plasman tolkaponi-pitoisuuksiin. Maksimaalinen punasolujen COMT:n estovaikutus 200 mg:n tolkaponi-annoksella on keskimäärin yli 80 %. Annostuksen ollessa 200 mg kolme kertaa päivässä punasolujen COMT:n estovaikutus on vähintään %, eikä toleranssia kehity. Tolkaponi-lääkityksen keskeyttämisen jälkeen on havaittu ohimenevää punasolujen COMT-aktiivisuuden nousua hoitoa edeltäneeseen tilanteeseen nähden. Parkinson-potilailla suoritettu tutkimus kuitenkin osoitti, että tolkaponi-lääkityksen keskeyttäminen ei merkittävästi muuttanut levodopan farmakokinetiikkaa eikä potilaan levodopa-vastetta hoitoa edeltäneeseen tilanteeseen verrattuna. Samanaikaisesti annettu tolkaponi nostaa levodopan biologisen hyväksikäytettävyyden (AUC-arvo) noin kaksinkertaiseksi. Tämä johtuu levodopan puhdistuman vähenemisestä ja johtaa terminaalisen eliminaation puoliintumisajan (t½ß) pidentymiseen. Yleensä levodopan keskimääräinen huippupitoisuus plasmassa (C max ) ja sen saavuttamiseen menevä aika (t max ) eivät muutu. Vaikutus alkaa heti ensimmäisen annoksen jälkeen. Tutkimukset terveillä vapaaehtoisilla ja Parkinson-potilailla ovat osoittaneet, että vaikutus on suurimmillaan mg:n tolkaponi-annoksella. Kun tolkaponi annetaan yhdessä levodopa/aminohappodekarboksylaasin estäjän (benseratsidi tai karbidopa) kanssa, 3- OMD:n pitoisuuksissa plasmassa havaitaan huomattavaa ja annoksesta riippuvaa laskua. Tolkaponin vaikutus levodopan farmakokinetiikkaan on samanlainen kaikilla levodopa/benseratsidi- ja levodopa/karbidopa-valmisteilla. Vaikutus ei riipu levodopan annoksesta, levodopa/aminohappo-dekarboksylaasin estäjän (benseratsidi tai karbidopa) suhteesta toisiinsa eikä pitkävaikutteisten valmisteiden käytöstä. Kliiniset tutkimukset: Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu %:n lyhenemistä OFF-ajassa ja samansuuruista ON-ajan pitenemistä sekä myös oireiden vaikeusasteen alenemista Tasmaria saavilla fluktuoivilla potilailla. Merkittävää paranemista havaittiin myös tutkijoiden antamassa tehon kokonaisarviossa. Kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla ei havaittu levodopan vaikutuksen loppumiseen liittyviä ilmiöitä, Tasmar paransi plaseboa merkitsevästi paremmin motoriikkaa ja suoriutumista päivittäisistä toiminnoista. 5.2 Farmakokinetiikka 8

9 Terapeuttisilla annoksilla tolkaponin farmakokinetiikka on lineaarinen ja riippumaton samanaikaisesta levodopa/aminohappodekarboksylaasin estäjälääkityksestä (benseratsidi tai karbidopa). Imeytyminen: Tolkaponi imeytyy nopeasti ja t max saavutetaan noin kahdessa tunnissa. Absoluuttinen biologinen hyväksikäytettävyys on noin 65 % oraalisessa annostelussa. Tolkaponi ei kumuloidu annostuksen ollessa 100 mg tai 200 mg kolme kertaa päivässä. Tällöin C max on vastaavasti noin 3 µg/ml ja 6 µg/ml. Ruoka hidastaa ja vähentää tolkaponin imeytymistä, mutta ruoan kanssa otetun tolkaponin suhteellinen biologinen hyväksikäytettävyys on kuitenkin %. Jakautuminen: Tolkaponin jakautumistilavuus on pieni (V ss = 9 l). Tolkaponi ei jakaudu mainittavasti kudoksiin, mikä johtuu sen suuresta sitoutumisasteesta plasman proteiineihin (> 99,9 %). In vitro kokeet ovat osoittaneet tolkaponin sitoutuvan pääasiassa seerumin albumiiniin. Metabolia/eliminaatio: Tolkaponi metaboloituu lähes täydellisesti ennen poistumistaan elimistöstä. Ainoastaan hyvin pieni määrä (0,5 % annoksesta) erittyy muuttumattomana virtsaan. Tolkaponi metaboloituu pääasiallisesti konjugaation kautta inaktiiviseksi glukuronidiksi. Tämän lisäksi tolkaponi muuttuu COMT-metylaatiossa 3-O-metyylitolkaponiksi. Metyyliryhmä hydroksyloituu edelleen sytokromien P 450 3A4 ja P 450 2A6 vaikutuksesta primaarialkoholiksi, joka sitten hapettuu karboksyylihapoksi. Pelkistyminen amiiniksi on vähäistä, kuten myös sitä seuraava N-asetyloituminen. Oraalisen annostelun jälkeen noin 60 % yhdisteistä erittyy virtsaan ja 40 % ulosteeseen. Tolkaponin ekstraktiosuhde on alhainen (0,15). Systeeminen puhdistuma on kohtalainen (noin 7 l/h). Tolkaponin t½ß on noin kaksi tuntia. Maksan vajaatoiminta: Keskivaikean ei-kirroottisen maksasairauden ei havaittu vaikuttavan tolkaponin farmakokinetiikkaan tällä potilasryhmällä tehdyssä tutkimuksessa. Sitoutumattoman tolkaponin puhdistuma sen sijaan väheni melkein 50 %:lla keskivaikeassa kirroottisessa maksasairaudessa. Tämä voi johtaa sitoutumattoman tolkaponin keskimääräisen pitoisuuden kaksinkertaistumiseen (ks Annostus). Munuaisten vajaatoiminta: Tolkaponin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu munuaisten vajaatoiminnassa. Kliinisten tutkimusten yhteydessä on kuitenkin tutkittu munuaisten toiminnan ja tolkaponin farmakokinetiikan suhdetta. Yli 400 potilaan tietojen perusteella on todettu, että tolkaponin farmakokinetiikka on riippumaton munuaisten toiminnasta laajalla kreatiniinipuhdistuma-alueella ( ml/min). Tämä voi selittyä sillä, että vain mitätön määrä muuttumatonta tolkaponia erittyy virtsaan ja päämetaboliitti, tolkaponin glukuronidi erittyy sekä virtsaan että sappeen (ulosteeseen). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Karsinogeenisuus, mutageenisuus: Munuaisepiteelin kasvaimia (adenoomia tai karsinoomia) todettiin keskimmäisellä (3%) ja korkeimmalla (5%) annostasolla kaksi vuotta kestäneessä karsinogeenisuustutkimuksessa rotilla. Kasvaimien kehittyminen johtui kroonisista epiteelisoluvaurioista proksimaalisissa munuaistubuluksissa, solunekroosista ja jatkuvasta korjausmekanismien aktivaatiosta. Ensimmäiset viitteet proksimaalisesta munuaistubulustoksisuudesta saatiin vuoden kestäneessä toksisuustutkimuksessa rotilla noin kymmenkertaisilla AUC-arvoilla (vapaan tolkaponin pitoisuudet plasmassa) potilasarvoihin verrattuna. Munuaistoksisuutta ei todettu pientä annosta saavassa rottaryhmässä. Saavutetut AUC-arvot olivat ainakin kaksinkertaiset terapeuttisiin arvoihin nähden. Vastaavia munuaislöydöksiä ei tehty karsinogeenisuustutkimuksessa hiirellä (kuusinkertaiset pitoisuudet terapeuttisiin pitoisuuksiin nähden) eikä vuoden 9

10 kestäneessä koiratutkimuksessa (seitsenkertaiset pitoisuudet terapeuttisiin pitoisuuksiin nähden). Rotilla tehdyssä karsinogeenisuustutkimuksessa todettiin kohdun adenokarsinoomien määrän lisääntyneen korkeimmalla annostasolla. Tämä johtunee farmakodynaamisesta vaikutuksesta, joka johtaa alhaiseen prolaktiinin eritykseen ja estrogeenidominanssiin. Mekanismi on spesifinen rotille. Sarjassa mutageenisuustutkimuksia tolkaponilla ei ole todettu olevan genotoksisia vaikutuksia. Lisääntymistoksisuus: Yksin annettuna tolkaponin ei ole todettu olevan teratogeeninen eikä sillä ole todettu mainittavia vaikutuksia hedelmällisyyteen. Rotilla todettiin resorptiota, poikueiden pienentymistä ja naaraspuolisten poikasten huonompaa suoriutumista oppimiskokeen tehtävistä rottaemolle toksisilla annoksilla. Kaneilla on todettu keskenmenon aiheuttavia vaikutuksia. 10

11 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletin ydin: Vedetön kalsiumvetyfosfaatti, mikrokiteinen selluloosa, povidoni K30, natriumtärkkelysglykolaatti, laktoosimonohydraatti, talkki ja magnesiumstearaatti. Kalvopäällyste: Metyylihydroksipropyyliselluloosa, talkki, keltainen rautaoksidi (E172), etyyliselluloosa, titaanidioksidi (E171), triasetiini ja natriumlauryylisulfaatti. 6.2 Yhteensopimattomuus Ei sovellu tähän valmisteeseen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Ei sovellu tähän valmisteeseen. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Tasmaria on saatavana PVC/PE/PVDC-läpipainopakkauksissa (pakkauskoot 30 ja 60 kalvopäällysteistä tablettia) sekä lasipulloissa (pakkauskoko 100 kalvopäällysteistä tablettia). 6.6 Käyttö-, käsittely- ja hävittämisohjeet (tarvittaessa) Ei sovellu tähän valmisteeseen. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Roche Registration Ltd, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Iso- Britannia. 8. NUMERO YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/1/97/044/ MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 27. elokuuta TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 11

12 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Tasmar 200 mg. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Tasmar 200 mg toimitetaan kalvopäällysteisinä tabletteina, joissa on 200 mg tolkaponia. 3. LÄÄKEMUOTO Tasmar 200 mg tabl.: Väri oranssinkeltainen/ruskeankeltainen. Muoto kuusikulmio ja kaksoiskupera. Tabletin toisella puolella merkintä "ROCHE" ja "200". 4. KLIINISET TIEDOT Koska Tasmar on tarkoitettu käytettäväksi ainoastaan yhdessä levodopa/benseratsidi- tai levodopa/karbidopa-valmisteiden kanssa, pätee näiden levodopa-valmisteiden tuoteinformaatio myös tapauksissa, joissa potilaat saavat samanaikaisesti Tasmarlääkitystä. 4.1 Terapeuttiset indikaatiot Tasmar on indisoitu yhdistelmähoitona levodopa/benseratsidin tai levodopa/karbidopan kanssa Parkinson-potilailla, joiden oireita ei saada tasapainotettua levodopayhdistelmähoidolla, ja erityisesti fluktuoivilla potilailla, joilla todetaan levodopan vaikutuksen loppumiseen liittyviä ilmiöitä. 4.2 Annostus ja antotapa Antotapa Tasmar otetaan suun kautta kolme kertaa päivässä. Päivän ensimmäinen Tasmar-annos pitäisi ottaa yhdessä päivän ensimmäisen levodopa-annoksen kanssa. Seuraavat annokset otetaan noin 6 ja 12 tunnin kuluttua. Tasmar voidaan ottaa tyhjään mahaan tai ruokailun yhteydessä. (ks Farmakokinetiikka). Tasmar-tableteissa on kalvopäällyste. Tolkaponin kitkerän maun takia tabletit on nieltävä kokonaisina. Tasmar voidaan yhdistää kaikkiin levodopa/benseratsidi- ja levodopa/karbidopa-lääkemuotoihin (ks. myös 4.5. Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa ja muut interaktiot). Annostus Tasmar-hoito suositellaan aloitettavaksi kolme kertaa päivässä otettavalla 100 mg:n annoksella. Kliinisissä tutkimuksissa levodopa-annosta voitiin laskea valtaosalla potilaista, joiden levodopa-annos oli yli 600 mg vuorokaudessa tai jos dyskinesia oli kohtalainen tai vakava. Edellä mainitut tekijät, mutta myös potilaan yksilöllinen herkkyys levodopan annosmuutoksille, on huomioitava päätettäessä pitäisikö levodopan annostusta vähentää Tasmar-hoitoa aloitettaessa. Kliinisissä tutkimuksissa levodopa-annos pieneni keskimäärin 30 %:a potilailla, joilla annoksen säätäminen oli tarpeen. Potilaan levodopa-annosta on Tasmar-hoidon aikana säädettävä yhdistelmähoidon hyödyn optimoimiseksi. 12

13 Levodopa-annoksen säätämisen jälkeen Tasmar-annosta voidaan yrittää nostaa 200 mg:aan kolme kertaa päivässä, jos siitä lääkärin näkemyksen mukaan koituisi lisähyötyä ilman dopaminergisia haittavaikutuksia. Kun Tasmar-annos on nostettu 200 mg:aan kolme kertaa päivässä, saattaa levodopa-annoksen uudelleen tarkistaminen olla tarpeen. Enimmäisannosta 200 mg kolme kertaa päivässä ei tulisi ylittää, sillä suuremmilla annoksilla ei ole todettu saatavan lisätehoa. Potilaat, joilla on maksan tai munuaisten vajaatoiminta: (Ks. myös 5.2.Farmakokinetiikka). Jos potilaalla on keskivaikea maksan vajaatoiminta, Tasmar-annostusta ei tulisi nostaa 200 mg:aan kolme kertaa päivässä. Lievässä tai keskivaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma 30 ml/min) annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. 4.3 Kontraindikaatiot Tasmar on kontraindisoitu potilailla, joilla on todettu yliherkkyys tolkaponille tai valmisteen muille aineosille. Tasmaria ei pidä antaa yhdessä ei-selektiivisten monoamiinioksidaasin (MAO) estäjien kanssa (esim. feneltsiini ja tranyylikypromini). Samanaikainen MAO-A- ja MAO-B-estäjien käyttö vastaa ei-selektiivistä MAO-estäjälääkitystä. Siksi molempia ei samanaikaisesti pidä antaa Tasmar- ja levodopa-valmisteiden kanssa. Selektiivisiä MAO-B-estäjiä ei pitäisi käyttää suositeltua suurempina annoksina (esim. 10 mg/päivä selegiliiniä) samanaikaisesti Tasmarin kanssa (ks. myös 4.5. Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Dyskinesia, pahoinvointi ja muut levodopa-hoitoon liittyvät haittavaikutukset: Levodopa-hoitoon liittyvät haittavaikutukset saattavat lisääntyä. Näitä haittavaikutuksia voidaan usein lieventää levodopa-annosta pienentämällä (ks Annostus ja antotapa). Ripuli: Kliinisissä tutkimuksissa ripulia kehittyi 16 %:lle potilaista, jotka saivat 100 mg Tasmaria ja 18 %:lle potilaista, jotka saivat 200 mg Tasmaria. Plaseboryhmässä ripulia esiintyi 8 %:lla potilaista. Tasmar-lääkitykseen liittyvä ripuli alkoi tavallisesti 2-4 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. Ripulin takia lääkityksen keskeytti 5 % potilaista, jotka saivat 100 mg Tasmaria ja vastaavasti 6 % potilaista, jotka saivat 200 mg Tasmaria. Plaseboryhmässä keskeytyksiä oli 1 % potilaista. Kohonneet maksaentsyymipitoisuudet: Transaminaasiarvojen määrittämistä suositellaan Tasmar-hoitoa aloitettaessa ja noin kuukauden välein seuraavien kuuden kuukauden ajan. Jos Tasmarhoitoa on tarkoitus jatkaa hoidon aikana kohonneista transaminaasiarvoista huolimatta, suositellaan täydellisiä maksan toimintakokeita vielä useammin. Tasmar-hoito on keskeytettävä, jos ALAT nousee yli viisinkertaiseksi normaaliarvoon nähden tai jos potilas tulee keltaiseksi (ikteeriseksi). Maligni neuroleptisyndrooman kaltaiset oireet: Malignille neuroleptisyndroomalle on ominaista jäykkyys, lämmön nousu, mielialamuutokset ja seerumin kreatiinifosfokinaasi-arvojen (CK) nousu. Oireistoa on ilmaantunut Parkinson-lääkityksen merkittävän vähentämisen jälkeen. Jos näitä oireita havaitaan Tasmar-lääkityksen lopettamisen jälkeen, olisi harkittava levodopa-annoksen nostamista. Maligni neuroleptisyndrooma ja serotonerginen syndrooma saattavat liittyä toisiinsa. Siksi myös lääkkeet, jotka lisäävät aivojen serotonergistä aktiivisuutta saattavat aiheuttaa näitä oireita. 13

14 Benseratsidi-interaktio: Suurten benseratsidiannosten ja tolkaponin välillä on todettu benseratsidipitoisuuksien nousuun johtavia interaktioita. Siksi lääkärin tulisi, kunnes lisätietoa on saatavana, huomioida mahdolliset annossidonnaiset haittavaikutukset (ks. myös 4.5. Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot). MAO-A-estäjät: Tasmarin ja MAO-A-estäjän samanaikaisesta käytöstä ei ole kokemusta ja siksi tätä lääkeyhdistelmää on käytettävä varoen. Laktoosi-intoleranssi: Jokainen tabletti sisältää 15 mg laktoosia. Tämän määrän ei pitäisi aiheuttaa laktoosi-intoleranssioireita. Erityisryhmät: Vaikeasta maksan ja munuaisten vajaatoiminnasta (kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min) kärsivien potilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta. Tolkaponin siedettävyydestä tässä potilasryhmässä ei ole tietoa. Maksan vajaatoiminta: Ks Farmakokinetiikka. Munuaisten vajaatoiminta: Ks Farmakokinetiikka. 4.5 Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot Proteiineihin sitoutuminen: Tolkaponi sitoutuu voimakkaasti proteiineihin. Terapeuttisina pitoisuuksina in vitro tolkaponi ei kuitenkaan syrjäyttänyt varfariinia, tolbutamidia, digitoksiinia tai fenytoiinia sitoutumiskohdistaan. Katekoli-o-metyylitransferaasientsyymin (COMT) kautta pilkkoutuvat lääkeaineet: Tolkaponi saattaa vaikuttaa COMT-entsyymin kautta pilkkoutuvien lääkeaineiden farmakokinetiikkaan. Muutoksia karbidopan (COMT-substraatti) farmakokinetiikassa ei havaittu. Benseratsidin ja tolkaponin välillä on todettu benseratsidin ja sen aktiivisen metaboliitin pitoisuuksien nousuun johtava interaktio. Vaikutuksen merkitys oli riippuvainen benseratsidipitoisuudesta. Benseratsidi (25 mg)/levodopa-yhdistelmän ja tolkaponin samanaikaisen annon jälkeen plasmassa havaitut benseratsidipitoisuudet olivat samoissa rajoissa kuin benseratsidi/levodopa-yhdistelmän jälkeen saadut pitoisuudet. Benseratsidi (50 mg)/levodopa-yhdistelmän samanaikainen antaminen tolkaponin kanssa voi tosin nostaa benseratsidipitoisuuksia plasmassa yli niiden arvojen, joita yleensä havaitaan annettaessa pelkästään benseratsidi/levodopa-yhdistelmää. Tolkaponin vaikutusta muiden COMT-entsyymin kautta pilkkoutuvien aineiden farmakokinetiikkaan (esim. alfa-metyylidopa, dobutamiini, apomorfiini, adrenaliini ja isoprenaliini) ei ole tutkittu. Lääkärin tulisi tarkkailla mahdollisia haittavaikutuksia, jotka johtuvat näiden lääkkeiden pitoisuuksien otaksutusta noususta plasmassa annettaessa niitä samanaikaisesti Tasmarin kanssa. Tolkaponin vaikutukset muiden lääkeaineiden metaboliaan: Tolkaponilla on in vitro todettu affiniteetti sytokromi CYP2C9-entsyymiin. Tästä syystä interaktioita saattaa esiintyä tätä metaboliareittiä puhdistuvien lääkeaineiden, esim. tolbutamidin ja varfariinin kanssa. Tolkaponi ei kuitenkaan muuttanut tolbutamidin farmakokinetiikkaa interaktiotutkimuksessa. Kliinisesti merkittävien, sytokromi CYP2C9-entsyymin vaikutuksen kautta syntyvien interaktioiden esiintyminen näyttää näin ollen epätodennäköiseltä. Tolkaponin ja varfariinin samanaikaisesta käytöstä on vain rajoitetusti kliinistä tietoa, joten veren hyytymistekijäparametreja on seurattava annettaessa näitä lääkeaineita samanaikaisesti. Tolkaponin ei ole todettu vaikuttavan desipramiinin farmakokinetiikkaan, vaikka molemmat lääkeaineet metaboloituvat pääasiassa glukuronidaation kautta. 14

15 Katekoliamiinitasoon vaikuttavat lääkeaineet: Tolkaponi vaikuttaa katekoliamiinien metaboliaan. Teoriassa interaktiot ovat mahdollisia katekoliamiinitasoon vaikuttavien lääkeaineiden kanssa. Tutkimuksissa tolkaponi ei levossa eikä rasituksessa muuttanut epäsuoran sympatomimeetin efedriinin vaikutuksia katekoliamiinitasoon eikä hemodynaamisiin parametreihin. Koska tolkaponi ei muuttanut efedriinin siedettävyyttä, näitä kahta lääkeainetta voidaan antaa samanaikaisesti. Tasmarin, levodopa/karbidopan ja desipramiinin samanaikainen käyttö ei ole johtanut merkittäviin muutoksiin verenpaineessa, syketiheydessä eikä plasman desipramiinipitoisuuksissa. Kaiken kaikkiaan haittavaikutusten insidenssi kuitenkin nousi hieman. Raportoidut haittavaikutukset olivat ennustettavissa kunkin lääkeaineen tunnetun haittavaikutusprofiilin pohjalta. Varovaisuutta on näin ollen noudatettava Parkinsonpotilailla silloin, kun voimakkaita noradrenaliinin soluunoton estäjiä, kuten desipramiinia, maprotiliiniä tai venlafaksiinia yhdistetään Tasmar- ja levodopalääkitykseen. Kliinisissä tutkimuksissa on todettu, ettei Tasmarin ja levodopa-valmisteiden haittavaikutusten profiili muuttunut, vaikka lääkitykseen lisättiin selegiliini (MAO-B-estäjä). 4.6 Käyttö raskauden ja imetyksen aikana Raskaus: Rotilla ja kaneilla on todettu embryotoksisuutta tolkaponin annon jälkeen (ks. myös 5.3. Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Kliinisissä tutkimuksissa ei ole saatu kokemusta Tasmarin käytöstä raskaana olevilla naisilla. Tästä syystä Tasmar-lääkitystä tulee käyttää raskauden aikana ainoastaan tapauksissa, joissa mahdollinen hyöty arvioidaan suuremmaksi kuin sikiöön mahdollisesti kohdistuva riski. Imetys: Tolkaponin on todettu erittyvän äidinmaitoon eläimillä. Tolkaponin siedettävyyttä pikkulapsilla ei tunneta. Siksi Tasmar-hoidon aikana ei pidä imettää. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Kliinisissä tutkimuksissa Tasmarin ei ole todettu vaikuttavan haitallisesti potilaan ajokykyyn eikä kykyyn käyttää koneita. Potilaita on kuitenkin varoitettava siitä, että heidän ajokykynsä tai kykynsä käyttää koneita saattaa heikentyä Parkinsonin taudin oireiden vuoksi. 4.8 Haittavaikutukset Tavallisimmat Tasmar-hoitoon liittyvät haittavaikutukset, joita havaittiin useammin Tasmarilla kuin plaseboa saavilla potilailla, olivat dyskinesia, pahoinvointi, unihäiriöt, ruokahaluttomuus ja ripuli. Ripuli oli ainoa haittavaikutus, joka tavallisesti johti Tasmar-lääkityksen keskeyttämiseen kliinisissä tutkimuksissa (ks. myös 4.4. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Tasmar-lääkityksen ja muun samanaikaisen dopaminergisen lääkityksen vähentämisen tai lopettamisen jälkeen on muutamalla potilaalla havaittu oireita, jotka viittaavat maligniin neuroleptisyndroomaan (ks Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). ALAT-arvojen kolminkertaistumista sekä vieläkin korkeampia arvoja normaaliarvoihin verrattuna on havaittu 1 %:lla Tasmaria 100 mg kolme kertaa päivässä ja 3 %:lla 200 mg kolme kertaa päivässä saaneista potilaista. Nousut havaittiin yleensä ilman kliinisiä oireita 6-12 viikon kuluttua lääkityksen aloittamisesta. Transaminaasiarvot palautuivat itsestään 15

16 lähtötasolle noin puolella potilaista Tasmar-hoidon jatkuessa. Loppuosalla potilaista lähtötason transaminaasiarvot saavutettiin Tasmar-hoidon lopettamisen jälkeen. Virtsan värjäytyminen: Tolkaponi ja sen metaboliitit ovat keltaisia ja voivat aiheuttaa vaaratonta virtsan keltaisuuden lisääntymistä. Tasmarilla tehtyjen rinnakkaisten, satunnaistettujen ja plasebo-kontrolloitujen tutkimusten perusteella saatu tieto haittavaikutuksista, joiden syy-suhde Tasmariin on mahdollinen, on koottu alla olevaan taulukkoon. 16

17 Tasmariin mahdollisesti liittyvät haittavaikutukset ja oireiden esiintyminen faasi-iiitutkimuksissa. Plasebo N=298 ( % ) 100 mg Tolkaponi N=296 ( % ) 200mg Tolkaponi N=298 ( % ) Haittavaikutus Dyskinesia Pahoinvointi Unihäiriöt Dystonia Ylenmääräinen unien näkeminen Ruokahaluttomuus Ortostatismi Uneliaisuus Ripuli Huimaus Sekavuus Päänsärky Hallusinaatiot Oksentelu Ummetus Ylempien hengitysteiden infektiot Lisääntynyt hieneritys Suun kuivuus Vatsakipu Pyörtyminen Virtsan värjäytyminen Dyspepsia Influenssa Rintakipu Hypokinesia Mahdollisesti levodopasta johtuvat oireet 4.9 Yliannostus Suurin ihmisille annettu tolkaponi-annos oli 800 mg kolme kertaa päivässä joko yhdessä levodopan kanssa tai ilman. Viikon kestävässä tutkimuksessa terveillä, vapaaehtoisilla vanhuksilla tolkaponin huippupitoisuus plasmassa oli keskimäärin 30 µg/ml (vastaavasti 3 µg/ml 100 mg:n annostuksella ja 6 µg/ml 200 mg:n annostuksella). Pahoinvointia, oksentelua ja huimausta esiintyi varsinkin samanaikaisesti levodopa-hoitoa saavilla. Eläintutkimusten mukaan tolkaponin kuolemaan johtavan pitoisuuden kynnysarvo on plasmassa > 100 µg/ml. Rotilla havaittiin hengitysvaikeuksia suurilla iv-annoksilla ja oraalisilla annoksilla, jotka annettiin nenä-mahaletkun kautta sekä koirilla nopeasti annetun ivinjektion jälkeen. Yliannostuksen hoito: Potilas tulisi hoitaa sairaalassa kiinnittäen huomiota normaaleihin elintoimintoja ylläpitäviin hoitomuotoihin. Aineen fysikaalis-kemialliset ominaisuudet huomioiden hemodialyysistä ei todennäköisesti ole apua. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 17

18 Tolkaponi on suun kautta otettuna tehokas katekoli-o-metyylitransferaasin (COMT) estäjä, jonka vaikutus on selektiivinen ja palautuva. Annettuna yhdessä levodopan ja aromaattisia aminohappoja dekarboksyloivan entsyymin (AADC) estäjän kanssa tolkaponi stabiloi levodopan pitoisuuksia plasmassa vähentämällä levodopan pilkkoutumista 3-metoksi-4- hydroksi-l-fenyylialaniiniksi (3-OMD). Parkinson-potilailla korkeiden plasman 3-OMD-pitoisuuksien on havaittu olevan yhteydessä huonoon levodopa-hoidon vasteeseen. Tolkaponi vähentää huomattavasti 3-OMD:n muodostumista. 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Parkinsonin taudin lääke, ATC-koodi: N04BX01 Kliininen farmakologia Tutkimukset terveillä vapaaehtoisilla ovat osoittaneet oraalisen tolkaponin estävän palautuvasti ihmisen punasolujen COMT-aktiivisuutta. Estovaikutus on voimakkaasti sidoksissa plasman tolkaponi-pitoisuuksiin. Maksimaalinen punasolujen COMT:n estovaikutus 200 mg:n tolkaponi-annoksella on keskimäärin yli 80 %. Annostuksen ollessa 200 mg kolme kertaa päivässä punasolujen COMT:n estovaikutus on vähintään %, eikä toleranssia kehity. Tolkaponi-lääkityksen keskeyttämisen jälkeen on havaittu ohimenevää punasolujen COMT-aktiivisuuden nousua hoitoa edeltäneeseen tilanteeseen nähden. Parkinson-potilailla suoritettu tutkimus kuitenkin osoitti, että tolkaponi-lääkityksen keskeyttäminen ei merkittävästi muuttanut levodopan farmakokinetiikkaa eikä potilaan levodopa-vastetta hoitoa edeltäneeseen tilanteeseen verrattuna. Samanaikaisesti annettu tolkaponi nostaa levodopan biologisen hyväksikäytettävyyden (AUC-arvo) noin kaksinkertaiseksi. Tämä johtuu levodopan puhdistuman vähenemisestä ja johtaa terminaalisen eliminaation puoliintumisajan (t½ß) pidentymiseen. Yleensä levodopan keskimääräinen huippupitoisuus plasmassa (C max ) ja sen saavuttamiseen menevä aika (t max ) eivät muutu. Vaikutus alkaa heti ensimmäisen annoksen jälkeen. Tutkimukset terveillä vapaaehtoisilla ja Parkinson-potilailla ovat osoittaneet, että vaikutus on suurimmillaan mg:n tolkaponi-annoksella. Kun tolkaponi annetaan yhdessä levodopa/aminohappodekarboksylaasin estäjän (benseratsidi tai karbidopa) kanssa, 3- OMD:n pitoisuuksissa plasmassa havaitaan huomattavaa ja annoksesta riippuvaa laskua. Tolkaponin vaikutus levodopan farmakokinetiikkaan on samanlainen kaikilla levodopa/benseratsidi- ja levodopa/karbidopa-valmisteilla. Vaikutus ei riipu levodopan annoksesta, levodopa/aminohappo-dekarboksylaasin estäjän (benseratsidi tai karbidopa) suhteesta toisiinsa eikä pitkävaikutteisten valmisteiden käytöstä. Kliiniset tutkimukset: Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu %:n lyhenemistä OFF-ajassa ja samansuuruista ON-ajan pitenemistä sekä myös oireiden vaikeusasteen alenemista Tasmaria saavilla fluktuoivilla potilailla. Merkittävää paranemista havaittiin myös tutkijoiden antamassa tehon kokonaisarviossa. Kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla ei havaittu levodopan vaikutuksen loppumiseen liittyviä ilmiöitä, Tasmar paransi plaseboa merkitsevästi paremmin motoriikkaa ja suoriutumista päivittäisistä toiminnoista. 5.2 Farmakokinetiikka 18

19 Terapeuttisilla annoksilla tolkaponin farmakokinetiikka on lineaarinen ja riippumaton samanaikaisesta levodopa/aminohappodekarboksylaasin estäjälääkityksestä (benseratsidi tai karbidopa). Imeytyminen: Tolkaponi imeytyy nopeasti ja t max saavutetaan noin kahdessa tunnissa. Absoluuttinen biologinen hyväksikäytettävyys on noin 65 % oraalisessa annostelussa. Tolkaponi ei kumuloidu annostuksen ollessa 100 mg tai 200 mg kolme kertaa päivässä. Tällöin C max on vastaavasti noin 3 µg/ml ja 6 µg/ml. Ruoka hidastaa ja vähentää tolkaponin imeytymistä, mutta ruoan kanssa otetun tolkaponin suhteellinen biologinen hyväksikäytettävyys on kuitenkin %. Jakautuminen: Tolkaponin jakautumistilavuus on pieni (V ss = 9 l). Tolkaponi ei jakaudu mainittavasti kudoksiin, mikä johtuu sen suuresta sitoutumisasteesta plasman proteiineihin (> 99,9 %). In vitro kokeet ovat osoittaneet tolkaponin sitoutuvan pääasiassa seerumin albumiiniin. Metabolia/eliminaatio: Tolkaponi metaboloituu lähes täydellisesti ennen poistumistaan elimistöstä. Ainoastaan hyvin pieni määrä (0,5 % annoksesta) erittyy muuttumattomana virtsaan. Tolkaponi metaboloituu pääasiallisesti konjugaation kautta inaktiiviseksi glukuronidiksi. Tämän lisäksi tolkaponi muuttuu COMT-metylaatiossa 3-O-metyylitolkaponiksi. Metyyliryhmä hydroksyloituu edelleen sytokromien P 450 3A4 ja P 450 2A6 vaikutuksesta primaarialkoholiksi, joka sitten hapettuu karboksyylihapoksi. Pelkistyminen amiiniksi on vähäistä, kuten myös sitä seuraava N-asetyloituminen. Oraalisen annostelun jälkeen noin 60 % yhdisteistä erittyy virtsaan ja 40 % ulosteeseen. Tolkaponin ekstraktiosuhde on alhainen (0,15). Systeeminen puhdistuma on kohtalainen (noin 7 l/h). Tolkaponin t½ß on noin kaksi tuntia. Maksan vajaatoiminta: Keskivaikean ei-kirroottisen maksasairauden ei havaittu vaikuttavan tolkaponin farmakokinetiikkaan tällä potilasryhmällä tehdyssä tutkimuksessa. Sitoutumattoman tolkaponin puhdistuma sen sijaan väheni melkein 50 %:lla keskivaikeassa kirroottisessa maksasairaudessa. Tämä voi johtaa sitoutumattoman tolkaponin keskimääräisen pitoisuuden kaksinkertaistumiseen (ks Annostus). Munuaisten vajaatoiminta: Tolkaponin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu munuaisten vajaatoiminnassa. Kliinisten tutkimusten yhteydessä on kuitenkin tutkittu munuaisten toiminnan ja tolkaponin farmakokinetiikan suhdetta. Yli 400 potilaan tietojen perusteella on todettu, että tolkaponin farmakokinetiikka on riippumaton munuaisten toiminnasta laajalla kreatiniinipuhdistuma-alueella ( ml/min). Tämä voi selittyä sillä, että vain mitätön määrä muuttumatonta tolkaponia erittyy virtsaan ja päämetaboliitti, tolkaponin glukuronidi erittyy sekä virtsaan että sappeen (ulosteeseen). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Karsinogeenisuus, mutageenisuus: Munuaisepiteelin kasvaimia (adenoomia tai karsinoomia) todettiin keskimmäisellä (3%) ja korkeimmalla (5%) annostasolla kaksi vuotta kestäneessä karsinogeenisuustutkimuksessa rotilla. Kasvaimien kehittyminen johtui kroonisista epiteelisoluvaurioista proksimaalisissa munuaistubuluksissa, solunekroosista ja jatkuvasta korjausmekanismien aktivaatiosta. Ensimmäiset viitteet proksimaalisesta munuaistubulustoksisuudesta saatiin vuoden kestäneessä toksisuustutkimuksessa rotilla noin kymmenkertaisilla AUC-arvoilla (vapaan tolkaponin pitoisuudet plasmassa) potilasarvoihin verrattuna. Munuaistoksisuutta ei todettu pientä annosta saavassa rottaryhmässä. Saavutetut AUC-arvot olivat ainakin kaksinkertaiset terapeuttisiin arvoihin nähden. Vastaavia munuaislöydöksiä ei tehty karsinogeenisuustutkimuksessa hiirellä (kuusinkertaiset pitoisuudet terapeuttisiin pitoisuuksiin nähden) eikä vuoden 19

20 kestäneessä koiratutkimuksessa (seitsenkertaiset pitoisuudet terapeuttisiin pitoisuuksiin nähden). Rotilla tehdyssä karsinogeenisuustutkimuksessa todettiin kohdun adenokarsinoomien määrän lisääntyneen korkeimmalla annostasolla. Tämä johtunee farmakodynaamisesta vaikutuksesta, joka johtaa alhaiseen prolaktiinin eritykseen ja estrogeenidominanssiin. Mekanismi on spesifinen rotille. Sarjassa mutageenisuustutkimuksia tolkaponilla ei ole todettu olevan genotoksisia vaikutuksia. Lisääntymistoksisuus: Yksin annettuna tolkaponin ei ole todettu olevan teratogeeninen eikä sillä ole todettu mainittavia vaikutuksia hedelmällisyyteen. Rotilla todettiin resorptiota, poikueiden pienentymistä ja naaraspuolisten poikasten huonompaa suoriutumista oppimiskokeen tehtävistä rottaemolle toksisilla annoksilla. Kaneilla on todettu keskenmenon aiheuttavia vaikutuksia. 20

21 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletin ydin: Vedetön kalsiumvetyfosfaatti, mikrokiteinen selluloosa, povidoni K30, natriumtärkkelysglykolaatti, laktoosimonohydraatti, talkki ja magnesiumstearaatti. Kalvopäällyste: Metyylihydroksipropyyliselluloosa, talkki, keltainen rautaoksidi (E172), etyyliselluloosa, titaanidioksidi (E 171), triasetiini ja natriumlauryylisulfaatti. 6.2 Yhteensopimattomuus Ei sovellu tähän valmisteeseen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Ei sovellu tähän valmisteeseen. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Tasmaria on saatavana PVC/PE/PVDC-läpipainopakkauksissa (pakkauskoot 30 ja 60 kalvopäällysteistä tablettia) sekä lasipulloissa (pakkauskoko 100 kalvopäällysteistä tablettia). 6.6 Käyttö-, käsittely- ja hävittämisohjeet (tarvittaessa) Ei sovellu tähän valmisteeseen. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Roche Registration Ltd, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Iso-Britannia. 8. NUMERO YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/1/97/044/ MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 27. elokuuta TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 21