Valproaatinsikiöaikaiset vaikutukset

Transkriptio

1 Valproaatinsikiöaikaiset vaikutukset Suomen Epilepsiaseuran koulutustilaisuus Mari Videman, lastenneurologian el, Konsultaatioepilepsiavastaanotto, LNS

2 Valproaatti Rakenteeltaan yksinkertainen rasvahappo Syntetisoitiin 1882, antiepileptinen vaikutus 1962 Vaikutusmekanismeja: Natriumkanavasalpaus Kalsiumkanavasalpaus GABA transaminaasin esto Glutamaatin vapautumisen esto (NMDA-reseptorit) Useita muita joiden kliininen merkitys epäselvä (esim glykogeeni synteesi, fosfokinaasi, geeniekspressio ) Löscher 2002, Rosenberg 2007

3 Valproaatinkäyttöaiheet Epilepsia Kaksisuuntainen mielialahäiriö Migreeni estolääkitys

4 Epilepsia ja raskaus Raskaana olevista epilepsiaa sairastaa % (Viinikainen 2006, Kilic 2014) -> Suomessa synn, joissa äidillä epilepsia (Artama 2013) >90% epileptikoiden raskauksista sujuu ilman komplikaatioita. VPA - syntymäpaino. Kohtauksia lääkityillä 30%:lla, to-klo 12%:lla (Vajda 2014) Lääkkeettömyyden riskit (Hiilesmaa 1992, Chen 2009, Vajda 2014) Haasteita: Mikä epilepsian mikä lääkityksen aiheuttamaa? Pitkät seurantaajat. Lääkityskäytäntöjen muutokset. Kohtausten vaikutus.

5 Ajankohtaisuus : Euroopan lääkeviraston (EMA) suositus valproaatin käytön rajoituksista tytöillä ja fertiili-ikäisillä naisilla. nes/human/referrals/valproate_and_related_substances/human_referral _prac_ jsp&mid=wc0b01ac05805c516f

6 Suomen Epilepsiaseuran tiedote : Valproaattion yleisesti käytetty epilepsialääke. Raskausaikana käytettynä se voi altistaa sikiön kehityshäiriöille ja myöhemmille oppimisvaikeuksille. Hedelmällisessä iässä olevien tyttöjen ja naisten kohdalla tulisi välttää valproaatin käyttöä, jos sille on vaihtoehtoja. Potilaan näkökulmasta on tärkeää, että jos sairastaaepilepsiaa ja suunnittelee lasten hankintaa, tulee hyvissä ajoin ennen raskaaksi tulemista keskustella raskaustoiveista hoitavan neurologin kanssa. Tällöin ennen raskauden alkamista ehditään tehdä tarvittavia lääkemuutoksia. Lääkityksiä ei saa muuttaa tai lopettaa omatoimisesti. Se voi johtaa vaaratilanteeseen. _liittyva_tiedote.5382.news Fimealisäksi: Naisten, joilla valproaattion ainut hoitovaihtoehto, tulee käyttää tehokasta raskaudenehkäisymenetelmää.

7 Sikiön kehitys I raskauskolmannes(vk:t 1-13) Sikiörakenteet: jalat, kädet, korvat, silmäluomet, hermosto, selkäranka, sydän-> Malformaatioriski II raskauskolmannes(vk:t 14-28) 100 g g, 16 cm...35 cm. Keskushermosto. Imeminen, nieleminen, hengitysliikkeet. Avaa ja sulkee silmiä. Kuulo. III raskauskolmannes(vk:t 29-42) Kasvun vaihe(3400 g, 50 cm). Hermoyhteyksien määrä kasvaa, turhia karsiutuu pois-> Funktionaalinen teratogeneesi

8 Keskushermoston kehitys

9

10 RadialMigration Purves et al. Neurosience, 2001

11 Pihko, Haataja, Rantala: Lastenneurologia (2014)

12

13 Eläintutkimukset: Aivojen kehitykseen vaikuttavia tekijöitä Proliferaatio: Neurotransmitterit Neurogenesis, apoptosis:growthfactors,cytokines, neurotransmitters Proliferation, differentiation, migration: Glutamate+ GABA transmitter systems VPA neurotoksisuus: Homeboxgeneexpression, antiproliferation, microcephalia, myelination. Ikonomidou 2010, Verrotti 2014

14 Malformaatiot AED 6-9% (eiepilepsiaa2%, ei-lääkehoidettuepilepsia3 %) Hermostoputken sulkeutumishäiriö(vpa, CBZ) Huuli-suulakihalkio(VPA, LTG, TPM, PHT, CBZ, FB) Sydän(barbituraatit, VPA, PB) Hypospadia(VPA, TPM) Lonkka, munuaiset, polydaktyia, kraniosynostosis Harden 2014, Tomson 2011

15 North American AED PregnancyRegistry between1997 and Percentof majorcongenital malformationsand 95% confidenceintervalwith monotherapyin firsttrimesterexposure. Hernandez-Diazet al, Neurology2012.

16 Annosriippuvuus! -Aiemmat malformaatiot ja polyterapia lisäävät Epilepsialääkkeiden aiheuttamien vakavien epämuodostumien riski EURAP-raskausriskirekisterin mukaan (4). Lääkeaine Annos 95 %:n LV Riski, % Lamotrigiini < 300 mg 1,19 3,24 2 Lamotrigiini > 300 mg 2,77 6,87 4,5 Karbamatsepiini < 400 mg 1,11 7,71 3,4 Karbamatsepiini mg 4,07 6,89 5,3 Karbamatsepiini > mg 5,24 13,39 8,7 Valproaatti < 700 mg 3,60 8,17 5,6 Valproaatti mg 7,83 13,50 10,4 Valproaatti > mg 16,19 33,89 24,2 Tomson 2011, Roivainen 2013

17 VPA ja funktionaalinen teratogeneesi IQ:Valproaatillealtistuneiden lasten IQoli 6 v iässä 7-10 pistettä heikompi kuin CBZ, PHT, LTG (97 vs ) (Meador 2013) Autismi:Riski VPA 6.3% vs0.9% (Bromley2008) Sostaidot, motorinen levottomuus, tarkkaavuuden ylläpito, adaptivefunctioning, koulun tukitoimet: (Cohen2013, Baker 2015)

18 VPA & Autismikirjo/ Christensen 2013

19 Foolihappo Punasolujenmuodostuminen, DNA synteesi, apoptoosi, neuronal progenitor solujen määrä... Epilepsialääkkeet erityisesti VPA häiritsee foolihapon metaboliaa Foolihapon puute yhdistetty hermostoputken sulkeutumishäiriöön Folaattilisän vaikutus: Malform riski 50%. IQ 108 vs 101 (Meador 2013) Täysjyvävilja, vihreät kasvikset, pavut, hedelmät, marjat Annossuositus: Käypä hoito-suosituksena on 1 mg/vrk annos 12 rv lopulle. HUS:1 mg 2 kkennenraskauttaja4 mg I trimester ajan, jonka jälkeen 1 mg/ vrk imetyksen loppuun

20 Meador 2013

21 Valproaattijasikiö Malformaatiot, kognitio, sosiaalinen vuorovaikutus Annosriippuvuus! Polyterapiassa riski edelleen nousee

22 Kiitos.

23 Kognitiivinen kehitys VPA: Kokonaiskehitys, kielellinen, autismikirjo. PHT, CBZ, (OXC): melko turvallisia kogn kehityksen kannalta LTG: ei eroa CBZ LEVE: ei eroa verr(seurad1 v) Bentsot FB: heikentää hieman kogn keh Harden2014, Cohen 2013, Meador2011, 2013, Gaily 2004, Scallcross2011

24 Lääkityskäytäntöjen muutokset Gaily1990: 144, joista 52 PHT, 19 CBZ, 56 poly, 17 no AED. Gaily2004: 107 mono, joista 86 CBZ, 13 VPA, 30 poly. Roivainen (suulltiedonanto): 106, joista 45 OXC/CBZ, 9 VPA, 14 LTG, 9 LEV, 2 TPM, 27 POLY)

25 Synnytys ja epilepsia Eri tutkimuksissa eroja. Ei eroa pre-eklampsia, ennenaikaisuus, sektiosynnytysten osuus, perinat. kuolleisuus, synt paino (Viinikainen 2006) Syntymäpaino(Kilic 2014) SGA(VPA), 5 min Apgar, tehohoito/ hengitystuen tarve (x2)(artama 2013)