Etanoli. 25. Etanoli. Etanolin farmakokinetiikka. imeytyminen

Transkriptio

1 25. Etanoli Etanoli Etyylialkoholi (etanoli) on sosiaalisesti hyväksytty nautinto- ja huuausaine, jota käytetään lähes kaikkialla aailassa. Etanoli on farakologisesti heikkotehoinen aine. Sitä tarvitaan suuria pitoisuuksia vaikutusten aikaansaaiseksi, noin kertaisia verrattuna bentsodiatsepiineihin, joilla on onia vastaavia vaikutuksia. Alkoholijuoien tärkein vaikuttava aine on etanoli (tai sen etaboliitit), eikä erilaisilla sivu- ja lisäaineilla ole erkitystä. Etanoli tuottaa palaessaan runsaasti energiaa, utta alkoholijuoat eivät juuri sisällä uita ravinteita. Alkoholilla on vähän lääkinnällisiä käyttöaiheita: sitä voidaan käyttää desinfektioon 70-prosenttisena liuoksena, liuottiena joidenkin lääkeaineiden saattaiseksi liuosuotoon (10 15 %) sekä etanolin ja etyleeniglykolin aiheuttaissa yrkytyksissä estäään näiden aineiden etaboliaa haitallisiksi yhdisteiksi. Tässä luvussa tarkastellaan etanolin farakokinetiikkaa ja -dynaiikkaa. Alkoholia riippuvuutta aiheuttavana aineena on käsitelty luvussa 26. Etanolin farakokinetiikka Etanoli ieytyy nopeasti pääosin ohutsuolen alkuosasta. Sitä ieytyy vain vähäisessä äärin suun ja ahalaukun liakalvon läpi. Alkoholijuoan laatu tai väkevyys voivat vaikuttaa ieytyisen nopeuteen ja äärään, varsinkin kun juoa nautitaan ruokailun yhteydessä tai sen jälkeen (kuva 25-1). Tällöin väkevien viinojen ieytyinen hidastuu eneän kuin iedon oluen, ikä johtuu ileisesti hidastuneesta pääsystä ohutsuoleen. Yli 30-prosenttisten alkoholiliuosten ieytyinen voi olla hidasta, koska väkevä alkoholi sulkee ahaportin. Tupakointi voi yös vähentää etanolin ieytyistä hidastaalla ahalaukun tyhjeneistä. Etanoli jakautuu nopeasti verestä eliistön koko vesitilaan eikä sitoudu plasan proteiineihin. Huippupitoisuus veressä saavutetaan yleensä noin tunnin kuluttua alkoholin nauttiisesta. Tyhjään ahaan juotu etanoli kulkeutuu vereen kuitenkin nopeain ja huippupitoisuus saavutetaan jo inuutin kuluttua. Alkoholi siirtyy hyvin yös istukan läpi sikiöön. ieytyinen jakautuinen 403

2 Keskusherostoon vaikuttavat lääkeaineet Veren alkoholipitoisuus voidaan karkeasti arvioida nautitun alkoholiäärän perusteella seuraavan yhtälön ukaan: veren alkoholipitoisuus ( ) = nautittu etanoliäärä (g) nestetilavuuskerroin x kehon paino (kg) eliinaatio Kuva Kaavaainen esitys etanolin ieytyisen hidastuisesta ja väheneisestä, kun alkoholijuoa nautitaan ruokailun yhteydessä. Esierkissä käytetty noin 20-prosenttista alkoholiliuosta annoksena, joka tyhjään ahaan nautittuna on aiheuttanut noin 1 :n alkoholipitoisuuden veressä. Kun ieytyinen hidastuu, veren alkoholipitoisuus alkaa pienentyä vasta yöhein. Tää vaikeuttaa näytteenottoa edeltävän ajankohdan T alkoholipitoisuuden arviointia (ns. takaisinlaskenta), jota on käytetty esierkiksi rattijuoppoustapauksissa. Kuvassa on takaisinlaskettu tapahtuahetken T alkoholipitoisuus kahden verinäytteen (ajankohdat a ja b) perusteella. Hidas ieytyinen aiheuttaa sen, että takaisinlaskettu alkoholipitoisuus on virheellisen suuri. Nykyisin takaisinlaskentaa ei yleensä enää käytetä, vaan itataan etanoli suoraan hengitysilasta. Kuvan pylväät c ja d havainnollistavat akuuttia sietokyvyn lisääntyistä etanolia kohtaan. Esierkiksi otorinen suoritus saan alkoholipitoisuuden aikana (e) on heikopi silloin, kun alkoholipitoisuus veressä on suureneassa (c) kuin sen ollessa väheneässä (d). Nestetilavuuskerroin on iehillä noin 0,75 ja naisilla 0,66. Siksi saa alkoholiäärä kehon painoa kohti saa naisilla aikaan suurean veren alkoholipitoisuuden kuin iehillä. Kaavasta voi arvioida, että kole keskiolutta (36 g) saa 70 kg painavan iehen veren alkoholipitoisuuden noin 0,7 :een. Etanolin eliinaatio noudattaa ns. 0-asteen kinetiikkaa, ikä tarkoittaa sitä, että etanolia etaboloivat entsyyit saturoituvat substraatillaan jo pientenkin alkoholiannosten jälkeen. Saturoituisen jälkeen on etanolin kohtuullisten annosten eliinaatio (g/h) uilla kuin alkoholisteilla noin 0,1 graaa x kehon paino (kg) (eli noin 0,14 /h), joten kolesta olutpullollisesta saatu etanoli palaa kokonaan noin viidessä tunnissa. Etanoli hapettuu entsyaattisesti eliistössä ensin asetaldehydiksi, joka uuttuu nopeasti asetaatiksi. Tää pilkkoutuu lopulta hiilidioksidiksi ja vedeksi. Vain pieni osa ieytyneestä etanolista (1 3 %) poistuu uuttuattoana virtsan, hien ja hengitysilan kautta, utta varsinkin viieksi ainitulla eliinaatiotiellä on käytännössä erkitystä. Hengitysilan alkoholipitoisuuden perusteella voidaan ensinnäkin arvioida elko tarkasti veren alkoholipitoisuus, koska tiedetään, että hengitysilan ja veren etanolipitoisuuksien suhde on noin 1: Toiseksi, hyvin suurien alkoholipitoisuuksien eliinaatiossa (alkoholiyrkytys) hengitysilan kautta poistuva osuus voi kasvaa jopa 20 %:iin. Pääosa etanolista etaboloituu aksassa, sytoplasisen alkoholidehydrogenaasi (ADH)-entsyyin vastatessa ensiäisestä vaiheesta (taulukko 25-1). Paasto ja proteiinien puute vähentävät ADHentsyyin aktiivisuutta ja hidastavat etanolin eliinaatiota. Mitokondriaalinen aldehydihydrogenaasi (ALDH)-entsyyi hapettaa syntyneen asetaldehydin asetaatiksi, joka kulkeutuu pois aksasta ja etaboloituu lihaksissa ja sydäessä. Noraalisti vain pieni osa etanolista etaboloituu ikrosoaalisen sytokroi P450 2E1 (CYP2E1) -entsyyin vaikutuksesta, koska etanolin affiniteetti tähän entsyyiin on vähäisepi kuin ADH-entsyyiin. Toisaalta suurten alkoholiannosten yhteydessä (esierkiksi alkoholiyrkytyksessä) havaitun nopeutuneen eliinaation selittää osaksi CYP2E1-välitteinen etabolia. Lisäksi CYP2E1 on indusoituva entsyyi päinvastoin kuin ADH, joten alkoholin suurkulutuksen (alaraja iehillä 280 g/viikko eli 24 annosta viikossa, naisilla 190 g/viikko eli 16 annosta viikossa) aikana sen erkitys suurenee etanolin eliinaatiossa. CYP2E1-entsyyin 404

3 25. Etanoli Taulukko Entsyyit alkoholin etaboliassa. Alkoholidehydrogenaasi (ADH) CH 3 CH 2 OH + NAD + g CH 3 CHO + NADH + H + h - pyratsolijohdokset Mikrosoaaliset etanolia hapettavat entsyyit (MEOS), sytokroi P450 2E1 CH 3 CH 2 OH + NADPH + H + + O 2 g CH 3 CHO + NADP+ + 2H 2 O Katalaasi CH 3 CH 2 OH + H 2 O 2 g CH 3 CHO + 2H 2 O Aldehydidehydrogenaasi (ALDH) CH 3 CHO + NAD + g CH 3 COOH + NADH h disulfiraai, kalsiukarbiidi substraatteja ovat alkoholien lisäksi lääkeaineista. halogenoidut inhalaatioanesteetit halotaani ja enfluraani sekä kipu- ja kuuelääke parasetaoli. Tää entsyyi etaboloi yös toksikologisesti erkittäviä aroaattisia ja halogenoituja hiilivetyjä. Kertaluonteinen alkoholinkäyttö ei ileisesti ole kovin erkityksellinen edellä ainittujen aineiden vaikutusten kannalta, utta indusoitunut CYP2E1- entsyyin aktiivisuus alkoholisteilla suurentaa näiden aineiden aiheuttaan aksasoluvaurion vaaraa (kuva 25-2). On yös ahdollista, että vähäinen osa etanolista palaa katalaasientsyyin vaikutuksesta. Tää reaktio tarvitsee vetyperoksidia. Kaikkia edellä ainittuja entsyyejä on eniten aksassa, toiseksi eniten unuaisissa. Pieniä ääriä on yös aivoissa, jossa niiden erkitystä ei kuitenkaan vielä tunneta. Alkoholin vaikutukset aineenvaihduntaan Alkoholin aineenvaihdunnalla on suuri vaikutus uuhun eliistön aineenvaihduntaan. Alkoholin aineenvaihdunnassa vapautuu energiaa noin 30 kj/g. ADH-aktiivisuus lisää koentsyyinään toiivan nikotiiniaidinukleotidin (NAD) pelkistyistä NADH:ksi, jonka on taas hapetuttava NAD:ksi, jotta ADH-entsyyi voisi jatkaa toiintaansa. Itse asiassa NADH:n takaisinhapettuinen on erkittävin etanolin etabolian nopeutta rajoittava tekijä. Krooninen alkoholinkäyttö lisää sitä. Taulukossa 25-2 esitetään iten NADH-NAD-suhteen uuttuinen vaikuttaa uuhun aineenvaihduntaan. Kuvassa 25-2 esitetään tärkeiät alkoholiaineenvaihdunnan vaiheet ja yhteydet aksasoluvaurion ekaniseihin. Alkoholin etaboliittien erkitys Asetaldehydi on aversiivinen aine, joka aiheuttaa eliistöön kertyessään vastenielistä ahdistusta, sydäentykytystä, ihon kirvelyä asetaldehydi 405

4 Keskusherostoon vaikuttavat lääkeaineet Kuva Etanolin hapettuinen aksasolussa (ns. Lieberin solu). Kuvassa on esitetty etanolin tärkeiät aineenvaihduntaentsyyit ja niiden paikantuinen aksasolun rakenteisiin. Etanolin vaikutukset aksasolun toiintaan liittyvät käytännössä joko 1) etanolin hapettuiseen alkoholidehydrogenaasin (ADH) avulla ja siinä syntyvään suureen pelkistyneen NADH:n äärään, 2) CYP2E1-entsyyin induktion aiheuttaaan etanolin (ja joidenkin lääkeaineiden ja ahdollisesti keiallisten karsinogeenien) etaboliassa syntyvien radikaalien aiheuttaiin reaktioihin, kuten solukalvolipidien peroksidaatioon, tai 3) asetaldehydin aiheuttaiin eri reaktioiden estoon tai stiulaatioon tai olepiin. ER endoplasakalvosto. ja punoitusta. Noraalisti etanolin aineenvaihdunnassa syntyvä asetaldehydipitoisuus pysyy niin vähäisenä, ettei toksisia vaikutuksia tule. Naisilla asetaldehydiä voi kertyä eneän kuin iehillä, ikä saattaa selittää elinvaurioiden nopeaan kehittyisen naisalkoholisteilla. Myös suoliston bakteerit etaboloivat etanolia asetaldehydiksi, joka hajoaa hitaain ja saattaa olla syy alkoholin käyttöön liittyviin ruoansulatuskanavan sairauksiin. Aasialaisessa väestössä itokondriaalisen ALDH-entsyyin ns. orientaaliuoto on utaation vuoksi heikosti aktiivinen. Sen vuoksi asetaldehydiä kertyy nopeasti eliistöön, ja tää rajoittaa alkoholinkäyttöä. Tätä periaatetta on yritetty soveltaa alkoholistien hoidossa entsyyin estäjillä, disulfiraailla (Antabus-hoito) ja kalsiukarbiidilla. Hoito sopii lyhytaikaisesti siihen hyvin otivoituneille potilaille. Alkoholin nauttiinen Antabus-hoidon aikana voi johtaa elinvaurioihin, ja jopa kuoleaan. Muutaat lääkeaineet, kuten etronidatsoli ja ketokonatsoli, estävät ALDH-entsyyiä ja voi- Taulukko Alkoholiaineenvaihdunnan vaikutus uuhun aineenvaihduntaan. 1) Etanolista saatu energia voi olla puolet eliistön energiantarpeesta g glukoosin palainen i, sitruunahappokierto h 2) Alkoholi suurentaa aksan NADH-NAD-suhdetta g asidoosi, laktaatin uodostus h (g kihtikohtaus uraatin erittyisen eston vuoksi) triglyseridien synteesi h (g rasvaaksa) glukoneogeneesi i (g energiavarastot tyhjenevät) veren glukoosi i (lapsilla, paastoavilla ja urheilijoilla) 3) Kortisoli h ja testoteroni i (kuten urheilijan fyysisen ylikunnon aikana) 4) Kohtuullinen, päivittäinen alkoholinkäyttö suurentaa HDL:n osuutta ja vähentää LDL:n osuutta (g populaatiotasolla kuolleisuutta vähentävä ekanisi?) 406

5 25. Etanoli vat siten aiheuttaa lievän oireiston, jos alkoholia nautitaan näiden lääkkeiden käytön yhteydessä. Alkoholihualan aikana eliistön asetaattipitoisuus suurenee tasolle, joka saattaa aiheuttaa hualatilan tapaisia oireita. Mekanisiksi on ehdotettu adenosiinin uodostuisen lisäystä, koska asetaatin uuttuessa asetyylikoentsyyi A:ksi kuluu ATP:a. Tästä uodostuva AMP uuttuu helposti adenosiiniksi. Adenosiini on sedatiivinen aine, joka voi oien reseptoreidensa kautta vaikuttaa sekä perifeerisissä kudoksissa että keskusherostossa. On kuitenkin selvää, että tää ekanisi ei selitä kuin osan alkoholihualan oireista, sillä etanolilla sinänsä on suoria vaikutuksia esierkiksi herosolujen ionikanavien toiintaan. Alkoholin vaikutukset keskusherostoon Etanoli vaikuttaa laajasti aivojen toiintaan. Karkeasti ottaen alkoholin vaikutukset käyttäytyiseen uistuttavat GABAergisten agonistien ja glutaaattiantagonistien vaikutuksia. Alkoholihuala perustuu pääosin etanolin suoraan keskusherostovaikutukseen. Alkoholihualaan, kuten kaikkiin uihinkin eliistön hoeostaasia uuttaviin lääkeainevaikutuksiin, liittyy poikkeavaa tilaa vastustavia reaktioita,. vireystilaa aktivoiaan pyrkiviä stressireaktioita. Alkoholi aktivoi hypotalaus-aivolisäke-lisäunuaisakselin, vaikka se näyttää vähentävän uiden voiakkaiden stressitilanteiden aiheuttaaa aktivaatiota. Koska alkoholi on keskusherostoa laaava aine, sillä on vuorovaikutuksia uiden keskusherostoa laaavien lääkeaineiden kanssa. Unilääkkeet, suuri osa anksiolyyteistä, kipulääkkeinä käytetyt opiaatit, vanheat antihistaiinit ja psykoosilääkkeet lisäävät alkoholin vaikutuksia, ja alkoholi lisää näiden aineiden aiheuttaaa keskusherostolaaa. alkoholin neurofarakologinen vaikutusekanisi Alkoholin vaikutukset solukalvoon Alkoholin tiedetään vaikuttavan solukalvojen lipidien järjestyneisyyteen ja fluidisuuteen eli notkeuteen. Alkoholihuala ei kuitenkaan johdu vain epäspesifisestä solukalvovaikutuksesta, sillä kokeellisesti itattava solukalvovaikutus voidaan saada aikaan yös läpötilan nousulla, joka ei kuitenkaan aiheuta hualatilaa (1 asteen läpötilan nousu vastaa vaikutukseltaan letaalia etanolipitoisuutta). Alkoholi ei siis liuota solukalvoja eikä aiheuta hualaa tällä ekanisilla. Tätä käsitystä tukee havainto ATP-välitteisen (P 2X -purinoreseptori) kationikanavan herkkyydestä alkoholille. Vain olekyylikooltaan butanolia pieneät alkoholit estävät tään kanavan toiintaa, ikä sulkee pois epäspesifisen solukalvovaikutuksen, koska pitkäketjuiseat alkoholit ovat lipidiliukoisepia kuin lyhytket- alkoholihuala 407

6 Keskusherostoon vaikuttavat lääkeaineet juiset. ATP-herkkien kanavien erkitystä herosolujen toiinnassa ei vielä tunneta. Alkoholi ja keskusheroston reseptorit alkoholitoleranssi Taulukossa 25-3 luetellaan uutaia herosolujen kalvoproteiineja, joiden toiintaa etanoli uuttaa farakologisesti erkityksellisinä pitoisuuksina (5 100 M, ikä vastaa n. 0,25 5 :a). Tärkeiät vaikutuskohdat ovat todennäköisesti GABA A - ja NMDA-reseptorit. NMDA-reseptorien toiintaa etanoli ei estä täydellisesti. Osa alkoholin kognitiivisista (uisti, oppiinen) ja sedatiivisista vaikutuksista voi johtua nienoaan NMDA-reseptorien estosta. GABA A -reseptorivälitteisen eston on useissa tutkiuksissa todettu lisääntyvän etanolin vaikutuksesta. Molekyylifarakologiset kokeet ovat osoittaneet, että etanolilla (ja inhalaatioanesteeteilla) on sitoutuiskohta GABA A -glysiinireseptorialayksiköiden solukalvoa läpäisevillä alueilla, jolloin se voisi vaikuttaa yös suoraan ionikanavan läpäisevyyttä lisäten. Etanolin akuutit vaikutukset liittyvät ainakin osaksi GABA A -ekaniseihin (sedaatio, otoristen suoritusten heikkeneinen, antikonvulsiivinen vaikutus ja anksiolyysi). Etanoli aktivoi yös stiuloivan G S -proteiinin toiintaa. Jatkuvassa alkoholialtistuksessa tätä vaikutusta kohtaan kehittyy toleranssi, jolloin G S -proteiinin äärä ja aktiivisuus soluissa vähenevät. Tällä ekanisilla alkoholi saattaa lisätä useiden adenylaattisyklaasia stiuloivien lääkkeiden ja välittäjäaineiden vaikutuksia akuutisti ja vähentää niitä kroonisen käytön aikana, utta toistaiseksi ekanisin tarkepi osuus alkoholin käyttäytyisvaikutuksissa on epäselvä. Etanolilla uskotaan olevan vaikutuksia yös solunsisäisiin kinaaseihin, jotka voivat säädellä lukuisia solun toiintoja. Hualatila ja seuraukset Hualatila on yksi suuripia alkoholinkäyttöön liittyviä haittoja. Se altistaa liikenneonnettouuksille (rattijuoppous), kaatuisille, Taulukko Alkoholille akuutisti herkkiä ekaniseja herosoluissa. Vaikutuskohta NMDA-reseptori GABA A -reseptori ATP-reseptorit G-proteiinit Ca 2+ -kanavat Vaikutus Toiinnan osittainen esto g Ca 2+ :n sisäänvirtauksen esto Toiinnan lisääntyinen g CI:n sisäänvirtauksen lisääntyinen Toiinnan esto g kationien sisäänvirtauksen esto Stiuloivan G S -proteiinien aktivoituinen g camp:n tuotannon lisääntyinen Solukalvon jännitteen sääteleien kanavien estog Ca 2+ :n sisäänvirtauksen esto g herovälittäjäaineiden vapautuisen esto 408

7 25. Etanoli hukkuisille, tulipaloille, työtapaturille y. onnettouuksille ja lisää väkivaltarikosten ja itseurhien vaaraa. Toisaalta hualatila on se vaikutus, jonka saaiseksi alkoholia usein käytetään. Aineen vaikutus koetaan iellyttäväksi, ja sen käyttö on sosiaalisesti hyväksyttyä. Laajojen selvitysten perusteella on esitetty, että kertaluonteisen alkoholinkäytön terveydelle elko vaaraton yläraja on noin 1 :n pitoisuus, ikä erkitsee iehillä keskiäärin 60 g alkoholia (noin 5 6 annosta) ja naisilla 40 g (4 annosta). Joissakin aissa on annettu yös tiukepia suosituksia. Näissä rajoissa ei ole liioin turvaarginaalia, jollainen useiilta säädellyiltä keikaaleilta vaaditaan. Hualatilan kliininen kuva on yhteydessä veren alkoholipitoisuuteen (kuva 25-3). Alkoholihualan vaikutukset tuntuvat subjektiivisesti suureilta veren alkoholipitoisuuden suurentuessa kuin saan pitoisuuden aikana sen pienentyessä (ns. akuutti toleranssi) (ks. kuva 25-1). Tällöin hualatilan tunteen väheneinen voi virheellisesti antaa käsityksen, että alkoholi on jo hävinnyt eliistöstä ja että esierkiksi autoa voisi jo lähteä ajaaan. Suuri äärä alkoholia johtaa alkoholiyrkytykseen (veren alkoholipitoisuus useiiten yli 3 ), joka hoitaattoana voi aiheuttaa kuolean (Suoessa n. 300/vuosi). Tehokasta alkoholin vasta-ainetta ei ole. Esierkiksi bentsodiatsepiiniyrkytyksen hoidossa käytettävä fluatseniili ja opiaattiyrkytyksissä käytettävät antagonistit, kuten naloksoni, eivät ole tehokkaita alkoholihualan kuoaisessa. Myöskään lääkehiili ei tehoa. Alkoholin sietokyky voi suurentua useilla eri ekaniseilla. Yhdestä koleen viikkoa jatkuneen juopottelun aikana voi sietokyky kasvaa 2 3-kertaiseksi. Aineenvaihdunnallinen toleranssi (eliinaation nopeutuinen) on erkittävää alkoholin suurkuluttajilla, ikä voi osaltaan lisätä alkoholin kulutusta: alkoholia tarvitaan eneän saaaan aikaan saat vaikutukset. Toiinnallinen toleranssi käsittää varsinkin heroston ekanisien sietokyvyn kasvun. Alkoholin vaikutus sille akuutisti herkkiin toiintoihin heikkenee. Toiinnallisenkin toleranssin kehittyinen edellyttää runsasta ja jatkuvaa alkoholinkäyttöä. Opittu toleranssi tulee esiin jo pieneilläkin alkoholiannoksilla: ihinen oppii suoriutuaan parein alkoholin vaikutuksen alaisena, harjoittelun yötä. Tärkeätä tässä on ypäristöstä tuleva palaute, sillä opittu toleranssi saattaa kokonaan kadota uudessa tilanteessa. Opitussa toleranssissa eliistön alkoholin vaikutusta (esi. sedaatiota) vastustavien vaikutusten (kuten stressireaktiot) aktivoituinen liittyy johonkin tiettyyn tehtävään tai ypäristöön, vaikkei henkilölle olisi vielä kehittynyt aineenvaihdunnalista tai toiinnallista toleranssia. Tällainen opittu toleranssi voi syntyä ehdollistuisen kautta, eikä se ole itenkään alkoholille tyypillinen, vaan tulee esiin yös uiden lääkeaineiden vaikutuksissa. Kokeellisesti tällaiset lääkeaineen vaikutusta vastustavat reaktiot saadaan esille antaalla koehenkilölle hänen tietäättään luelääkettä aktiivisen lääkeaineen sijasta. Kuva Alkoholin autonajajalle aiheuttaa vaara joutua kuoleaan johtavaan liikenneonnettouuteen riippuu eksponentiaalisesti veren alkoholipitoisuudesta. Vaara alkaa suurentua jo veren alkoholipitoisuuden ollessa 0,5, joka on asetettu ylärajaksi oottoriajoneuvon kuljettaiselle tieliikenteessä. Kuvassa on esitetty yös erilaisten käyttäytyisvaikutusten ileneinen suhteessa veren alkoholipitoisuuteen. Jo alle 3 :n alkoholipitoisuus voi aiheuttaa kuoleaan johtavan alkoholiyrkytyksen nuorelle, tottuattoalle henkilölle. toleranssi aineenvaihdunnallinen toiinnallinen opittu 409

8 Keskusherostoon vaikuttavat lääkeaineet vieroitusoireet, krapula vaikeat oireet deliriu treens ekanisit Alkoholin vieroitusoireet syntyvät, kun alkoholin aiheuttaat biokeialliset uutokset eliistössä alkavat palautua alkoholinkäytön jälkeen. Näin kertaluonteista alkoholinkäyttöä seuraava krapulakin on alkoholin vieroitusoire, tosin elko hariton verrattuna pitkää juopottelua seuraavaan vieroitusvaiheeseen. Vaikeat abstinenssioireet alkavat alkoholipitoisuuden vähennyttyä riittävästi, noin 8 tunnin kuluttua viieisen alkoholiannoksen nauttiisesta. Käytännössä siis alkoholistien on juotava aausta iltaan välttääkseen vieroitusoireita. Noin vuorokauden kestäviä ensioireita ovat vapina, pahoinvointi, hikoilu, kuue ja jopa hallusinaatiot ( pikkuukot ). Lisäksi voi tulla yleistyneitä kouristuskohtauksia. Seuraavien päivien aikana voi kehittyä ns. juoppohulluus, deliriu treens, jossa potilas on kiihtynyt, sekainen, harhainen ja väkivaltainen (kuva 25-4). Kaikki edellä kuvatut ligandivälitteisetkin ekanisit ovat osallisina toleranssin synnyssä etanolin vaikutuksille, varsinkin GABA A - ja NMDA-reseptorit. Toistaiseksi GABA A -reseptorien herkkyyden vähentyisen ja NMDA-reseptorien herkkyyden lisääntyisen tarkkoja ekaniseja vieroitusvaiheessa ei tunneta, utta niiden tasapaino on uuttunut eksitaation puolelle. Tää tulee ottaa huoioon hoidettaessa alkoholin vieroitusvaihetta. Nykyisin vaikeatkin vieroitusoireet voidaan kohtalaisen hyvin hoitaa GABA A -reseptoreihin vaikuttavilla bentsodiatsepiineilla, kuten diatsepaailla, kun taas koe-eläiillä tehokkaiksi osoittautuneet NMDA-antagonistit ovat vasta kehittelyasteella. Muitakin lääkeaineita, kuten kloetiatsolia ja klonidiinia, on kokeiltu vieroitusoireisiin. Vaikeat vieroitusoireet voivat olla hengenvaarallisia kiihotustiloja, joita tulee aktiivisesti hoitaa. Vieroitusoireilla on taipuus pahentua kerta kerralta, ahdollisesti jonkinlaisen herkistyisekanisin ( kindling ) kautta. Alkoholin vieroitustila, jopa lyhyenkin juoiskauden jälkeen, saattaa olla aivosolujen kannalta haitallisin alkoholinkäytön seuraus, joten se tulee hoitaa ahdollisian hyvin ilan oralistisia kannanottoja. Alkoholin elintoksisuus aksatoksisuus rasvan kertyinen aksakirroosi Krooninen alkoholinkäyttö vaurioittaa lukuisia eri eliiä. Tunnetuin alkoholin toksinen vaikutus kohdistuu aksaan, jossa jo vuorokauden pituinen, raju alkoholinkäyttö aiheuttaa rasvojen kertyää (ks. kuva 25-2). Huoattavasti pidepi, yleensä yli 10 vuotta jatkunut alkoholin suurkulutus näyttää olevan edellytyksenä aksakirroosin syntyiselle. Usein ennen sitä aksa kärsii tulehduksellisista vaurioista. Myös ruokavalion vajavaisuudet altistavat aksavaurioille. Maksavaurion erkkejä on käytetty alkoholin suurkulutuksen ja alkoholisin toteaiseen ittaaalla verestä siihen soluvaurion vuoksi joutuneiden aksaentsyyien pitoisuuksia, kuten γ-gluta- 410

9 25. Etanoli yylitransferaasia (γ-gt). Suurkulutuksen laboratorio-osoittiiksi on ehdotettu yös asetaldehydin ja proteiinien, varsinkin heoglobiinin, addukteja ja vähähiilihydraattisen transferriinin ääriä, jotka kuvaisivat suorein ja spesifisein alkoholin kulutuksen äärää. Alkoholiaksavaurio paikallistuu varsinkin keskuslaskion ypärillä sijaitsevalle alueelle. On ahdollista, että aksan toiinnallisen yksikön, asinuksen, geenisäätelyn erot ahdollistavat alkoholin ja uiden aksassa toksisten väliuotojen kautta etaboloituvien yhdisteiden toksisuuden kohdistuisen vain äärätyille solualueille. Alkoholia etaboloiva CYP2E1 paikantuu keskuslaskion ypärille. Näin siis aksavaurion syy voisi olla ennen kaikkea ikrosoaalinen alkoholilla indusoituva P450-järjestelä. Mikäli ekanisi on tää, aksavaurion aiheuttava yhdiste on asetaldehydi. CYP2E1-entsyyi tuottaa yös reaktiivisia hydroksyyliradikaaleja, jotka voivat johtaa esierkiksi aksasolukalvojen vaurioituiseen lipidiperoksidaation kautta. Alkoholistien lisääntynyt herkkyys parasetaolin, halotaanin ja joidenkin teollisuusliuottiien, kuten hiilitetrakloridin, aksatoksisuudelle johtuu todennäköisesti siitä, että indusoitunut entsyyiaktiivisuus tuottaa noraalia eneän näiden aineiden reaktiivisia etaboliitteja, jotka sitten vaurioittavat aksasoluja. Aivot ovat alkoholivaurioiden kannalta yhtä tärkeä elin kuin aksa. Alkoholisteilla aivojen koko on pienentynyt, utta herosolujen äärä ei näytä ainakaan kaikilla aivoalueilla vähentyneen. Tää viittaa siihen, että aivokudoskato on etupäässä herosolujen haarakkeiden väheneistä ja solukoon pieneneistä. Se yös häviää uutaan kuukauden juoattouuden aikana. Liiallisen alkoholinkäytön seurauksena vaikeistakin neurologisista oireista kärsivän potilaan kliininen kunto ja toiinta voivat parantua oleellisesti, kun hän lopettaa alkoholinkäytön. Aivokudosvaurioiden synnylle otollisin tilanne alkoholinkäytön yhteydessä on vieroitusoireiden aika, jolloin aivot ovat epänoraalin kiihtyneessä tilassa. Tällöin aivosolujen Ca 2+ -kanavat ovat vapautuneet etanolin aiheuttaasta inhibitiosta. Solujen sisäinen Ca 2+ -pitoisuus voi suurentua eksitaation vuoksi niin paljon, että se aktivoi joukon solunsisäisiä entsyyejä, jotka voivat vaurioittaa soluja. Yhteenveto alkoholin toksisista vaikutusekaniseista herosoluihin esitetään kuvassa Alkoholin aiheuttaa aivosolutuho tai aivosolujen kehityshäiriö voi johtua uistakin syistä. Sikiökautinen altistus alkoholille aiheuttaa sikiön alkoholioireyhtyän (fetal alcohol syndroe, FAS), johon kuuluu tyypillisen habituksen (satulanenä, ikrokefalia) lisäksi aivojen kehityshäiriö. Alkoholi pääsee hyvin istukan läpi, utta koska sikiö ei pysty sitä etaboloiaan, eliinaatio sikiön puolelta tapahtuu diffundoitualla istukan läpi äidin puolelle. FAS:n ekaniseja ei tunneta tarkasti (alkoholin suora toksinen vaikutus, istukan verenkierron heikkeneinen, ravintopuutokset). Kuva Alkoholin vieroitusoireiden esiintyinen ajan funktiona juoisen lopettaisen jälkeen. aivokudosvaurio sikiön alkoholioireyhtyä 411

10 Keskusherostoon vaikuttavat lääkeaineet Kuva Alkoholin aiheuttaat herosoluvauriot voivat välittyä useiden ekanisien kautta, joista kuvassa on esitetty tärkeiät. Useat vaikutukset voivat kohdistua ainoastaan johonkin tiettyyn herosolupopulaatioon, kuten pikkuaivojen Purkinjen soluihin tai hippokapuksen pyraidaalisoluihin, jotka ovat erityisen herkkiä hapenpuutteelle ja varsinkin vieroitusvaiheessa suurentuneille glukokortikoidipitoisuuksille. Lisäksi on esitetty, että paradoksaalista neuronituhoa voi syntyä alkoholin aiheuttaan NMDA-reseptorien eston vuoksi eräillä aivoalueilla. verenkiertoeliistö Myös aivojen kehityksen häiriintyiseen tarvittava alkoholin kulutustaso on tunteaton. Koe-eläiillä on havaittu jopa yhden runsaan käyttökerran aiheuttavan havaittavan uutoksen kehittyvien herosolujen äärässä herkiillä aivoalueilla. Mekanisina saattavat olla alkoholin vaikutukset herovälittäjäaineisiin tai erilaisiin herokasvutekijöihin, jotka stiuloivat herosolujen kehittyistä ja ohjaavat niiden haarakkeiden kulkua oikeisiin osoitteisiinsa. Raskausaikana ei pidä käyttää alkoholia. Alkoholi laajentaa perifeerisiä verisuonia ja provosoi sydäen rytihäiriöitä. Alkoholin suurkulutus nostaa verenpainetta, ja siksi alkoholiananeesi tulee selvittää verenpainelääkitystä äärättäessä. Hualatilaan liittyvä stressivasteiden aktivoituinen saattaa selittää alkoholin verenpainetta kohottavan vaikutuksen. Suurkulutukseen liittyy yös kardioyopatian ja aivoinsulttien riskin lisääntyinen; jälkiäinen liittyy erityisesti suurten kerta-annosten käyttöön. Esa Korpi 412