Antikoagulaatiohoito eteisvärinässä

Transkriptio

1 Näin hoidan Matti Halinen Antikoagulaatiohoito eteisvärinässä Eteisvärinään liittyy lisääntynyt aivohalvauksen vaara, olipa eteisvärinä pysyvä tai uusiutuva. Aivohalvauksen vaaran suhteen potilaiden kirjo on suuri. Hypertensio, sydämen vajaatoiminta, muut valtimoiden kovettumisen ilmenemät ja korkea ikä liittyvät suureen riskiin. Varfariinihoito estää tehokkaasti aivohalvauksia ja muita valtimoembolioita, mutta verenvuotoriski, kapea hoitoalue ja lukuiset yhteisvaikutukset ovat sen suuria ongelmia. Kun aivohalvauksen vaara on pieni, ei varfariinista juuri ole hyötyä, mutta suurimman vaaran ryhmässä absoluuttisesti hyötyviä on jopa 8 % vuodessa. Asetyylisalisyylihapon teho on heikompi kuin varfariinin. Tätä lääkettä käytetään ensisijaisesti, kun aivohalvauksen vaara on pieni, tai varfariinin vaihtoehtona, kun aivohalvauksen vaara on keskisuuri. Antikoagulaatio on eteisvärinäpotilaan hoidon osa. Siitä pidättäydytään, kun aivohalvauksen vaaraa pidetään vähäisenä tai kun antikoagulaatioon liittyvän verenvuodon todennäköisyys on suuri. S ydämen supistumattomiin eteisiin lammikoituva veri ja veren hyytyvyyden muutokset altistavat eteisvärinäpotilaan sydämestä lähteville embolioille. Embolian vaara on uusiutuvassa ja pysyvässä eteisvärinässä yhtä suuri. Suuri osa emboluksista kulkeutuu aivovaltimoihin ja aiheuttaa vakavan aivohalvauksen. Osa eteisvärinäpotilaiden aivoverenkierron häiriöistä johtuu kuitenkin aortan taikka kaula- tai aivovaltimoiden ahtaumista. Tromboembolian vaara on suuri (ilmaantuvuus enemmän kuin kuusi aivohalvausta sataa potilasvuotta kohden), jos potilas on aiemmin sairastanut aivohalvauksen, ohimenneen iskeemisen aivoverenkierron häiriön tai valtimoembolian tai jos hänellä on mitraalistenoosi tai tekoläppä. Riski on keskisuuri (2 6 tromboemboliaa sataa potilasvuotta kohden), jos ikä on yli 75 vuotta tai potilaalla on hypertensio, diabetes, sydämen vajaatoiminta tai merkittävä vasemman kammion pumppaushäiriö. Tromboembolian vaara on alle kaksi tapausta sataa Duodecim 2007;123: potilasvuotta kohden, jos potilaalla ei ole edellä mainittuja piirteitä. Antikoagulaatiohoidon aivohalvauksia estävä vaikutus Varfariinihoidon aikana aivohalvauksen ilmaantumisen vuosittainen vaara vähenee keskimääräisestä 5 %:sta 1 %:iin (Hart ym. 1999). Jos antikoagulaatiohoidon tasapaino on huono eli INR ei ole hoitoalueella 2 3, on antikoagulaation hyöty huonompi kuin potilailla, joiden hoitotasapaino on hyvä. Ero on tilastollisesti ja kliinisesti merkitsevä (White ym. 2007). Antikoagulaation absoluuttinen hyöty riippuu aivohalvauksen vaaran suuruudesta. Kun 35:tä suuren riskin potilasta hoidetaan vuoden ajan, estetään yksi tromboembolinen komplikaatio. Pienen vaaran potilaita on hoidettava vastaavasti 200 (Hart ym. 1999). Asetyylisalisyylihappo (ASA) sekä sen ja klopidogreelin samanaikainen käyttö ei estä aivo- 2327

2 halvauksia eteisvärinäpotilailla riittävästi, jos potilaalla on yli 6 %:n suuruinen vuosittainen aivohalvauksen vaara. Keskisuuren riskin (4 6 %/v) ryhmässä ASA on vaihtoehto varfariinille, ja pienen riskin ryhmässä (alle 2 %/v) se on suositeltu hoito (Eteisvärinä: Käypä Hoito suositus 2005). Antikoagulaatioon liittyvä verenvuodon vaara Satunnaistetuissa tutkimuksissa antikoagulaatiohoidon aikana on ilmaantunut suuria verenvuotoja runsaalle prosentille potilaista vuodessa (White ym. 2007). Verenvuotojen yleisyys liittyy mm. korkeaan ikään, Varfariinitabletti huonoon hoitomyöntyvyyteen ja lukuisten lääkkei- kannattaa kokemukseni mukaan den käyttöön. Hypertensioon liittyy sekä aivoveren- ottaa mieluummin aamulla kuin illalla vuotojen että iskeemisten aivohalvauksien lisääntynyt vaara. Verenvuodon vaara on erityisen suuri, jos INR-arvo on suurempi kuin 4,5. Käytännön hoidossa vuotovaara voi kuitenkin olla huolestuttavan suuri kontrolloiduista tutkimuksista poiketen. Bureslyn ym. (2005) retrospektiivisessa kohorttiaineistossa yli 65-vuotiaiden infarktin sairastaneiden ryhmässä sairaalahoitoa vaatinut verenvuoto ilmaantui vuoden aikana ASAa saaneista noin 3 %:lle, varfariinia saaneista 6 %:lle, ASAa ja tienopyridiiniä (useimmiten klopidogreeli) 7 %:lle ja ASAa ja varfariinia tai kaikkia kolmea lääkettä saaneille runsaalle 8 %:lle. Suomalaisessa potilasaineistossa on kuvattu huolestuttavan suuri vakavien verenvuotojen ilmaantuvuus, 6 11 % vuodessa, varfariini-asa- ja varfariini-klopidogreeli-yhdistelmän käytön aikana sepelvaltimon pallolaajennuksen jälkeen (Karjalainen ym. 2007). Varfariinihoidon aloitus Aloitus. Ennen antikoagulaatiohoidon aloitusta selvitän potilaan verenvuoto- ja tukosanamneesin. Jos potilas on hyväkuntoinen, riittävät perusverenkuva, kreatiniini, INR:n laboratoriomääritykset ja keskivirtsan tutkiminen, joilla suljen pois anemian, verihiutaleiden vähäisyyden ja verivirtsaisuuden ja saan käsityksen hemoglobiinipitoisuuden ja munuaisten toiminnan perustasosta. Aloitan eteisvärinäpotilaan antikoagulaatiohoidon arvioimallani varfariinin ylläpitoannoksella. Iäkkäälle ja pienikokoiselle henkilölle se on 3 mg/vrk, muutoin terveelle ja suurikokoiselle 5 10 mg/vrk. Hoidon alussa määritän INR:n kaksi kertaa viikossa. Annostelu. Kun INR poikkeaa hoitoalueelta, muutan tavallisesti varfariinin vuorokausiannosta enintään 10 % ja odotan muutoksen vaikutusta viikon ajan. Käytän yleensä 3 mg:n tabletteja, jotta tabletteja tarvitsisi puolittaa mahdollisimman vähän. Lasken viikkoannoksen ja jaan sen mahdollisimman tasaisesti eri viikonpäiville. Laskutaitoisille potilaille suosittelen kaikille viikonpäiville samaa milligrammamääräistä annosta, jonka saa puolittamalla tabletteja apteekista saatavalla»tablettigiljotiinilla». Saadakseni saman annoksen kaikille viikonpäiville käytän tarvittaessa 3 ja 5 mg:n tabletteja mieluummin kuin tavanomaisesti käytettyjä annoksia kokonainen puolikas kokonainen. Suosittelen herkästi viikkoannoksen jakamista dosettiin, jos varfariinin annos ei ole sama kaikkina viikonpäivinä. Tabletit aamulla. Kun INR-arvo on saatu laboratoriosta, varfariini on totunnaisesti suositeltu otettavaksi illalla. Potilaiden päiväohjelmat eivät ole kuitenkaan samanlaisia. Kuka jokapäivästä lääkitystä kokeillut muistaa aina, ottiko jo tabletin vai ei? Omakohtaisen kokeilun perusteella pidän pitkäaikaishoidossa lääkkeen ottamista aamulla varmempana pillerit aamumehun oheen aamupalalautaselle. Aamulla tabletin ottaminen on helpompi muistaa kuin illalla ohjelman vaihdellessa. Suositeltavaa on käyttää dosettia ainakin, jos lääkkeitä on lukuisia ja määrittää INR muutamaa päivää ennen annosohjeen loppumista, jotta näytteenottoon, laboratoriovastausten saamiseen ja annosohjeen antamiseen ei ole kiirettä. Monipuolista ruokaa ja salaatteja. Varfariinin farmakokinetiikkaan vaikuttavat tunnetusti lukuisat lääkkeet ja ravinto. Kalevi Pyörälän suullisesti antaman tiedon mukaan hän sai potilaan antikoagulaation vakaammaksi antamalla K-vitamiinia, jos veren hyytymisen esto vaihteli varfariinia käytettäessä poikkeavan paljon. Pyö M. Halinen

3 rälän havainto jäi julkaisematta, mutta siinä on perää! Sconce ym. (2007) saivat epävakaan antikoagulaatiohoidon paremmin hoitotasolle antamalla 150 μg K-vitamiinia alkoholiliuoksessa. Varfariinin tarve suurentui puoli milligrammaa vuorokaudessa. Yksinkertaisimmin sovellan näitä tietoja suosittelemalla varfariinin käyttäjille vihreiden vihannesten säännöllistä käyttöä. Niissä on K-vitamiinia. Ruokavalion rajoitukset on siis syytä unohtaa, mutta INR on määritettävä ruokavalion tai potilaan muun lääkityksen muutoksien yhteydessä. Sepelvaltimotautia sairastavan eteisvärinäpotilaan antikoagulaatio Sepelvaltimotaudin komplikaatioista valtaosa aiheutuu suonen sisäkalvon kovettuman repeämisestä ja sepelvaltimoon kehittyvästä trombista. Oraaliset antikoagulantit estävät tehokkaasti tätä prosessia. Varfariini on tehokas lääke sekä sepelvaltimotaudin primaaripreventiossa että sekundaaripreventiossa sydäninfarktin jälkeen. Varfariini soveltuu siten eteisvärinää sairastavan sepelvaltimopotilaan lääkitykseen. ASAn rutiinimaista yhdistämistä varfariiniin ei tarvita. Sepelvaltimotoimenpiteen jälkeen käytettävä ASAn ja klopirogreelin yhdistelmä ei estä riittävästi eteisvärinäpotilaan tromboembolioita. Toisaalta varfariinin ja ASAn yhteiskäyttö estää huonosti hyytymän muodostumista laajennetun ja stentatun ahtauman kohdalle (Karjalainen ym. 2007). Klopidogreelin, ASAn ja varfariinin yhteiskäytön aikana vakavien verenvuotojen vaara on huolestuttavan suuri, 6 8 % vuoden kuluessa (Buresly ym. 2005, Karjalainen ym. 2007). Jos eteisvärinäpotilaalle on tarpeen tehdä sepelvaltimotoimenpide, on potilaan emboliariski arvioitava. Jos se on suuri, yli 4 6 % vuodessa, on varfariinin käyttö suositeltavaa, eikä klopidogreelin ja ASAn yhdistelmä riitä tromboembolioiden estoksi. Tällöin tulisi harkita joko ohitusleikkausta tai metallista verkkoputkea ilman solunsalpaajakyllästystä. Tällöin riittää kuukauden klopidogreelihoito ja vuotoaltistus on lyhyempi kuin lääkestentin asennuksen jälkeen tarvittavan pidemmän klopirogreelihoidon aikana. Jos eteisvärinän aiheuttama embolian vaara on pieni, voi varfariinin jättää lääkityksestä pois, valita sopivimman hoitomuodon ja käyttää ASAn ja klopidogreelin yhdistelmää, jos on tarpeen (DeCaterina ym. 2007). Varfariini ja eteisvärinän ablaatiohoito. Vasemman eteisen sisäkalvo vaurioituu, kun keuhkolaskimot eristetään elektrofysiologisesti (ablaatio) eteisvärinän uusiutumisen ehkäisemiseksi. Ablaatiohoidon jälkeen eteinen arpeutuu. Osalla potilaista voi esiintyä vähäoireisia eteisvärinäkohtauksia. Sinusrytmin säilymisen tarkoitus on vähentää oireiden lisäksi komplikaatioita. Antikoagulaatiohoidon jatkaminen tai lopettaminen vaatii ablaation yhteydessä pohdintaa. Pallolaajennuksen ja verkkoputken asentamisen jälkeinen antikoagulaatio Antikoagulaatiohoito eteisvärinässä y d i n a s i a t Suuri aivohalvauksen vaara on aikaisemmin aivohalvauksen tai TIA:n sairastaneilla: heillä ilmaantuvuus on jopa kymmenen tapausta sataa potilasvuotta kohden. Varfariinihoidon aikana aivohalvauksen vaara vähenee 80 %. Suurimman vaaran ryhmässä absoluuttisesti hyötyviä on jopa 8 % vuodessa. Vakavia vuotoja voi ilmaantua vuodessa viidelle sadasta varfariinilla hoidetusta. Varfariinin huolellinen annostelu ja K-vitamiinin riittävä saanti sekä hoitotason seuranta INR-mittauksin ovat hyvän hoitovasteen edellytykset. Eteisvärinässä antikoagulaatiohoito on normaali käytäntö. Siitä kuitenkin pidättäydytään, kun aivohalvauksen vaara on pieni tai vuotovaara suuri. 2329

4 Taulukko 1. Toimenpiteisiin ja leikkauksiin liittyvän verenvuodon vaaran arviointi esimerkein. Pieni vaara Diagnostinen endoskopia Kaihileikkaus Suukirurgia / hampaan poisto Nivelpunktio»Näppyläkirurgia» Tyräleikkaus Kivespussileikkaus Sepelvaltimoiden varjoainekuvaus Suuri vaara Abdominaalikirurgia Verisuonikirurgia Suuri ortopedinen leikkaus Eturauhas- tai virtsarakkoleikkaus Neurokirurgia Sydänläppäleikkaus Sepelvaltimokirurgia Thoraxkirurgia Suuri syöpäleikkaus Tahdistimen asennus Biopsia kudoksesta, jota ei voi näytteenoton jälkeen painaa Valtimopunktio, jos punktiokohtaa ei voi toimenpiteen jälkeen painaa Ablaatiota seuraavien 30 vuorokauden aikana potilaalla on noin 1 %:n emboliavaara varfariinihoidosta huolimatta. Antikoagulaatio kuuluu siten toimenpiteen yhteyteen ja sen jälkeen. Onnistuneen ablaation jälkeen sinusrytmissä olevilla embolian vaara on kuitenkin vähäinen. Kun onnistuneesta ablaatiosta on kulunut 3 6 kuukautta, näyttää antikoagulaation lopettaminen turvalliselta, vaikka potilaalla olisi hypertensio, diabetes tai sydämen vajaatoiminta (Oral ym. 2006). Tietoa ei kuitenkaan ole yli 65-vuotiaista eikä aikaisemmin tromboembolian sairastaneista, joilla Oralin ym. (2006) tutkimuksessa jatkettiin antikoagulaatiohoitoa. Varfariinihoito ja leikkaus. Antikoagulaation jatkamista, keskeyttämistä tai väliaikaista hepariinihoitoa on pohdittava silloin, kun leikkaus tai pienempi toimenpide on aiheellinen potilaalle. Esittämäni suositukset ovat asiantuntijoiden mielipiteitä, eikä niitä ole testattu tutkimuksissa. Taulukossa 1 on jaoteltu toimenpiteitä niihin liittyvän verenvuotovaaran suhteen. Luettelo on suuntaa antava; esimerkiksi neljän viisaudenhampaan poiston aiheuttama vuotovaara ei ole pieni kuten yhden hampaan poiston. Kun toimenpiteen aiheuttama vuotovaara on pieni, voidaan toimenpide tehdä antikoagulaatiohoidon aikana tavoitteena INR noin 2. Kun INR on alle 1,5, ei antikoagulaatiohoito lisää vuotoriskiä. Antikoagulaatio voidaan keskeyttää 3 5 vuorokautta ennen toimenpidettä, jos tromboembolian vaara on vähäinen. Taulukko 2 antaa viitteitä potilaskohtaisen vaaran arviointiin. Väliaikaista hepariinihoitoa suositellaan varfa- Taulukko 2. Potilaskohtaisen tromboemboliavaaran arviointi toimenpiteiden yhteydessä esimerkein. Pieni vaara Biologinen tekoläppä yli 3 kk leikkauksesta ja kaksiliuskainen tekoläppä aorttaläpän paikalla Mitraaliläpän korjauksen (plastian) jälkitila yli 3 kk leikkauksesta Eteisvärinä, kun potilaalla ei ole yhtään suuren tromboemboliavaaran 1 piirrettä tai yhtä tai useampaa keskisuuren vaaran piirrettä 2 Syvästä laskimotukoksesta yli 3 kk ja enintään lievästi suurentunut hyytymisalttius 1 Aikaisempi iskeeminen aivohalvaus, ohimennyt iskeeminen aivohalvaus tai valtimoembolia 2 Ikä yli 75 vuotta, hypertensio, sydämen vajaatoiminta, vasemman kammion ejektiofraktio alle 35 %, diabetes. Suuri vaara Mekaaninen tekoläppä Biologisen läpän asennusleikkauksesta alle 3 kk Mitraaliläpän korjauksesta (plastiasta) alle 3 vrk Syvästä laskimotukoksesta alle 3 kk ja suurentunut hyytymisalttius 3 3 Aktiivinen syöpä, antifosfolipidivasta-aineita, antitrombiinin puute, proteiini C:n tai S:n puute, homotsygoottinen F V Leiden -anomalia tai protrombiinin mutaatio 2330 M. Halinen

5 riinitauon aikana, kun tromboembolian vaara on suuri. Leikkauspäivää lukuun ottamatta käytetään pienimolekyylistä hepariinia hoitoannoksina. Varfariinin antikoagulaatiovaikutuksen ilmaantumiseen menee viisi vuorokautta hoidon aloittamisesta. Taulukosta 3 ilmenee varfariinihoidon keskeyttämiskäytäntö leikkausten ja toimenpiteiden yhteydessä. Verenvuoto antikoagulaatiohoidon aikana Mustelmataipumus ja lievät verenvuodot eivät ole vaarallisia antikoagulaatiohoidon aikana. Niiden ilmaantuessa on syytä tarkistaa potilaan INR ja lääkitys mahdollisten yhteisvaikutusten ja verihiutalevaikutusten selvittämiseksi. Suurten ja vakavien verenvuotojen yhteydessä verenvuoto korvataan tarvittaessa punasoluilla ja annetaan hyytymistekijöitä. Antikoagulaatio on lopetettava hengenvaarallisen vuodon yhteydessä. Varfariinin vaikutus kumoutuu puolessa vuorokaudessa, kun potilaalle annetaan 2 3 mg K- vitamiinia joko suun kautta tai laskimoon. Ihon alle annettu K-vitamiini ei imeydy eikä vaikuta. Jos INR on alle 3 suolistovuodon yhteydessä, on maha-suolikanavan haavauma kasvainta myöten mahdollinen ja vuodon aiheuttaja pitää selvittää tähystyksin. Uusia antikoagulantteja ja muita keinoja tulossa? Suora suun kautta otettava trombiininestäjä, ksimelagatraani osoittautui antitromboemboliselta teholtaan varfariinin veroiseksi eteisvärinässä. Sen kehittäminen kuitenkin lopetettiin maksaan kohdistuvien haittavaikutusten vuoksi. Suora trombiinin esto osoittautui joka tapauksessa toimivaksi hoidoksi. Ksimelagatraanin etuna oli yksinkertainen ja ennustettavissa oleva farmakokinetiikka. Muita suoria ja epäsuoria trombiinin estäjiä, tekijöiden IX ja X aktivaation estäjiä, kehitetään ja tutkitaan. Toivottavasti jokin niistä korvaa farmakokinetiikaltaan perin ongelmallisen varfariinin. Eteisvärinäpotilaiden aivohalvauksien estämiseksi tutkitaan myös mekaanisia keinoja. Vasen Antikoagulaatiohoito eteisvärinässä Taulukko 3. Varfariinihoito suunniteltujen leikkausten yhteydessä. Määritä INR viikkoa ennen suunniteltua leikkausta. Lopeta varfariinihoito 3 5 vuorokautta ennen leikkausta. Jos potilaan tromboemboliavaara on erityisen suuri ja munuaisten toiminta on normaali, aloita kaksi vuorokautta ennen suunniteltua toimenpidettä pienimolekyylisen hepariinin anto ihon alle hoitoannoksin. Varoaika hepariinin annon jälkeen on ennen suuren vuotoriskin toimenpidettä 24 tuntia hoitoannoksesta ja 12 tuntia profylaksiannoksesta. Määritä INR leikkausta edeltävänä iltana ja anna laskimoon tai suun kautta 0,5 1,0 mg fytomenadionia (K-vitamiinia), jos INR on yli 1,8. Turvallinen antikoagulaation taso INR-arvoina erityyppisten toimenpiteiden yhteydessä: 2,0 2,5 pienet hammastoimenpiteet, kaihileikkaus ja pienkirurgia, jossa on vähäinen vuotovaara alle 2,0 elektiiviset angiografiat, katetrisaatiot (ACC/AHA:n ohje alle 1,5), keuhkolaskimoiden ablaatiohoito, lihasbiopsia, luuydinbiopsia, askitespunktio, laparoskopia, endoskopiat ilman biopsiaa alle 1,7 lumbaalipunktio ja spinaalipuudutus alle 1,5 suuret leikkaukset, tahdistimen asennus, sydänlihasbiopsia, endoskopia ja siihen liittyvä biopsia epiduraalianestesia Harkitse leikkauspäivän aamuna INR-arvon tarkistamista ja fraktioimattoman hepariini-infuusion tai pienimolekyylisen hepariinin profylaksin tarpeellisuutta. Jatka mahdollisesti aloitettua ihonalaista hepariinihoitoa 5 7 vuorokauden ajan yhtä aikaa aloitetun varfariinihoidon kanssa ja kunnes INR on ollut hoitoalueella kahtena peräkkäisenä päivänä. Suuren riskin potilailla (tekoläppä, sairastettu aivoembolia, toistuvat laskimotukokset, hiljattainen keuhkoembolia) pienimolekyylistä hepariinia käytetään hoitoannoksina. Hepariini voi kumuloitua, jos munuaisten toiminta heikentyy leikkauksen jälkeen. Annosta pienennetään tai antoväliä pidennetään verenvuototilanteessa. Aloita varfariinihoito ylläpitoannoksin pienen leikkauksen jälkeen leikkauspäivän iltana ja suuren leikkauksen jälkeen silloin, kun potilas alkaa saada ravintoa suun kautta. Harkitse kotiannosta pienempää varfariiniannosta suuren toimenpiteen jälkeen. eteiskorvake voidaan sulkea katetria käyttäen, avosydänleikkauksessa tai rintaontelonsisäisessä tähystysleikkauksessa. Kaulavaltimoihin asennettavia suodattimia tutkitaan. 2331

6 Lopuksi Aivohalvauksen tehokkain estokeino on kuitenkin estää eteisvärinän ilmaantuminen. Hypertension hyvä hoito ja sepelvaltimotaudin ilmenemismuotoihin johtavan ateroskleroosin estäminen terveellisin elintavoin, ruokavaliolla ja tarvittaessa lääkkein ovat tällöin avainasemassa. Jo ilmaantuneen eteisvärinän palauttaminen sinusrytmiin elektrofysiologisesti pienentää embolian vaaraa, eikä antikoagulaatiota yleensä tarvita onnistuneen keuhkolaskimoiden ablaatiohoidon jälkeen (Oral ym. 2006). Kirjallisuutta Buresly K, Eisenberg MJ, Zhang X, Pilote L. Bleeding complications associated with combinations of aspirin, thienopyridine derivatives, and warfarin in elderly patients following acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2005;165: DeCaterina R, Husted S, Wallentin L, ym. Anticoagulants in heart disease: current status and perspectives. ESC position paper. Eur Heart J 2007;28: Eteisvärinä [verkkoversio]. Käypä hoito suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kardiologisen Seuran asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2005 [päivitetty ]. Hart RG, Pearce LA, McBride R, Rothbart RM, Asinger RW. Factors associated with ischemic stroke during aspirin therapy in atrial fibrillation: analysis of 2012 participants in the SPAF I-III clinical trials. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) Investigators. Stroke. 1999; 30: Karjalainen PP, Porela P, Ylitalo A, ym. Safety and efficacy of combined antiplatelet-warfarin therapy after coronary stenting. Eur Heart J 2007;28: Oral H, Chugh A, Özaydin M, Good E, ym. Risk of thromboembolic events after percutaneous left atrial radiofrequency ablation of atrial ibrillation. Circulation 2006;114: Sconce E, Avery P, Wynne H, Kamall F. Vitamin K supplementation can improve stability of anticoagulation for patients with unexplained variability in response to warfarin. Blood 2007;109: White HD, Gruber M, Feyzin J, ym. Comparison of outcomes among patients randomized to warfarin therapy according to anticoagulant control. Arch Intern Med 2007;167: MATTI HALINEN, dosentti, kardiologi, tulosalueen johtaja matti.halinen@kuh.fi KYS, konservatiivisten alojen tulosalue PL 1777, Kuopio