Sydänpotilaan antitromboottinen lääkitys leikkausten ja pientoimenpiteiden yhteydessä

Transkriptio

1 Pirjo Mustonen, Matti Halinen, John Melin, Paula Mustonen, Tomi Niemi, Marja Puurunen ja Riitta Lassila KATSAUS Sydänpotilaan antitromboottinen lääkitys leikkausten ja pientoimenpiteiden yhteydessä Suuri osa sydänpotilaista käyttää pitkäaikaista antitromboottista lääkitystä. Näille potilaille joudutaan usein tekemään leikkauksia ja muita toimenpiteitä. Antitromboottisen hoidon keskeyttämisellä voidaan vähentää verenvuotovaaraa, mutta toisaalta lääketauko altistaa tromboottisille ja tromboembolisille komplikaatioille. Hoitavan lääkärin on ratkaistava, kumpi on turvallisempaa: lääkityksen tauottaminen vai jatkaminen. Usein paras vaihtoehto on jonkin verran kevennetty korvaava antitromboottinen hoito. Suunniteltuun toimenpiteeseen valmistauduttaessa ratkaisut ovat ääritapauksissa helppoja; antitromboottinen hoito lopetetaan, kun potilaan tromboosivaara on pieni, ja jos tromboosivaara on suuri, hoitoa jatketaan ottaen huomioon leikkauksen vaatima hemostaasin taso. Kliinisen seurannan lisäksi tarvitaan hankalimmissa tapauksissa toistuvia laboratoriotutkimuksia. Antitromboottista hoitoa käyttäville potilaille tehdään paljon toimenpiteitä. Esimerkiksi arviolta 5 % potilaista, joille on asennettu stentti sepelvaltimoon, joutuu seuraavan vuoden aikana muun kuin sydänsairauden vuoksi tehtävään leikkaukseen. Näiden potilaiden verihiutaleidenestohoidon ennenaikaisen keskeyttämisen haittoihin on viime aikoina kiinnitetty paljon huomiota (Grines ym. 2007, Syvänne 2007). Myös osa varfariinia käyttävistä potilaista on suuressa tukosvaarassa ilman lääkitystä. Paljon käytetty menettely, jonka mukaan antitromboottinen hoito on keskeytetty kaikilta leikkaukseen tulevilta, on siten osalle potilaista haitallinen. Yksi vaativimmista antitromboottisen hoidon aikaisista haasteista liittyy kajoaviin toimenpiteisiin. Käytännön ongelmat ovat moninaisia, eikä niiden selvittäminen aina onnistu ilman useiden erikoisalojen välistä yhteistyötä. Artikkelissa pyritään antamaan hoitoratkaisuja helpottavia suuntaviivoja, jotka ovat nykyisten kansainvälisten toimintatapojen ja suositusten mukaisia. Tilannetta mutkistaa se, että tutkimustiedon puuttuessa näyttöön perustuvia suosituksia on niukasti. Keskitymme muun kuin sydänsairauden vuoksi tehtäviin toimenpiteisiin. Sydänpotilaan pitkäaikaisen antitromboottisen hoidon aiheet Sydänpotilaiden pitkäaikainen antitromboottinen hoito tarkoittaa käytännössä joko hyytymisenestohoitoa varfariinilla tai verihiutaleiden estäjien käyttöä (asetyylisalisyylihappo tai klopidogreeli tai molemmat). Joskus käytetään myös näiden yhdistelmää (taulukko 1). Kaikilla samantyyppistä lääkitystä käyttävillä potilailla sydänsairauden aiheuttama tromboosivaara ei ole yhtä merkittävä. Käytännössä tärkeintä on tunnistaa suuren riskin tapaukset (taulukko 2). Suuren riskin potilaat ovat huomattavassa tromboosivaarassa, 47 Duodecim 2009;125:47 58

2 KATSAUS Taulukko 1. Pitkäaikaiskäytössä olevat sydänpotilaiden antitromboottiset lääkkeet. Lääke Tavanomainen annos sydänpotilaalla Käyttötarkoitus Lääkkeen vaikutusaika Vaikutuksen kumoaminen hätätilanteessa Asetyylisalisyylihappo (ASA) Klopidogreeli 100 (250) mg x 1 sydäninfarktin esto, muun aterotromboosin esto 75 mg x 1 kuten ASA mutta silloin, kun tromboosiriski on suurempi, erityisesti stenttauksen jälkeen Varfariini vaihteleva sydämensisäisen hyytymämuodostuksen ja embolisaation esto 5 10 vrk trombosyyttisiirto 5 10 vrk trombosyyttisiirto vaihteleva, keskimäärin 3 5 vrk protrombiinikompleksivalmiste, jääplasma, lisänä K-vitamiini 48 jos käytössä oleva antitromboottinen lääkitys keskeytetään toimenpiteen takia ilman tilalle aloitettavaa korvaavaa hoitoa. Hyytymisenestohoito. Sydänpotilaan antikoagulaatiohoidolla pyritään estämään sydämensisäisen hyytymän muodostumista ja erityisesti aivoembolisaatiota. Varfariinia käytetään sekä primaari- että sekundaaripreventiossa jo tapahtuneen embolisaation jälkeen. Kaksi suurinta varfariinia käyttävää sydänpotilasryhmää ovat eteisvärinäpotilaat ja ne potilaat, joilla on mekaaninen tekoläppä. Varfariinihoidon aiheisiin kuuluvat lisäksi laajan sydäninfarktin jälkitila ja sydämen vasemman kammion muusta sairaudesta johtuva lisääntynyt hyytymäalttius. Eteisvärinäpotilaan sydämen lokeroihin erityisesti vasempaan eteiseen muodostuu tavallista herkemmin hyytymä. Kohtauksittaisessa eteisvärinässä hyytymänmuodostuksen ja aivoembolian vaara on käytännössä yhtä suuri kuin jatkuvassa eteisvärinässä. Potilaskohtaisen riskin suuruus vaihtelee huomattavasti iän ja muiden sairauksien mukaan (Hylek ym. 1996, Halinen ym. 2005, Halinen 2007). Suurelta osalta eteisvärinäpotilaista varfariinihoito voidaan keskeyttää viikon ajaksi, kuitenkin siten, ettei tavanomaista toimenpiteen edellyttämää laskimotukosprofylaksia unohdeta. Suuri tromboosiriski on niillä eteisvärinäpotilailla, joilla on vastikään ollut TIA, aivohalvaus tai muu valtimoembolia. Nämä potilaat tarvitsevat varfariinitauon ajaksi siltahoidon (bridging therapy) pienimolekyylisellä (LMWH) tai fraktioimattomalla hepariinilla. Samoin ne eteisvärinäpotilaat, joiden riskitekijäsumma on CHADS2-pisteiden mukaan suuri ( 3) tai joilla on eteisvärinän lisäksi reumaattinen mitraalistenoosi, tarvitsevat siltahoidon (Douketis ym. 2008) (taulukko 2). Mekaaniseen tekoläppään muodostuu herkästi hyytymä ilman antikoagulaatiohoitoa. Tekoläpät eroavat rakenteellisesti ja trombosoitumisherkkyyden suhteen toisistaan. Mitä uudemman sukupolven läppä on kyseessä, sitä pienempi tromboosiriski on. Myös läpän sijainti vaikuttaa. Mitraalitekoläppään muodostuu hyytymä kaksi kertaa helpommin kuin aorttatekoläppään; tämä johtuu erilaisista virtausolosuhteista mitraali- ja aorttaläppäaukossa (Salem ym. 2008). Suuren tromboosiriskin ryhmään kuuluvat lähes kaikki potilaat, joilla on mekaaninen tekoläppä, ja kaikille näille suuren riskin tekoläppäpotilaille tulisi antaa siltahoitoa varfariinitauon aikana. Ainoastaan potilas, jolla on moderni aorttatekoläppä ilman muita lisäriskitekijöitä, kuuluu pienen riskin ryhmään eikä tarvitse siltahoitoa (taulukko 2) (Douketis ym. 2008). Suuren riskin sepelvaltimotautipotilaiden tunnistaminen. Asetyylisalisyylihappo (ASA) estää tehokkaasti sydäninfarkteja, ja kaikki sepelvaltimotautia sairastavat käyttävät sitä pysyvästi, ellei vasta-aiheita ole. ASAn ja klopidogreelin yhdistelmän käyttö aloitetaan tilanteissa, joissa tarvitaan vielä voimakkaampaa verihiutaleiden estoa. Tavallisin tällainen tilanne on sepelvaltimostentin asennus. P. Mustonen ym.

3 Taulukko 2. Potilaat, jotka ovat merkittävässä perioperatiivisessa tromboosi- tai emboliavaarassa, jos antitromboottinen lääkitys keskeytetään ilman korvaavaa hoitoa (Bonow ym. 2006, Douketis ym. 2008). A. Tekoläppäpotilaat Pienen riskin tekoläppäpotilaita ovat ne, joilla on moderni aorttatekoläppä (Medtronic-Hall-kiekkoläppä tai kaksiliuskaläppä, kuten St. Jude Medical, Carbomedics, ATS, Sorin ja MCRI) eikä muita riskitekijöitä ole (eteisvärinä, aikaisempi tromboembolia, vasemman kammion heikentynyt systolinen toiminta, hyytymishäiriö) Suuren riskin potilaita ovat kaikki muut potilaat, joilla on mekaaninen tekoläppä B. Suuren riskin eteisvärinäpotilaat (krooninen tai kohtauksellinen eteisvärinä) Eteisvärinäpotilaat, joilla on viimeisten kolmen kuukauden kuluessa ollut aivohalvaus tai TIA ( 10 aivohalvausta 100:aa potilasvuotta kohden) Eteisvärinäpotilaat joilla on 5 6 CHADS2-pistettä (CHADS2-pisteet: aikaisempi aivohalvaus tai TIA = 2, ikä yli 75 v = 1, diabetes = 1, sydämen vajaatoiminta = 1, hypertensio = 1) ( 10 aivohalvausta 100:aa potilasvuotta kohden) Eteisvärinäpotilaat, joilla on mitraalistenoosi (Suomessa erittäin harvinainen) ( 10 aivohalvausta 100:aa potilasvuotta kohden) Eteisvärinäpotilaat, joilla on 3 4 CHADS2-pistettä (5 10 aivohalvausta 100:aa potilasvuotta kohden; 3 4 CHADS2 pisteen potilailla voidaan siltahoito toteuttaa joko hoitoannoksella tai pienennetyllä annoksella esim. puolet hoitoannoksesta pienimolekyylistä hepariinia harkinnan mukaan) C. Varfariinia käyttävät suuren riskin laskimotukospotilaat Potilaat, jotka ovat edeltäneiden 3 12 kuukauden aikana sairastaneet keuhkoembolian tai laskimotukoksen; jos laskimotukoksesta on alle 3 kk, siltahoito toteutetaan hoitoannoksella, jos 3 12 kk joko hoitoannoksella tai pienennetyllä annoksella Muut laskimotukoksen sairastaneet, joilla on vaikea trombofilia (esim. toistuvia laskimotukoksia, sairastettu mesenteriaali-, portti- tai sinuslaskimotromboosi tai fosfolipidivasta-ainesyndrooma) D. Suuren riskin sepelvaltimotautipotilaat Alle kuusi viikkoa lääkkeettömän stentin (metallistentti) elektiivisestä asennuksesta Alle 12 kuukautta lääkeainestentin asennuksesta Alle 3 12 kuukautta akuutin sepelvaltimokohtauksen jälkeen; ks. tarkemmin kuvatekstistä Suonen pinnassa pääsee stenttauksen jälkeen muodostumaan seinämänmyötäistä hyytymää, joka ilman tehokasta lääkitystä voi laajeta vaaralliseksi tukkivaksi hyytymäksi, stenttitromboosiksi. Tämän merkittävän, huomattavaa kuolleisuutta (jopa 45 %) aiheuttavan komplikaation riski säilyy siihen saakka, kunnes stentti on peittynyt endoteelisolukolla (Lüscher ym. 2007). Solun jakautumista estävällä lääkeaineella päällystetyn stentin verhoutuminen kestää selvästi kauemmin kuin tavallisen metallistentin ja jopa estyy vuosiksi ( Joner ym. 2006). Sepelvaltimoiden stenttauksen jälkeisen ASA-klopidogreeliyhdistelmähoidon kesto on yksilöllinen ja sen määrää toimenpiteen suorittava kardiologi. Hoidon pituuteen vaikuttavat potilaan sairaushistoria, sepelvaltimopuuston kunto, tehdyn toimenpiteen luonne ja asen- nettujen stenttien määrä ja materiaali. Suuren tromboosiriskin aiheuttavat syyt on esitetty taulukossa 2. Tulkinnanvaraisissa tilanteissa on syytä neuvotella hoidosta lääkityksen määränneen kardiologin kanssa ennen hoidon keskeytystä. Perioperatiivinen vaihe lisää tromboosiriskiä Tromboosiriski kirurgisen toimenpiteen yhteydessä on suurempi kuin vastaavan mittaisen ajanjakson aikana muuten, koska kirurginen toimenpide ja sen aiheuttamat seurannaisvaikutukset lisäävät veren hyytymistaipumusta. Tätä yleisen hyytymistaipumuksen lisääntymistä heijastaa se, että leikkaus on yksi tärkeimmistä laskimotukokselle ja keuhkoembolialle altistavista tilanteista (Geerts ym. 2008, Laskimo- 49 Sydänpotilaan antitromboottinen lääkitys leikkausten ja pientoimenpiteiden yhteydessä

4 KATSAUS Taulukko 3. Erilaisiin kirurgisiin toimenpiteisiin liittyvä laskimotukoksen ja keuhkoembolian vaara. Jos vaara on suuri, potilas tarvitsee laskimotukoksen estohoidon, jolloin annokset ovat proflylaksiannoksia. Jos vaara on kohtalainen tai pieni, esim. aikaisempi laskimotukos tai keuhkoembolia, perinnöllinen tukostaipumus vaikuttavat siihen, tarvitaanko tukosprofylaksia vai ei. Lääkkeellinen tukosprofylaksi toteutetetaan nykyisin joko pienimolekyylisellä hepariinilla (daltepariini IU x 1 ihon alle tai enoksapariini 40 mg x 1 ihon alle) tai fondaparinuksilla (2,5 mg x 1 ihon alle) (Geerts ym. 2008). Riski Toimenpiteet Suuri Polven tai lonkan tekonivelleikkaus, lonkkamurtuma, monivamma, selkäydinvamma, suuret vatsan tai lantion alueen leikkaukset, keuhkoresektio, vatsa-aortan kirurgia, endovaskulaarinen aortta-aneurysman korjaus, alaraajojen verisuonikirurgiset toimenpiteet, ohitusleikkaus Kohtalainen Pieni Alaraajan murtuma, reisiluun diafyysin murtuma, vaginaalinen hysterektomia, eksploratiivinen laparotomia, rintasyöpäleikkaus Polven artrosopia, ligamenttivamma, suonikohjuleikkaus, umpilisäkkeen tai tulehtumattoman sappirakon poisto, peräsuolitoimenpiteet, perkutaaninen munuaiskirurgia, lisämunuaisleikkaus, ureteroskopia, virtsarakon ja eturauhasen endoskooppinen kirurgia, perineaalinen inkontinenssileikkaus, kives- ja virsaputkileikkaus, abortti, konisaatio, kirurginen hysteroskopia, munasolukeräys 50 tukos ja keuhkoembolia: Käypä hoito suositus 2004) (taulukko 3). Leikkauksen aikaan esiintyy laskimotukosten lisäksi odotettua enemmän myös valtimotukoksia (sydän- ja aivoinfarkteja) hemodynaamisen stressin vuoksi (Mangano 1990, Stevens ja Fleisher 2004). Sydäninfarktiriskin kannalta suurimman vaaran toimenpiteisiin kuuluvat isot päivystysleikkaukset erityisesti vanhuksilla, aortan ja muiden suurten verisuonten sekä ääreisvaltimoiden leikkaukset sekä pitkittyneet toimenpiteet, joihin liittyy runsasta nesteytystä tai verenvuotoa (Eagle ym. 2002). Verenvuotovaaran arviointi Kokonaistilannetta arvioitaessa ja hoitolinjaa valittaessa myös verenvuotovaara tulee ottaa huomioon. Vuotovaaraan vaikuttavat paitsi toimenpiteen laatu myös potilaan ominaisuudet, esimerkiksi trombosytopenia tai munuaisten vajaatoiminta. Yleisesti hyväksyttyä leikkausvuotoriskin arviointimenetelmää ei ole olemassa, joten joudutaan toimimaan kliinisen kokonaisarvion pohjalta. Vuotovaaraa arvioitaessa kartoitetaan suunnitellun toimenpiteen aiheuttaman verenvuototaipumuksen vaikeusaste esimerkiksi leikkausalueen ja vuotavien raakapintojen laajuus sekä mahdollisuus rajoittaa vuotoa paikallisesti. Lisäksi otetaan huomioon se, kuinka haitallinen mahdollinen vuoto olisi. Esimerkkejä runsaasti verenvuotoa aiheuttavista leikkauksista ovat aortta-aneurysman korjaus sekä gynekologiset ja urologiset syöpäleikkaukset (taulukko 4). Pienen vuotovaaran toimenpiteitä ovat puolestaan esimerkiksi hampaanpoisto ja mahalaukun ja paksunsuolen tähystykset näytteenottoineen (Eisen ym. 2002, Kimchi ym. 2007). Verenvuodon mahdollinen pitkäaikaisseuraus vaikuttaa myös hoitostrategian valintaan. Esimerkiksi kallon- tai silmänsisäisen vuodon riski pitää minimoida, koska vuodon jo tapahduttua keinot vaikuttaa lopputulokseen ovat vähäiset. Kahvikupillinen verta kallon sisällä voi koitua kuolemaksi, kun Taulukko 4. Esimerkkejä suuren vuotoriskin toimenpiteistä (Douketis ym. 2008). Aortta-aneurysman korjausleikkaus Valtimo-ohitukset Keskushermoston leikkaukset Suuret ortopediset tekonivelleikkaukset Suuret syöpäleikkaukset Rekonstruktiivinen plastiikkakirurgia Laminektomia Eturauhasen ja virtsarakon leikkaukset Munuais- ja prostatabiopsia Paksusuolen polyypin resektio (erityisesti kannaton polyyppi, jonka läpimitta on yli 2 cm) P. Mustonen ym.

5 taas esimerkiksi samansuuruisesta vuodosta rintaontelossa ei ole haittaa. Verenvuotoriskiin vaikuttavat lisäksi potilaan henkilökohtaiset ominaisuudet. Trombosytopenia (alle x 10 9 /l) aiheuttaa vuototaipumusta. Verenvuodolle altistavia tekijöitä on selvitetty pitkäaikaista hyytymisenestohoitoa käyttävillä potilailla. Muun muassa korkea ikä, munuaisten vajaatoiminta ja pieni hematokriittiarvo (alle 30 %) lisäävät vuotovaaraa (Aspinall ym. 2005, Hylek ym. 2007). Näiden riskitekijöiden vaikuttaessa tulee noudattaa erityistä tarkkuutta hoidon valinnassa ja seurannassa. Riskitekijöiden yhteisvaikutus on suurempi kuin yksittäisten tekijöiden vaikutuksen summa. Ennakoiminen on paras strategia verenvuodon torjumiseksi. Siten lääkityksestä tulee karsia tarpeettomia vuodolle altistavia lääkkeitä (esim. tulehduskipulääkkeet, serotoniinin takaisinotonestäjät ja omega-3-kalaöljyt). Hoitamaton hypertensio ja leikkauksen aikana epävakaasti nouseva verenpaine lisäävät verenvuodon vaaraa. Kun kudoksessa on hallitsematonta tuhoa, esimerkiksi tulehdus tai pahanlaatuinen kasvain, tai potilaalla on hematologinen sairaus, esimerkiksi myeloproliferatiiviset tilat (polycythaemia vera, essentiaalinen trombosytemia) ja amyloidoosi, verenvuoto voi ilmaantua salakavalasti. Vuotoriskiä arvioivat seulontalaboratoriokokeet hematokriitin, trombosyyttimäärän, tromboplastiiniajan (TT % tai INR) ja APTT:n määritykset on tarvittaessa syytä tehdä vuotoherkässä tilanteessa toistuvasti. Vaikeat hyytymistekijävajeet tulee havaita ja korjata. Merkittävä anemia on vuodon riskitekijä (Aspinall ym. 2005, Fiumara ym. 2006), ja anemian korjaaminen parantaa trombosyyttien toimintaa. Niistä hemoglobiiniarvoista, joiden perusteella ennakoiva punasolusiirto tulisi tehdä, ei kuitenkaan olla yksimielisiä. Verenvuoto on erityisen vaarallinen antitromboottista lääkitystä käyttävälle sydänpotilaalle, koska se pakottaa usein pitämään pitkän lääketauon ja tänä aikana suoja tukoksia vastaan heikkenee (Eikelboom ym. 2006). Antitromboottisen hoidon aikana ilmenneen vuodon hoito on haasteellista (Broderick ym. 2007). Perioperatiivisen lääkehoidon valinta käytännössä Sydänpotilaan perioperatiivista antitromboottista hoitoa suunniteltaessa ja toteutettaessa kannattaa käyttää taulukon 5 mukaista mallia. Varfariinihoitoa käyttävän potilaan elektiivisissä toimenpiteissä mahdollinen antikoagulaation tauotus suunnitellaan hyvissä ajoin. INR määritetään noin viikkoa ennen toimenpidettä. Varfariinihoitoa jatketaan keskeytyksettä, jos toimenpiteeseen liittyvä verenvuotovaara on vähäinen (esim. hampaanpoisto, kaihileikkaus) ja kun INR ei ylitä arvoa 2 2,5 (3) (taulukko 6). Jos toimenpiteeseen sen sijaan liittyy selkeä verenvuodon vaara, varfariinin käyttö keskeytetään noin viisi vuorokautta ennen toimenpiteitä ja arvioidaan, tarvitseeko potilas siltahoitoa vai ei. Jos siltahoitoa ei aloiteta, ei tavanomaista toimenpiteen edellyttämää laskimotukosprofylaksia tule kuitenkaan unohtaa (taulukko 3). Siltahoito hepariinilla. Varfariinia käyttävälle suuren tukosriskin potilaalle aloitetaan kahden päivän kuluttua varfariinilääkityksen lopetuksesta LMWH hoitoannoksilla Taulukko 5. Sydänpotilaan perioperatiivinen antitromboottinen hoito. Verenvuotovaara Tukosvaara Suuri Pieni Suuri Toimenpiteen lykkääminen, jos mahdollista tai korvaava suojahoito lääketauon ajaksi Lääketauko Pieni Normaali antitromboottinen hoito jatkuu Normaali antitromboottinen hoito jatkuu tai tauko 51 Sydänpotilaan antitromboottinen lääkitys leikkausten ja pientoimenpiteiden yhteydessä

6 KATSAUS Taulukko 6. Varfariinihoito elektiivisten leikkausten yhteydessä. Määritä INR viikkoa ennen suunniteltua leikkausta ja harkitse viimeistään tässä vaiheessa, tarvitseeko potilas siltahoitoa. (Jos potilaan tromboemboliavaara on niin pieni, ettei siltahoitoa tarvita, muista käyttää laskimotukoksen estohoitoa normaaliin tapaan.) Lopeta varfariinihoito noin viisi vuorokautta ennen leikkausta. Jos potilaan tromboemboliavaara on suuri (TAULUKKO 2, kohdat A, B ja C), aloita kaksi vuorokautta ennen suunniteltua toimenpidettä siltahoito ihonalaisella pienimolekyylisellä hepariinilla (LMWH). Jos munuaisten toiminta on normaalia, LMWH:ta käytetään hoitoannoksina. Tavanomaisimmat annokset ovat enoksapariinia 1 mg/kg x 2 tai daltepariinia 100 IU/kg x 2. Annosta joudutaan pienentämään yksilöllisesti silloin, jos potilaalla esiintyy munuaisten vajaatoimintaa tai vuotovaara on muuten hyvin suuri. Munuaisten vaikeassa vajaatoiminnassa fraktioimaton hepariini on suositeltavin, sillä se on lyhytvaikutteisempi, ei erity munuaisten kautta ja sen vaikutus on kumottavissa protamiinilla selvästi paremmin kuin LMWH:n. Anna viimeinen preoperatiivinen LMWH-siltahoitoannos 24 tuntia ennen toimenpidettä (käytännössä leikkausta edeltävän päivän aamuna). Annos puolitetaan, jos se on käytetty kerran vuorokaudessa annosteluna. Kahta vuorokausiannosta käytettäessä ilta-annos jätetään antamatta. Määritä INR 1 2 päivää ennen suunniteltua leikkausta, ja jos INR on yli 1,5, anna laskimoon tai suun kautta 1,0 2,0 mg fytomenadionia (K-vitamiinia). Tarkka annostelu suun kautta onnistuu parhaiten käyttäen laskimonsisäiseen hoitoon tarkoitettua valmistetta. Määritä INR toimenpidepäivän aamuna. Turvallinen antikoagulaation taso INR-arvoina erityyppisten toimenpiteiden yhteydessä: 2,0 2,5 hammastoimenpiteet, kaihileikkaus ja pienkirurgia, jossa on vähäinen vuotovaara alle 2,0 lihasbiopsia, luuydinbiopsia, askitespunktio laparoskopia, endoskopiat ilman biopsioita (gastro-, sigmoideo- ja kolonoskopioita tehdään maailmalla ja Suomessakin osassa sairaaloista myös hoitoalueella olevilla INR-tasoilla) (Eisen ym. 2002) alle 1,7 lumbaalipunktio ja spinaalipuudutus alle 1,5 suuret leikkaukset endoskopia ja siihen liittyvä biopsia (gastro-, sigmoideo- ja kolonoskopioita biopsioineen voidaan tehdä hoitoalueella olevilla INR-tasoilla silloin kun muita vuotovaaraa lisääviä tekijöitä ei samanaikaisesti ole) (Eisen ym. 2002) epiduraalianestesia Jos INR arvo on toimenpidepäivän aamuna korkeampi kuin suunnitellun leikkauksen turvallinen taso, harkitse korvausvalmisteen käyttämistä tai siirrä leikkaus myöhemmäksi. Aloita LMWH:n anto profylaksiannoksina leikkauksen jälkeen toimenpiteen edellyttämän normaalin käytännön mukaan, siltahoitoannostelu aloitetaan tuntia leikkauksen jälkeen hemostaasin varmistuttua. Aloita varfariinihoito ylläpitoannoksin pienen leikkauksen jälkeen leikkauspäivän iltana ja suuren leikkauksen jälkeen silloin, kun potilas alkaa saada ravintoa suun kautta. Harkitse kotiannosta pienempää varfariinin annosta aluksi suuren toimenpiteen jälkeen. Jatka mahdollisesti aloitettua siltahoitoa varfariinihoidon kanssa, kunnes INR on ollut hoitoalueella kahtena peräkkäisenä päivänä. Huomioi, että LMWH voi kumuloitua, jos munuaisten toiminta heikkenee leikkauksen jälkitilassa. Annosta pienennetään tai annosväliä pidennetään tarvittaessa. 52 P. Mustonen ym.

7 Taulukko 7. Ehdotuksia antitromboottisen lääkityksen varoajoiksi spinaali- ja epiduraalipuudutuspotilailla. Preoperatiivinen LMWH Spinaali- ja epiduraalipuudutus voidaan tehdä tunnin kuluttua viimeisestä LMWH:n profylaksiannoksesta. Jos LMWH:ta annetaan leikkausta edeltävänä iltana, voidaan puudutus tehdä seuraavana päivänä kuitenkin siten, että seuraavaa LMWH-annosta ei anneta alle kahden tunnin kuluessa puudutuksesta. Kertaspinaalipuudutus on turvallisin vaihtoehto. Jos LMWH:ta käytetään hoitoannoksina, spinaali- ja epiduraalipuudutus voidaan tehdä aikaisintaan h viimeisen LMWH-annoksen jälkeen. Jos LMWH:ta käytetään profylaksiannosta suuremmin annoksin, voidaan LMWH:n tehoa arvioida tarvittaessa suuntaa-antavasti plasman anti-fxa-aktiivisuuden perusteella. Postoperatiivinen LMWH LMWH:n käyttö profylaksiannoksin voidaan aloittaa kahden tunnin kuluttua spinaalialueen kerta- tai kestopuudutuksen jälkeen. Epiduraali- ja spinaalikatetrin poisto tulisi ajoittaa siten, että on kulunut tuntia viimeisimmästä LMWH:n profylaksiannoksesta tai tuntia hoitoannoksesta. Uusi profylaksi- tai hoitoannos tulisi antaa aikaisintaan 2 4 tunnin kuluttua katetrin poiston jälkeen. Varfariini Tauko (2 5 vrk), kunnes INR on alle 1,5 (epiduraalipuudutus) tai alle 1,8 (spinaalipuudutus). Varfariinin käyttöä ei yleensä aloiteta leikkauksen jälkeen, ennen kuin epiduraali- ja spinaalikatetri on poistettu. Klopidogreeli 5 7 vuorokauden tauko ennen spinaali- ja epiduraalipuudutusta. Asetyylisalisyylihappo Ei taukoa. Fondaparinuksi Käytetään osalla ortopedisista potilaista tromboosin ehkäisyyn leikkauksen jälkeen tunnin tauko ennen spinaali- ja epiduraalipuudutusta. (siltahoito). Siltahoidon periaate on esitetty taulukossa 7. Päivystysleikkauksen yhteydessä siltahoito aloitetaan leikkauksen jälkeen hemostaasin varmistuttua, tavallisimmin tuntia leikkauksen päättymisestä. Päivystys- ja hätäleikkauksen yhteydessä voidaan varfariinin antikoagulaatiovaikutus kumota nopeasti tarpeen mukaan jääplasmalla (Octaplas), protrombiinikompleksivalmisteella (PCC) (Cofact, Octaplex), laskimoon tai suun kautta annettavalla K-vitamiinilla (annos on 1 3 mg INR-arvon mukaan) tai näiden yhdistelmällä. Jääplasma tai PCC vaikuttavat heti, K-vitamiini vasta tunnin kuluessa. Hätätilanteissa K-vitamiini on siten yksinään käytettynä liian hidas. PCC:n annos lasketaan ottaen huomioon tavoitteena oleva TT% tai INR, niiden lähtöarvo ja potilaan koko. Lääkevalmistajat antavat pakkaus- ja tuoteselosteissa yleisluonteisia annossuosituksia. Yliannos aiheuttaa tukosvaaran. Annos on suositeltavinta laskea yksilöllisesti taulukon 8 mukaisesti. Pienestä K-vitamiininannoksesta on virusten inaktivoinnilla käsitellyn jääplasman tai PCC-valmisteen antamiseen yhdistettynä hyötyä päivystysleikkauksen yhteydessä erityisesti silloin, kun hemostaasi halutaan vakiinnuttaa useamman vuorokauden ajaksi. Pelkästään jääplasmaa (Octaplas) tai protrombiinikompleksivalmistetta käytettäessä on nimittäin huomioitava, että joidenkin niiden sisältämien hyytymistekijöiden puoliintumisaika on vain tunteja ja vaikutusaika siten lyhyt. K-vitamiinin vaikutus ilmaantuu suhteellisen hitaasti, mutta se kestää pitkään. Näiden kahden hoitomuodon yhdistäminen on tällaisessa tilanteessa tarkoituksenmukaista. 53 Sydänpotilaan antitromboottinen lääkitys leikkausten ja pientoimenpiteiden yhteydessä

8 KATSAUS Taulukko 8. Protrombiinikompleksitiivisteen annoksen laskeminen. P-TT = plasman tromboplastiiniaika, Hkr = hematokriitti. INR-arvot tulee muuttaa P-TT%-arvoiksi (Schulman 2003, Hiippala 2004). Protrombiinikompleksivalmisteen annos = [Tavoiteltu P-TT%] x [1 Hkr] x 0,7 x Paino (kg) Esimerkki: Potilaan paino 90 kg, P-TT on 5 % ja Hkr 0,40. Tavoitteena P-TT 40 % Protrombiinikompleksivalmisteen annos (yksikköä) on (40 5) x (1 0,4) x 0,7 x 90 = Annos pyöristetään lähimpään pakkauskokoon. Pika-annostaulukko varfariinin vaikutuksen kumoamiseksi hätätilanteessa, esimerkiksi henkeä uhkaavan verenvuodon tai kiireellisen päivystysleikkauksen yhteydessä. Protrombiinikompleksivalmisteen (Octaplex, Cofact) annos yksiköinä (IU). INR Potilaan paino (kg) > 90 < > Verihiutaleiden estäjien käyttö leikkausten yhteydessä Verihiutaleiden estäjien käytön rutiinimaista tauottamista pitää välttää (Grines ym. 2007, Syvänne 2007). Pelkän ASAn käyttäjät. ASA lisää jonkin verran verenvuototaipumusta mutta ei lisää oleellisesti vaarallisia vuotokomplikaatioita (Burger ym. 2005). Siksi nykykäsityksen mukaan ASA-lääkitystä ei tulisikaan tauottaa, jos sen aiheena on sydäninfarktin, akuutin sepelvaltimokohtauksen, pallolaajennuksen tai stenttauksen jälkitila, sairastettu aivohalvaus tai kriittinen valtimonkovettumistauti (kuva). Poikkeuksena tästä säännöstä voidaan pitää hyvin vuotovaarallisia toimenpiteitä, kuten kallonsisäistä neurokirurgiaa (Burger ym. 2005) ja sellaisille potilaille tehtäviä toimenpiteitä, joilla on muita vuotovaaraa lisääviä tekijöitä kuten uremia tai trombosytopenia. Jos trombosyyttimäärä on alle 100 x 10 9 /l, on ASA-lääkitys yleensä syytä tauottaa. Siten ASAn käyttö pitäisi keskeyttää toimenpiteen vuoksi vain silloin, kun tiedetään tai oletetaan sen lisäävän merkittävästi leikkaukseen liittyvän verenvuodon vaaraa. Oma-aloitteisesti ASA-lääkityksen aloittaneet potilaat ovat eri asia: heille lääkityksen keskeyttäminen toimenpiteen ajaksi on perusteltua. Myös lääkärin aloittamaan primaaripreventioon (ennen sydän- tai aivoinfarktia, akuuttia sepelvaltimokohtausta, sepelvaltimotoimenpidettä tai kriittistä valtimonkovettumistautia) tarkoitetun ASAn merkitys on siinä määrin vähäinen, että lääkitys voidaan tauottaa, jos valtimotauti on vakaa ja leikkaukseen liittyy ilmeinen verenvuodon vaara. ASAn verihiutaleita estävä vaikutus häviää verihiutaleiden uusiutumisen myötä kokonaan vuorokaudessa mutta on usein käytännössä hävinnyt riittävästi (noin 50-prosenttisesti) viiden vuorokauden kuluessa hoidon lopetuksesta (FitzGerald ym. 1983) ASA-klopidogreeliyhdistelmää käytetään vain suuren valtimotukosriskin vuoksi. Hoidon keskeyttämiselle pitää olla perusteet. Käytännössä oleellista on välttää kiireettömiä toimenpiteitä sepelvaltimotautipotilaan määräaikaisen ASA-klopidogreeliyhdistelmähoidon aikana. Jos toimenpide yhdistelmähoidon aikana on kuitenkin välttämätön, on punnittava tarkkaan, jatketaanko hoitoa myös toimenpiteen aikana lisääntyneestä vuotoriskistä huolimatta vai keskeytetäänkö klopidogreelin käyttö ja tehdään toimenpide pelkän ASA-lääkityksen aikana (kuva). Suurin osa tutkimuksista, joissa on selvitetty ASA-klopidogreeliyhdistelmän vaikutusta leikkauksenaikaiseen vuotoon, on tehty sydänkirurgisilla potilailla. Näillä potilailla klopidogreelin käyttö viiden vuorokauden aikana ennen toimenpidettä lisää leikkauksenaikaista vuotoa pelkkään ASAan verrattuna: P. Mustonen ym.

9 Kuva. Suositus asetyylisalisyylihapon (ASA) ja klopidogreelin käytöstä elektiivisten leikkausten yhteydessä. Mukailtu Chassot ym. (2007) artikkelista ja muokattu ja täydennetty vastaamaan uusimpia suosituksia (Douketis ym. 2008). ACS = akuutti sepelvaltimokohtaus, ASO = vaikea alaraajavaltimoiden ateroskleroosi. Käytössä ASA ( mg/vrk) Käytössä ASA (100 mg) + klopidogreeli (75 mg/vrk) Primaaripreventio Sekundaaripreventio (sydäninfarktin, ACS:n, stentin, aivohalvauksen ASO:n jälkeen) Suuren riskin tilanteet: alle 3 12 kk akuutista sepelvaltimokohtauksesta 1 alle 6 viikkoa elektiivisestä metallistentin asennuksesta alle 12 kk lääkeainestentin asennuksesta Pienen riskin tilanteet Kallonsisäinen neurokirurgia Kaikki muu kirurgia Vain välttämätön kiireellinen kirurgia Kaikki kirurgia Kallonsisäinen neurokirurgia 2 Lopeta 7 10 päivää ennen leikkausta Leikkaus jatkuvan hoidon aikana Lopeta klopidogreelin käyttö 5 10 vrk ennen leikkausta, jatka ASAn käyttöä 1 Tutkimusnäyttöön perustuvaa yksiselitteistä aikarajaa ei ole olemassa, siksi tapauskohtaisesti harkittava laaja aikaikkuna. Jos ASC:n yhteydessä on asennettu lääkeainestentti, vaara-aika on 12 kk; jos metallistentti tai ei lainkaan stenttiä, vaara-aika on ehdotuksemme mukaan 3 kk. (Osassa kansainvälisiä suosituksia vaaraaikana pidetään vain alle 6 viikkoa metalli- ja alle 12 kk lääkeainestentin asennuksesta.) 2 HYKS:ssa ASA tauotetaan ennen kraniotomiaa. Jos ASAlle on painavat syyt, kuten kuvassa, anestesiologi keskustelee neurokirurgin kanssa vuotovaarasta ja laaditaan toimintasuunnitelma (esim. 24 tunnin ASA-tauko, jolloin trombosyyttisiirto vuototilanteeessa voi tehota) verensiirtoa vaativan vuodon riski lisääntyy noin kolmanneksen ja suuren yli neljän yksikön punasolusiirron vaatineen vuodon riski noin 10 % (Mehta ym. 2006). Muissa kuin sydänleikkauksissa ero ei ole yhtä selvä (Wilson ym. 2003). Niukan käytettävissä olevan kirjallisuuden valossa vaikuttaa siltä, että ASA-klopidogreeliyhdistelmän käyttö lisää kuolleisuutta neurokirurgian, mutta ei muiden kirurgisten toimenpiteiden yhteydessä (Chassot ym. 2007, Johansen ym. 2008, Ozao-Choy ym. 2008). Toistaiseksi tutkimustietoa ASAklopidogreeliyhdistelmän käytöstä muun kuin sydänleikkauksen yhteydessä on rajallisesti, mutta siihen perustuen ovat useat kardiologian ja anestesiologian kansalliset yhdistykset viime aikoina antaneet omat ohjeensa (Albaladejo ym. 2006, Chassot ym. 2007, Douketis ym. 2008). Hoidon äkillinen lopettaminen aiheuttaa rebound-ilmiön (Chassot ym. 2007) ja verihiutaleiden estäjien käytön ennenaikainen keskeyttäminen on tärkein itsenäinen stenttitromboosille altistava tekijä. Tämä korostuu leikkauksen yhteydessä; kun lääkitys on keskeytetty suuren ei-kardiologisen leikkauksen vuoksi kolmen viikon kuluessa stenttauksesta, on kuolleisuus ollut varsin suuri (Sharma ym. 2004). Jos sepelvaltimotoimenpidettä suunniteltaessa ja aloitettaessa tiedetään, että potilaalle tehdään lähiaikoina suuri leikkaus, tulee toimenpidekardiologin mahdollisuuksien mukaan pyrkiä hoitamaan sepelvaltimoahtauma metallistentillä tai pelkällä pallolaajennuksella perioperatiivisen antitromboottisen hoidon yksinkertaistamiseksi. Myös ohitusleikkaus saattaa tällaisessa tilanteessa olla hyvä vaihtoehto. Klopidogreeli kuten ASAkin vaikuttaa sille 55 Sydänpotilaan antitromboottinen lääkitys leikkausten ja pientoimenpiteiden yhteydessä

10 KATSAUS YDINASIAT Sydänpotilaan antitromboottista lääkitystä ei saa rutiinimaisesti keskeyttää leikkauksen tai muun toimenpiteen vuoksi. Perioperatiivinen tukos- ja verenvuotoriski on arvioitava tapauskohtaisesti. Antitromboottisen lääkehoidon aihe, perustautiin liittyvä tromboosiriski ja potilaan yksilölliset ominaisuudet vaikuttavat siihen, voidaanko lääkitys turvallisesti keskeyttää ilman korvaavaa hoitoa. Arvio ja hoidon suunnittelu voidaan tarvittaessa tehdä yhteistyössä potilasta hoitaneen kardiologin kanssa, monimutkaisissa tapauksissa tarvitaan hyytymishäiriölääketieteen tuntemusta. 8 Toimenpiteitä tulee välttää määräaikaisen ASAklopidogreeliyhdistelmähoidon aikana. Jos sepelvaltimotaudin kajoavaa hoitoa suunniteltaessa on tieto tulevasta leikkauksesta, tulee kardiologin ottaa tämä huomioon hoitoa valittaessa. altistuneissa verihiutaleissa koko niiden eliniän (10 14 vrk); käytännössä verihiutaleita estävä vaikutus on usein kuitenkin hävinnyt riittävästi viiden vuorokauden kuluessa hoidon lopetuksesta. Klopidogreelihoitoa käyttävien suuren tromboosiriskin potilaiden äkillisissä hätätilanteissa, joita ovat päivystysleikkaus ja vaikea leikkauksenaikainen tai -jälkeinen verenvuoto, monialainen pohdinta (kirurgia, anestesiologia, kardiologia, hyytymishäiriölääketiede) on usein tarpeellinen. Klopidogreelihoidon aikana tehtävään leikkaukseen liittyvän verenvuodon tai huomattavan vuotovaaran yhteydessä trombosyyttisiirto saattaa olla aiheellinen. Klopidogreelin aktiivisen metaboliitin puoliintumisaika plasmassa on vain neljä tuntia, joten yli tunnin kuluttua viimeisestä lääkeannoksesta siirretyt trombosyytit eivät siten käytännössä altistu lääkkeen vaikutukselle ja toimivat normaalisti. Trombosyyttisiirron annosvastetta klopidogreelihoidon kumoamisessa on toistaiseksi tutkittu kuitenkin vain terveillä koehenkilöillä, joilla noin 12 trombosyyttiyksikön siirto on kumonnut ASA-klopidogreelihoidon vaikutuksen (Vilahur ym. 2007). Jos verihiutaleiden estäjän käyttö joudutaan keskeyttämään, voidaan valikoiduissa tapauksissa harkita LMWH:n, suorien trombiininestäjien tai lyhytvaikutteisten GP IIb/IIIa:n estäjien käyttämistä valtimotromboosin estohoitona. Näiden korvaushoitojen tehosta tai turvallisuudesta ei kuitenkaan ole mitään tutkimusnäyttöä, ja siksi niiden käyttöä ei voi suositella (Douketis ym. 2008). Varfariinin ja verihiutaleiden estäjän yhdistelmä (ASA + varfariini tai ASA + klopidogreeli + varfariini) leikkauksen yhteydessä. ASAn tai klopidogreelin tai kumpaisenkin yhtäaikainen käyttö varfariinin kanssa on aiheellista vain poikkeuksellisen suuren tromboosiriskin hoitamiseksi. Näihin yhdistelmiin liittyy suuri vakavien verenvuotojen vaara (Buresly ym. 2005). Leikkausta suunniteltaessa on toimenpiteen tekijän syytä neuvotella yhdistelmähoidon määränneen erikoislääkärin kanssa. Yleisohjeen antaminen menettelystä ei ole mahdollista. Trombosyyttisiirrot ja hyytymistekijävalmisteet ovat tarpeen, kun tällainen potilas joutuu päivystysleikkaukseen, johon liittyy merkittävä vuotoriski. Anestesiamuodon valinta Sentraalisia ja laajoja johtopuudutuksia ei tule tehdä, jos potilaalla on verenvuototaipumus joko lääkehoidon tai sairauden vuoksi. Mikäli spinaali- tai epiduraalipuudutusta suunnitellaan antitromboottista lääkitystä saavalle potilaalle, puudutus tulee tehdä vain silloin, kun lääkkeen vaikutusta ei enää ole tai se on hyvin vähäinen (taulukko 7). Jos suositeltuja varoaikoja ei voida huomioida ja leikkaus päätetään suorittaa, käytetään yleisanestesiaa. Jos yleisanestesiaan arvioidaan liittyvän suuri riski (esim. merkittävästi heikentynyt keuhkojen toiminta) ja potilas tarvitsee puudutuksen leikkausta tai leikkauksenjälkeistä kivunhoitoa varten, puudutuksen ajankohta ja antitromboottisen lääkityksen tauko päätetään potilaskohtaisesti. P. Mustonen ym.

11 Tällöin arvioidaan kokonaisriski huomioimalla yleisanestesiaan liittyvä riski, spinaali- tai epiduraalipuudutukseen liittyvä spinaalihematooman riski ja antitromboottisen lääkityksen tauotuksesta aiheutuva tromboosiriski. Samanaikaiset muut veren hyytymistä heikentävät seikat (esim. hyytymistekijävaje) voivat lisätä spinaalihematooman riskiä. Spinaali- ja epiduraalipuudutuspotilaita on seurattava ja tunnistettava spinaalihematooman oireet (selkäkipu, tunnottomuus, heikkous, suolen ja virtsarakon toimintahäiriöt). Epäiltäessä spinaalihematoomaa diagnostiset tutkimukset ja hoito on järjestettävä viivyttelemättä. PIRJO MUSTONEN, LT, apulaisylilääkäri Suomen Punainen Risti, Veripalvelu, hemostaasitutkimukset Helsinki MATTI HALINEN, dosentti, tulosalueen johtaja KYS:n konservatiivisten alojen tulosalue JOHN MELIN, osastonylilääkäri Keski-Suomen keskussairaalan sisätautien klinikka PAULA MUSTONEN, dosentti, osastonlääkäri KYS, plastiikkakirurgia TOMI NIEMI, dosentti, osastonylilääkäri HYKS:n anestesiologian ja tehohoidon, ensihoidon ja kivunhoidon vastuualue MARJA PUURUNEN, LKT, erikoistuva lääkäri HYKS:n, kardiologian klinikka RIITTA LASSILA, dosentti, osastonylilääkäri HYKS:n hematologian klinikka Sidonnaisuudet: PIRJO MUSTONEN: Toiminut asiantuntijana (Bayer, GSK, Lilly, Sanofi-Aventis). Saanut tukea kongressimatkoihin osallistumiseen (Baxter, Bayer, NovoNordisk) MATTI HALINEN: Luennoitsijana Orion Pharman järjestämissä tilaisuuksissa ja toiminut asiantuntijana antikoagulaatiohoidosta JOHN MELIN: Toiminut asiantuntijatehtävissä (Astra-Zeneca, Berlin-Chemie Menarini, MSD, Novartis, Orion, Sanofi-Aventis, Solvay Pharma) Saanut tukea työnantajan määräämiin ammatillisiin koulutustilaisuuksiin (Merck, Servier) PAULA MUSTONEN: Ei sidonnaisuuksia TOMI NIEMI: Ei sidonnaisuuksia MARJA PUURUNEN: Ulkomaan kongressimatka Orion Pharman rahoittamana. Toiminut Sanofi-Aventiksen asiantuntijana. RIITTA LASSILA: Ei ilmoitusta sidonnaisuuksista Summary Antithrombotic medication of cardiac patient in connection with surgery and minor operations A major proportion of cardiac patients use long-time antithromobitic medication. It is not uncommon that these patients require surgery and operations. Discontinuation of antithrombotic therapy may be used to decrease risk of hemorrhage, but on the other hand the medication break will make the patient susceptible to thrombotic and thromboembolic complications. The attending physician must decide which is safer: to break the medication or to continue it. Often the best choice is a compromise of the above, i.e. application of a somewhat reduced compensatory antithrombotic therapy. 57 Sydänpotilaan antitromboottinen lääkitys leikkausten ja pientoimenpiteiden yhteydessä

12 Kirjallisuutta Albaladejo P, Marret E, Piriou V, Samama CM, French Society of Anesthesiology and Intensive Care. Perioperative management of antiplatelet agents in patients with coronary stents: recommendations of a French Task Force. Br J Anaesth 2006;97: Aspinall SL, DeSanzo BE, Trilli LE, Good CE. Bleeding risk index in an anticoagulation clinic assessment of indication and implications for care. J Gen Intern Med 2005;20: Bonow RO, Carabello BA, Chatterjee K, ym. ACC/AHA 2006 Guidelines for the management of patients with valvular heart disease: executive summary. Circulation 2006;114:e Broderick J, Connolly S, Feldman E, ym. AHA/ASA guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage in adults Update. Circulation 2007;115:e391 e413. Buresly K, Eisenberg MJ, Zhang X, Pilote L. Bleeding complications associated with combinations of aspirin, thienopyridine derivatives, and warfarin in elderly patients following acute myocardial infarction. Ach Int Med 2005; 165: Burger W, Chemnitius JM, Kneissl GD, Rücker G. Low-dose aspirin for secundary cardiovascular prevention cardiovascular risks after its perioperative withdrawal versus bleeding riskswith its continuation review and meta-analysis. J Int Med 2005;257: Chassot PG, Delabays A, Spahn DR. Perioperative use of anti-platelet drugs. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2007;21: Douketis JD, Berger PB, Dunn AS, ym. The perioperative management of antithrombotic therapy: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th edition). Chest 2008;133: Eagle KA, Berger PB, Calkins H, ym. ACC/ AHA guideline update for perioperative cardiovascular evaluation for noncardiac surgery executive summary: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1996 Guidelines on Perioperative Cardiovascular Evaluation for Noncardiac Surgery). Circulation 2002;105: Eikelboom JW, Mehta SR, Anand SS, Xie C, Fox KA, Yusuf S. Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2006;114: Eisen M, Baron TH, Dominitz JA, ym. Guideline on the management of anticoagulation and antiplatelet therapy for endoscopic procedures. Gastrointest Endosc 2002;55: Fiumara K, Kucher N, Fanikos J, Goldhaber SZ. Predictors of major hemorrhage following fibrinolysis for acute pulmonary embolism. Am J Cardiol 2006;97: FitzGerald GA, Oates JA, Hawiger J, ym. Endogenous biosynthesis of prostacyclin and thromboxane and platelet function during chronic administration of aspirin in man. J Clin Invest 1983;71: Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, ym. Prevention of venous thromboembolism. American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th edition). Chest 2008;133: Grines CL, Bonow RO, Casey DE, ym. Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery stents. A science advisory from the American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, with representation from the American College of Physicians. Circulation 2007;115: Halinen M. Antikongulaatiohoito eteisvärinässä. Duodecim 2007;123: Halinen M, Jäkälä P, Sipola P, Tapiola T, Mustonen P, Kokkonen J. Sydänperäinen aivoembolisaatio. Duodecim 2005;121: Hiippala S. Veri- ja plasmavalmisteiden käyttö akuutin verenvuodon hoidossa. Duodecim 2004;120: Hylek EM, Evans-Molina C, Shea C, Henault LE, Regan S. Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation. Circulation 2007;115: Hylek EM, Skates SJ, Sheehan MA, Singer DE. An analysis of the lowest effective intensity of prophylatic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1996;335: Johansen A, White J, Turk A. Clopidogrel therapy implications for hip fracture surgery. Injury 2008;39: Joner M, Finn AV, Farb A, ym. Pathology of drug-eluting stents in humans: delayed healing and late thrombotic risk. J Am Coll Cardiol 2006;48: Kimchi N, Broide E, Scapa E, Birkenfeld S. Antiplatelet therapy and the risk of bleeding induced by gastrointestinal endoscopic procedures. Digestion 2007;75: Laskimotukos ja keuhkoembolia [verkkoversio]. Käypä hoito suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kardiologisen Seuran asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2004 [päivitetty ]. www. kaypahoito.fi Lüscher TF, Steffel J, Eberli FR, Joner M, Nakazawa G, Tanner FC, Virmani R. Drugeluting stent and coronary thrombosis: biological mechanisms and clinical implications. Circulation 2007;115: Mangano DT. Perioperative cardiac morbidity. Anesthesiology 1990;72: Mehta RJ, Roe MT, Mulgund J, ym. Acute clopidogrel use and outcomes in patients with non-st-segment elevation acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery. J Am Coll Cardiol 2006;48: Ozao-Choy J, Tammaro Y, Fradis M, Weber K, Divino CM. Clopidogrel and bleeding after general surgery procedures. Am Surg 2008;74: Salem DN, O Gara PT, Madias C, Pauker GP. Valvular and structural heart disease: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practical guidelines (8th edition). Chest 2008;133: Schulman S. Clinical practice. Care of patients receiving long-term anticoagulant therapy. N Engl J Med. 2003;349: Sharma AK, Ajani AE, Hamwi SM, ym. Major non-cardiac surgery following coronary stenting: when is it safe to operate? Catheter Cardiovasc Interv 2004;63: Stevens RD, Fleisher LA. Strategies in the high-risk cardiac patient undergoing noncardiac surgery. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2004;18: Syvänne M. Sepelvaltimon lääkestentti ratkaisu restenoosiin vai tikittävä aikapommi? Duodecim 2007;47: Vilahur G, Choi BG, Zafar MU, ym. Normalization of platelet reactivity in clopidogrel-treated platelets. J Thromb Haemost 2007;5: Wilson SH, Fasseas P, Orford JL, ym. Clinical outcome of patients undergoing non-cardiac surgery in the two months following coronary stenting. J Am Coll Cardiol 2003;42: P. Mustonen ym.