Sepelvaltimotautikohtaus: epästabiili angina pectoris ja sydäninfarkti ilman ST-nousuja vaaran arviointi ja hoito

Transkriptio

1 Käypä hoito -suositus Sepelvaltimotautikohtaus: epästabiili angina pectoris ja sydäninfarkti ilman ST-nousuja vaaran arviointi ja hoito Suomen Kardiologisen Seuran asettama työryhmä Tavoitteet Suosituksen tavoitteena on tehostaa ja yhdenmukaistaa sepelvaltimotautikohtauksen saaneiden potilaiden vaaran arviointia ja kohtauksen hoitoa sekä vähentää näiden potilaiden kuolemia ja muita sydäntapahtumia. Suositus on tarkoitettu perusterveydenhuollossa ja erikoissairaanhoidossa sepelvaltimotautikohtauspotilaita hoitaville lääkäreille ja muulle henkilökunnalle. Keskeinen sanoma Sepelvaltimon äkillisestä ahtautumisesta tai tukkeutumisesta johtuvia oireistoja nimitetään sepelvaltimotautikohtauksiksi. Niihin kuuluvat epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti ilman ST-nousuja ja ST-nousuinfarkti (ICD-10:n diagnoosiluokat I20.0, I21, I22). Epästabiilin angina pectoriksen ja ilman ST-nousuja ilmenevän sydäninfarktin hoitoperiaatteet ovat samat, kun taas ST-nousuinfarktin hoito on erilainen varsinkin akuuttivaiheessa. Tässä suosituksessa sepelvaltimotautikohtauksella tarkoitetaan epästabiilia angina pectorista ja sydäninfarktia ilman ST-nousuja. Suosituksessa käsitellään näyttöön pohjautuvia tekijöitä, jotka ovat keskeisiä sepelvaltimotautikohtauksen saaneen potilaan vaaran arvioinnin ja hoidon kannalta. Sepelvaltimotautikohtauksen jälkeen on tarpeen arvioida yksilöllisesti, millaisessa vaarassa potilas on ja valita sen perusteella hoitolinja. Vaaran arviointi pohjautuu oireisiin, EKG-muutoksiin, sydänlihaksen merkkiainemäärityksiin, kliiniseen tutkimukseen ja esitietoihin. Suuren vaaran potilaille tulee aloittaa tehokas antitromboottinen lääkitys, ja heidät pitää ohjata varhaiseen sepelvaltimoiden varjoainekuvaukseen. Pienen vaaran potilaat voidaan yleensä kotiuttaa nopeasti, ja jatkoselvittelyt tehdään tällöin polikliinisesti. Jatkohoidossa on oleellista puuttua sepelvaltimotaudin vaaratekijöihin ja huolehtia potilaan neuvonnasta. Epidemiologia Sepelvaltimotaudin hoitoon käytetään Suomessa vuosittain noin sairaalahoitojaksoa [1]. Hoitoilmoitusten perusteella sepelvaltimotautikohtauksen hoitoon käytettiin 1990-luvun puolivälissä vuosittain noin sairaalahoitojaksoa. Sepelvaltimotautikohtauksen saaneiden määrä lisääntyy koko ajan. Lisäksi sepelvaltimotaudin sairaalahoidon tarve kasvaa lähivuosina runsaasti potilaiden ikääntymisen ja diabetespotilaiden määrän lisääntymisen vuoksi. Suomalaisessa selvityksessä epäillyn sepelvaltimotautikohtauksen vuoksi sairaalaan otetuista potilaista 85 %:lla kotiutusdiagnoosina oli sepelvaltimotautikohtaus [2]. Hoitojaksojen määrän ennakoidaan kaksinkertaistuvan tämän vuosikymmenen aikana [1,3,4]. 430 Suomen Kardiologisen Seuran asettama työryhmä

2 Sepelvaltimotautikohtaus on ollut sydäninfarktia yleisempi sairaalahoitojaksojen diagnoosi. Sydäninfarktin uudet kriteerit ovat muuttaneet sepelvaltimotautikohtauksen epidemiologiaa. Arviolta 30 %:ssa aikaisemmin epästabiiliksi angina pectorikseksi luokitelluista tapauksista diagnoosiksi tulee uuden määritelmän mukaan sydäninfarkti [5]. Patofysiologia Sepelvaltimotautikohtauksen tavallisin syy on sepelvaltimon seinämän ateroomaplakin repeämä tai haavauma ja siihen liittyvä trombin muodostuminen [6,7]. Jos sepelvaltimotukos johtaa sydänlihassolujen tuhoutumiseen, kyseessä on sydäninfarkti. Mikäli trombi tukkii suonen vain osittain tai liukenee nopeasti, solutuhoa ei välttämättä kehity. Silloin kyseessä on epästabiili angina pectoris. Sepelvaltimon seinämän ateroomaplakki sisältää rasvaytimen ja sidekudoskaton. Plakin rakenne määrää sen repeämisherkkyyden. Herkästi repeävälle plakille ominaisia piirteitä ovat runsas rasvaydin, pieni määrä sileälihassoluja, makrofagien runsaus ja ohut sidekudoskatto, jolla on heikko kollageenirakenne [6,7]. Aktiivinen tulehdusprosessi plakin sisällä on keskeinen seikka [8]. Plakin repeämä on dynaaminen tapahtuma, jossa myös valtimon paikallinen supistumisherkkyys on tärkeä. Trombin lopullinen koko riippuu monesta tekijästä, kuten plakin ominaisuuksista, veren hyytymistaipumuksesta, verihiutaleiden biologisista ominaisuuksista ja annetusta hoidosta. Epästabiilissa angina pectoriksessa ja ei-st-nousuinfarktissa on yleensä kyse runsaasti verihiutaleita sisältävästä»vaaleasta» trombista, jonka fibriinipitoisuus on pieni. Yleensä se ei tuki suonta kokonaan mutta lähettää mikroembolioita valtimon periferiaan. Tämä johtaa mikrosirkulaation häiriöön ja sydänlihassolujen iskemiaan tai kuolioon. Seurauksena on usein mikroinfarkteja sepelvaltimon suonittamalla alueella [9]. Diagnostiikka ja vaaran arviointi Epäillyn sepelvaltimotautikohtauksen diagnostiikassa noudatetaan samoja periaatteita kuin sydäninfarktin diagnosoinnissa [10]. Diagnoosin teko, vaaran arvio ja hoitopäätökset kulkevat rinnakkain. Ensihoitopaikassa tehdään työdiagnoosi ja samalla vaaran arvio esitietojen, kliinisen tutkimuksen ja EKG:n perusteella [11-13]. Vaaran arviota ja diagnostiikkaa täydennetään sydänlihasmerkkiainemääritysten avulla [14]. Ensisijaisesti käytetään troponiinin määritystä sen erinomaisen sydänlihasspesifisyyden vuoksi. Troponiinipitoisuuden vähäiset suurenemiset voivat kuitenkin johtua myös muusta syystä kuin sepelvaltimotautikohtauksesta. Kaikissa tärkeimmissä tuoreissa sepelvaltimotautikohtauksen hoidosta tehdyissä tutkimuksissa on käytetty troponiinin määritystä [14-16]. Oireiden, kliinisen tutkimuksen, EKG-löydöksen, merkkiainemääritysten ja osastohoidon aikaisen seurannan perusteella kyetään arvioimaan potilaan vaara lyhyellä aikavälillä (taulukko 1). Erilaisia vaaran pisteitysjärjestelmiä on olemassa, mutta käytännön työssä yksittäi- Taulukko 1. Lyhyen aikavälin vaaraa kuvaavat tekijät. Suuri vaara Toistuva tai pitkittyvä rintakipu Suurentunut troponiinipitoisuus EKG:ssä ST-lasku tai ohimenevä ST-nousu Hemodynaaminen epävakaus Merkittävä rytmihäiriö (toistuva kammiotakykardia, kammiovärinä) Sydäninfarktin jälkeen uusiutuva kipu tai iskemia Diabetes Pieni vaara Rintakipu ei uusi seurannassa Troponiinipitoisuus normaali kahdesti määritettynä Ei iskemiaan viittaavia EKG-muutoksia Sepelvaltimotautikohtaus: epästabiili angina pectoris ja sydäninfarkti ilman ST-nousuja vaaran arviointi ja hoito 431

3 sen potilaan tapauksessa niiden käyttökelpoisuus on huono [17]. Vaaratekijöiden lukumäärän kasvaessa potilaan vaara saada uusintatapahtumia lisääntyy. Hoitolinja määräytyy vaaran arvioinnin perusteella (kuva 1). Eri hoitomuotojen vaikuttavuus on kuvattu taulukossa 2. Sydänperäiseksi epäilty rintakipu Huomioi diabetes: lisääntynyt vaara Kliininen tutkimus, EKG, troponiini -aloita beetasalpaaja, ASA, LMWH klopidogreeli* ST-lasku EKG:ssä T-inversio EKG:ssä Ei uusia iskeemisiä muutoksia EKG:ssä ST-nousu EKG:ssä Toistuva tai pitkittyvä rintakipu Epävakaa rytmi/hemodynamiikka Infarktin jälkeen uusiutuva kipu tai iskemia Troponiiniarvo Suurentunut Kahdesti normaali PTCA ja/tai trombolyysi Suuri vaara Pieni vaara GP IIb/IIIa Kliininen kuormituskoe (polikliinisesti) Varjoainekuvaus Oireet ja/tai iskemia Ei iskemiaa Revaskularisaatio Konservatiivinen hoito Muiden syiden selvittely Sekundaaripreventio; ASA, beetasalpaaja, statiini; harkitse ACE:n estäjää ja klopidogreelia ASA = asetyylisalisyylihappo LMWH = pienimolekyylinen hepariini PTCA = pallolaajennus GP IIb/IIIa = glykoproteiini IIb/IIIa -reseptorien salpaaja *ei aloiteta, mikäli ohitusleikkaus 5 vrk:n sisällä todennäköinen tai persistoiva ST-nousu EKG:ssä Kuva 1. Sepelvaltimokohtauspotilaan vaaran arviointi ja yleiset hoitolinjat. 432 Suomen Kardiologisen Seuran asettama työryhmä

4 Taulukko 2. Eri hoitomuotojen vaikuttavuus. Mukailtu Bertrandin ym. artikkelista [138]. Hoito Välitön hyöty Pidemmän aikavälin hyöty Iskemian Sydäninfarktin tai väheneminen kuoleman esto ASA Beetasalpaaja Nitraatti + LMWH GP IIb/IIIa Klopidogreeli Statiini ACE:n estäjä Kalsiuminestäjä Revaskularisaatio = vahva tutkimusnäyttö, ++ = kohtalainen tutkimusnäyttö, + = niukka tutkimusnäyttö, = ei tutkimusnäyttöä, ASA = asetyylisalisyylihappo, LMWH = pienimolekyylinen hepariini GP IIb/IIIa = glykoproteiini IIb/IIIa -reseptorien salpaaja Troponiini ja EKG ovat vaaran arvioinnin tärkeimmät elementit, koska ne kuvastavat kliinisistä tiedoista riippumatonta lyhyen aikavälin vaaraa kuolla tai kokea sydänperäinen haittatapahtuma [18]. Pienikin (0,5 mm:n) ST-välin lasku potilaalla, joka kärsii pahentuneesta tai uudesta rintakivusta, viittaa vahvasti iskeemiseen etiologiaan ja lisää uusintatapahtumien vaaraa [19]. Vaikka uusintatapahtumien vaara olisi pieni lyhyellä aikavälillä, voi pitkän aikavälin ennuste kuitenkin olla huono, ja se tulee arvioida erikseen (taulukko 3). Yksittäiset vaaraa lisäävät tekijät suhteutetaan kokonaisuuteen, ja hoitopäätösten tulee pohjautua hoidosta saatavaksi arvioituun hyötyyn suhteessa hoidon aiheuttamaan vaaraan. Hyvin iäkkäillä tai monisairailla potilailla kuolemanvaaraa tärkeämpi hoitoa ohjaava tekijä on oireiden helpottaminen. Suuren vaaran potilailla ei yleensä tarvita varjoainekuvauksen lisäksi muita tutkimuksia. Pienen vaaran potilailla diagnostiikassa ja pidemmän aikavälin vaaran arviossa on apua etenkin kliinisestä kuormituskokeesta, jota tarvittaessa täydennetään sydämen kaikututkimuksella. Myös akuuttivaiheessa tehdyllä sydämen isotooppikuvauksella pystytään hyvin erottelemaan suuren ja pienen vaaran potilaat. Tämä voi olla hyödyksi niissä tapauksissa, joissa ei muuten ole havaittavissa suuren vaaran piirteitä. Taulukko 3. Pitkän aikavälin vaaraa kuvaavat tekijät. Kliiniset tekijät Ikä Aiemmin sairastettu infarkti Vaikea angina pectoris -oire Diabetes Aiempi ohitusleikkaus Kemialliset merkkiaineet C-reaktiivisen proteiinin suurentunut pitoisuus Tutkimuksista saatava tieto Kuormituskokeessa ilmenevät suuren vaaran merkit Vasemman kammion toimintahäiriö Varjoainekuvauksen osoittama vaikea sepelvaltimotauti Ennuste Akuuttia sydänperäiseksi epäiltyä rintakipua sairastavia tutkitaan ja hoidetaan Suomessa kaikilla terveydenhoitojärjestelmän osa-alueilla. Kyseessä on hyvin heterogeeninen joukko potilaita, joiden ennuste vaihtelee varsin paljon. Osalla ei ole sepelvaltimotautia, vaan rintakipu johtuu muista syistä. Sairaalaan lähetetyistä rintakipupotilaista kahdella kolmasosalla poistodiagnoosi on sydänperäinen [20]. Sepelvaltimotautikohtauspotilaiden yhden vuoden kuolleisuus on vaihdellut eri tutkimuksissa välillä 2 18 % ja sydäninfarktivaara välillä 7 21 %. Potilaan vaara kuolla tai saada merkittävä sydäntapahtuma on suurin ensimmäisten päivien aikana kohtauksen jälkeen [16,21,22]. Sepelvaltimotautikohtaus: epästabiili angina pectoris ja sydäninfarkti ilman ST-nousuja vaaran arviointi ja hoito 433

5 Ennustetta kuvastavat erityisesti troponiinipitoisuus ja EKG. Suurentuneen troponiinipitoisuuden yhteydessä kuoleman vaara on 3 8-kertainen [14,23]. Suomalaisen aineiston [2] potilailla, joiden troponiinipitoisuus oli suurentunut, kuolleisuus sairaalassa oli 6,4 % ja kuuden kuukauden aikana 15 %. Potilailla, joilla ei esiintynyt troponiinipäästöä, vastaavat kuolleisuusluvut olivat 1 % ja 3 %. Myös ST-lasku EKG:ssä tulovaiheessa tai seurannan aikana on lyhyen ja pitkän aikavälin ennustetta huonontava tekijä [11,24, 25]. Edellä mainitun suomalaisen aineiston potilailla, joilla tulovaiheen EKG:ssä todettiin ST-lasku, kuolleisuus sairaalassa oli 8,2 % ja kuuden kuukauden aikana 18 %. Niillä, joilla ST-laskua ei todettu, vastaavat luvut olivat 1 % ja 4 % [2]. Lääkehoito Sepelvaltimotautikohtauksen hoidon tärkeimmät tavoitteet ovat sydänlihasiskemian helpottaminen ja haitallisten sydäntapahtumien (kuolema, sydäninfarkti, uusiutuva iskemia) estäminen. Lääkehoidon kulmakiviä ovat anti-iskeeminen ja antitromboottinen lääkitys (taulukko 4). Liuotushoidosta ei ole osoitettu olevan hyötyä sepelvaltimotautikohtauksessa, ja siihen liittyvä lisääntynyt aivoverenvuodon vaara voi jopa huonontaa potilaiden ennustetta [26]. Anti-iskeeminen lääkehoito. Beetasalpaajalääkitys aloitetaan akuuttivaiheessa kaikille potilaille, ellei sille ole vasta-aiheita [27-30](B). Beetasalpaaja-annos säädetään sellaiseksi, että potilaan leposyketaajuus asettuu lyöntiin minuutissa. Nitraatti on peruslääke, jolla hillitään akuuttia iskemiaa ja rintakipua, mutta sen ennustetta parantavasta vaikutuksesta ei ole näyttöä [31, 32](C). Kalsiuminestäjiä voidaan käyttää sepelvaltimotautikohtauksessa rintakipuoireen hoitoon, jos potilas ei siedä beetasalpaajaa tai iskeeminen kipu jatkuu nitraatista ja beetasalpaajasta huolimatta [27,33-35](C). Kalsiuminestäjiä voidaan myös harkita lisättäväksi hoitoon, jos potilaan verenpainetaso on korkea beetasalpaajasta huolimatta. Kalsiuminestäjiä ei tule käyttää, jos potilas sairastaa sydämen systolista vajaatoimintaa. Taulukko 4. Sepelvaltimotautikohtauksen lääkehoito. Anti-iskeeminen lääkitys Beetasalpaajat Nitraatit (Kalsiuminestäjät) Antitromboottinen lääkitys Asetyylisalisyylihappo Hepariinivalmisteet pienimolekyylinen hepariini (ensisijaisesti) enoksapariini (ensisijaisesti) daltepariini fraktioimaton hepariini (standardihepariini) Glykoproteiini IIb/IIIa -reseptorien salpaajat ADP-reseptorin estäjät (tienopyridiinit) klopidogreeli (ensisijaisesti) tiklopidiini Antitromboottinen lääkehoito. Asetyylisalisyylihappo (ASA) on antitromboottisen lääkityksen tärkein osa. Sen anto aloitetaan kaikille potilaille [21,22,36-41](A), joilla epäillään sepelvaltimotautikohtausta. ASA-allergisille aloitetaan klopidogreelilääkitys. Klopidogreelia aletaan antaa ASA:n rinnalla [42-50](B). Lääkkeestä on hyötyä riippumatta siitä, hoidetaanko potilas invasiivisesti vai konservatiivisesti. Hyötyä näyttää koituvan kaikille potilaille riippumatta vaaraluokasta. Toistaiseksi on vain vähän näyttöä siitä, onko klopidogreelista akuutissa vaiheessa lisähyötyä glykoproteiini (GP) IIb/IIIa -reseptorien salpaajaa saaville potilaille. Kongresseissa esitettyjen alaryhmäanalyysien mukaan on kuitenkin viitteitä siihen suuntaan, että näiden kahden lääkeryhmän hyöty on additiivinen suuren vaaran potilailla [42,43]. Klopidogreelin käyttöön ohitusleikkauksen yhteydessä liittyy lisääntynyt vuotovaara, minkä vuoksi lääkkeen käyttö tulisi lopettaa 3 5 vuorokautta ennen leikkausta. Lisääntynyt vuotojen määrä ei CURE-tutkimuksessa ollut kuitenkaan tilastollisesti merkitsevä [44]. Lääkkeen käytön varhaisella aloituksella estetään jo alkuvaiheen komplikaatioita, ja lisäksi on huomioitava, että uusimpien tutkimustulosten mukaan klopidogreelilääkitys tulee aloittaa vähintään kuusi tuntia ennen pallolaajennusta. Kun nämä kaikki näkökohdat otetaan huomioon, vaikuttaa siltä, että klopidogreelihoidon aloitus jo ennen mahdollista angiografiaa on suositelta- 434 Suomen Kardiologisen Seuran asettama työryhmä

6 vin vaihtoehto. Lääkityksen sopiva pituus ei ole vielä täysin selvillä. Pallolaajennuksella hoidetuilla klopidogreelin käyttöä jatketaan vähintään kolmen kuukauden ajan; muilla potilailla hoidon kestosta päätetään yksilöllisesti. Laajassa CURE-tutkimuksessa, johon näyttö klopidogreelihoidon hyödystä perustuu, minimihoitoaika oli kolme kuukautta, mediaani yhdeksän kuukautta ja maksimi 12 kuukautta [44]. Pienimolekyylisen hepariinin anto aloitetaan ASA-lääkityksen rinnalla kaikille potilaille, joiden työdiagnoosina on sepelvaltimotautikohtaus [51-58](A). Pienen vaaran potilailla käyttö voidaan lopettaa, mutta suuren vaaran potilailla sitä jatketaan varjoainekuvaukseen asti. Jos varjoainekuvauksen jälkeen päädytään ohitusleikkaukseen, pienimolekyylisen hepariinin käyttöä jatketaan leikkaukseen asti. Pallolaajennuksen jälkeen hepariinihoitoa jatketaan niillä potilailla, jotka saavat pienimolekyylistä glykoproteiini IIb/IIIa -reseptorien salpaajaa. Molempia lääkityksiä jatketaan yhtä kauan. Alaryhmäanalyysien perusteella pienimolekyylisestä hepariinista hyötyvät erityisesti ne potilaat, joiden troponiinipitoisuus on suurentunut [51,52]. Glykoproteiini IIb/IIIa -reseptorien salpaajaa aletaan antaa ASAn ja pienimolekyylisen hepariinin ohella suuren vaaran potilaille [59-69](A), [70], joilla ei ole vasta-aiheita hoidolle. Kliinisessä käytössä on kolme suoneen annettavaa tämän ryhmän lääkettä: absiksimabi, eptifibatidi ja tirofibaani. Ne poikkeavat toisistaan farmakologisilta ominaisuuksiltaan ja annoksiltaan (taulukko 5), mutta eri valmisteiden kliinisten tehojen vertailu on vaikeaa. Koska glykoproteiini IIb/IIIa -reseptorien salpaajat vähentävät kuolleisuutta ja sydäninfarktin vaaraa jo ennen pallolaajennusta, niiden käyttö aloitetaan heti, kun potilaan todetaan kuuluvan suuren vaaran ryhmään, ja sitä jatketaan valmisteen mukaan tuntia pallolaajennuksen jälkeen (kuva 2), [71]. Ensisijaisesti käytetään pienimolekyylisiä salpaajia. Jos käytetään absiksimabia, tulisi varjoainekuvaus tehdä vuorokauden kuluessa, koska pidempään käyttöön on kuvattu liittyneen antitromboottisen tehon vähentymistä [72,73]. Jos varjoainekuvauksen jälkeen päädytään ohitusleikkaukseen, lopetetaan absiksimabin käyttö 12 tuntia ennen leikkausta [74]. Tähän saakka on ollut suosituksena lopettaa pienimolekyy- Taulukko 5. Tärkeimmät glykoproteiini IIb/IIIa -reseptorien salpaajat, niiden väliset farmakologiset erot ja annokset. Absiksimabi Eptifibatidi Tirofibaani (ReoPro) (Integrilin) (Aggrastat) Tyyppi Vasta-aine Peptidi Ei-peptidi Molekyylipaino (kd) Plasman T 1/2 (min) Verihiutalaiden T 1/2 Pitkittynyt Lyhyt Lyhyt Verihiutaleiden toiminta normaalia Ad 2 vk infuusiosta 4 6 h infuusiosta 4 6 h infuusiosta Eliminaatio Proteolyysi Munuaiset Munuaiset Vasta-aineta 3 8 %:lle hoidetuista Ei Ei Vaikutuksen kumoutuminen Trombosyyttisiirto 4 8 h infuusiosta 4 8 h infuusiosta Annos 0,25 mg/kg boluksena, myö- Epästabiili AP: 180 µg/kg 0,4 µg/kg/min infuusiona hemmin 10 µg/min infuu- boluksena, myöhemmin 30 min, myöhemmin siona h 2 µg/kg infuusiona 72 0,1 µg/kg infuusiona 96 h h Elektiivinen PTCA: 180 µg/kg boluksena x 2 10 minuutin välein, myöhemmin 2 µg/kg infuusiona h Annos munuaisten merkittävässä Ei tietoa Ei tietoa Annos puolitettava vajaatoiminnassa AP = angina pectoris PTCA = pallolaajennus T 1/2 = lääkkeen puoliintumisaika Sepelvaltimotautikohtaus: epästabiili angina pectoris ja sydäninfarkti ilman ST-nousuja vaaran arviointi ja hoito 435

7 % 10 8 n = p = 0,001 % 10 8 Lumelääke n = p = 0,001 8,0 % Lumelääke 4,3 % 2,9 % GP IIb/IIIa 4,9 % A 0 GP IIb/IIIa vrk B vrk Kuva 2. Glykoproteiini IIb/IIIa -reseptorien salpaajan (GP IIb/IIIa) vaikutus haitallisiin sydäntapahtumiin. Salpaajaa aletaan antaa esihoitona 4 48 tuntia ennen angiografiaa ja pallolaajennusta. Lääkitys vähentää merkitsevästi haitallisia sydäntapahtumia jo ennen invasiivista hoitoa (kuva A) ja etenkin pallolaajennuksen jälkeen (kuva B) (mukailtu Gibsonin ym. artikkelista [34]). Sydäntapahtumien esiintyminen pystyakselilla, hoidon kesto vaaka-akselilla. n = koehenkilöiden määrä. P-arvo viittaa lumelääkkeen ja salpaajalääkkeen tilastolliseen eroon. listen valmisteiden käyttö vähintään neljä tuntia ennen ohitusleikkausta, mutta on saatu alustavaa näyttöä siitä, että lopetus ei ole välttämätöntä ja jatkaminen voi olla jopa hyödyllistä. Glykoproteiini IIb/IIIa -reseptorien salpaajien teho pelkästään osana lääkehoitoa on pienempi kuin invasiivisen hoidon yhteydessä [75-79](B). Alaryhmäanalyysien perusteella glykoproteiini IIb/IIIa -reseptorien salpaajista saadaan suurin hyöty lumeeseen verrattuna potilailla, joilla troponiinipitoisuus on suurentunut [75,80,81] (A), ja erityisesti diabeetikoilla. Niillä potilailla, joilla troponiinipitoisuus on sairaalaan tullessa normaali, näiden lääkkeiden teho on sama kuin lumeen. Hirudiinin, sen lähisukuisten aineiden ja varfariinin käyttöä voidaan harkita erikoistapauksissa [82-87](B). Invasiivinen tutkimus ja hoito Invasiivisen hoidon perustana on se, että valtaosalla sepelvaltimotautikohtauksen saaneista on merkittävä sepelvaltimotauti. Suuren vaaran potilailla uhanalaisen sydänlihasalueen verenkierto tulee turvata pallolaajennuksella tai ohitusleikkauksella. Sepelvaltimotautikohtauksen saaneiden varhainen invasiivinen tutkimus ja hoito vähentävät vakavia sydäntapahtumia (kuolema, sydäninfarkti) [15, 16]. Hyöty on suurin potilailla, joilla on todettu viitteitä jatkuvasta tai uusiutuvasta iskemiasta (EKG-muutokset) tai sydäninfarktista (sydänlihasmerkkiainearvot suurentuneet) [15,16,88-91](A). Erityisesti varhainen invasiivinen hoito vähentää tarvetta uusiin sairaalahoitojaksoihin ja revaskularisaatiotoimenpiteisiin, lievittää potilaiden oireita ja parantaa elämänlaatua ja suorituskykyä paremmin kuin konservatiivinen hoito [15,16,88]. Osalla potilaista invasiivinen tutkimus on aiheellinen myös sepelvaltimotaudin diagnostiikan kannalta. Jos varjoainekuvaus sulkee pois sepelvaltimotaudin, tarpeeton hoito voidaan lopettaa ja vältytään väärän sepelvaltimotautidiagnoosin aiheuttamilta seurauksilta. Sepelvaltimoiden varhainen varjoainekuvaus on aiheellinen suuren vaaran potilaille. Varjoainekuvaus varmistaa sepelvaltimotaudin diagnoosin ja vaikeusasteen, ja sillä on tärkeä merkitys arvioitaessa revaskularisaation tarvetta ja päätettäessä revaskularisaatiomenetelmästä. Sepelvaltimotautikohtauksen saaneiden vaara menehtyä tai kokea sydänperäinen haittatapahtuma on suurin ensimmäisten päivien aikana kohtauksen jälkeen [92]. Tämän vuoksi varjoainekuvaus tulee pyrkiä suorittamaan suuren vaaran potilaille sairaalahoidon aikana mahdol- 436 Suomen Kardiologisen Seuran asettama työryhmä

8 lisimman pikaisesti [15,16,88](B), viimeistään 2 3 vuorokauden kuluessa. Pienen vaaran potilaiden lyhyen aikavälin ennuste on hyvä, eikä siihen voida vaikuttaa välittömällä invasiivisella tutkimuksella ja hoidolla [15,16](A). Pitkän aikavälin vaara tulee arvioida erikseen (taulukko 3). Kaikista epäillyn sepelvaltimotautikohtauksen vuoksi sairaalaan otetuista potilaista %:lla ei todeta varjoainekuvauksessa merkittäviä sepelvaltimoahtaumia [89]. Pienen vaaran potilaat voidaan yleensä kotiuttaa ja varjoainekuvaus tehdään tarvittaessa myöhemmin kotiutuksen jälkeen. Revaskularisaation tarkoitus on parantaa potilaan ennustetta, estää iskemian aiheuttamien komplikaatioiden syntyminen, lievittää oireita ja parantaa suorituskykyä. Sellaisia tutkimuksia, joissa olisi verrattu ohitusleikkausta ja pallolaajennusta sepelvaltimotautikohtauksen saaneilla potilailla, ei ole tehty. Käytännön työssä revaskularisaatiomenetelmä on valittu sepelvaltimotautikohtauksen saaneille samoilla periaatteilla kuin vakaan sepelvaltimotaudin yhteydessä [93]. Hoitokäytäntöihin vaikuttavat sepelvaltimotaudin vaikeusaste, sepelvaltimoanatomia, muut sairaudet sekä arvio toimenpiteellä saavutettavasta hyödystä ja toimenpiteeseen liittyvistä vaaroista. Solunjakautumiseen vaikuttavilla lääkeaineilla päällystetyt stentit saattavat muuttaa hoitokäytäntöjä [94]. Tutkimuksissa, joissa invasiivisen hoidon hyödyllisyys sepelvaltimotautikohtauksen saaneille on osoitettu, % potilaista on hoidettu pallolaajennuksella ja % ohitusleikkauksella. Ohitusleikkaus on suositeltavaa, jos potilaalla on vasemman päärungon ahtauma tai kolmen suonen tauti, erityisesti jos vasemman kammion pumppauskyky on heikentynyt. Näissä tapauksissa vakaata angina pectorista sairastavilla potilailla ohitusleikkauksen on todettu parantavan ennustetta ja elämänlaatua ja vähentävän uusintahoitojaksoja lääkehoitoon verrattuna [95]. Diabetespotilaat, joilla on kolmen suonen tauti, näyttävät hyötyvän ohitusleikkauksesta enemmän kuin pallolaajennuksesta [96]. Poikkeuksena ovat potilaat, joiden leikkausvaara on merkittävästi suurentunut tai joilla on vasta-aihe avosydänleikkaukselle. Ohitusleikkaus tulee pyrkiä tekemään samalla sairaalahoitojaksolla [15,16,88](C). Ennen leikkausta potilaan tila tulisi kuitenkin pyrkiä vakauttamaan lääkityksellä [97]. Sepelvaltimoiden pallolaajennus pitäisi suorittaa heti varjoainekuvauksen jälkeen [15,16,88] (B). Pallolaajennuksella hoidettavaksi soveltuvat erityisesti potilaat, joilla on merkittävä ahtauma yhden tai kahden sepelvaltimon alueella. Potilaat, joilla on kolmen suonen tauti ja vasen kammio toimii hyvin, voidaan usein hoitaa myös pallolaajennuksella. Vakaassa angina pectoriksessa näiden potilaiden ennuste on samanlainen riippumatta siitä, hoidetaanko heidät ohitusleikkauksella vai pallolaajennuksella [98]. Invasiivisen hoidon kustannusvaikuttavuus. Aktiivinen invasiivinen hoito on alkuvaiheessa selvästi kalliimpaa kuin lääkepainotteinen konservatiivinen hoito. Tämä ero tasoittuu kuitenkin osin jo lähikuukausina, kun erityisesti suuren vaaran potilaille ilmaantuu konservatiivisessa hoidossa uusia tapahtumia ja he tarvitsevat uusia sairaalahoitoja. Alkuvaiheessa konservatiivisesti hoidetuille suuren vaaran potilaille joudutaan myös tekemään paljon invasiivisia tutkimuksia ja hoitoja myöhemmin. TACTICS-tutkimuksesta on tehty perusteellinen kustannusanalyysi [99], ja kustannukset on suhteutettu saavutettuihin lisäelinvuosiin (QALY). Käytettyjen kuolleisuusarvioiden mukaan saatiin yhden QALY:n hinnaksi koko tutkimuspotilasjoukossa dollaria. Jos invasiivisen hoidon kohteeksi otetaan vain suuren vaaran potilaat (EKG:ssa ST-lasku tai troponiiniarvo suurentunut), tulee QALY:n hinnaksi dollaria tutkimuksessa todettujen kuolleisuuslukujen pohjalta. Kaikki nämä kustannukset asettuvat yleisesti hyväksyttyjen kustannusvaikuttavien hoitojen ryhmään. Yleensä erittäin vaikuttavina on pidetty hoitoja, joissa QALY:n hinta on alle dollaria ja vaikuttavina sellaisia, joissa hinta on alle dollaria [100]. Jatkohoito Jatkohoidolla tarkoitetaan tässä yhteydessä kotiutumisen jälkeistä hoitoa ja seurantaa. Sepelvaltimotaudin vaaratekijöihin (rasva-aineenvaih- Sepelvaltimotautikohtaus: epästabiili angina pectoris ja sydäninfarkti ilman ST-nousuja vaaran arviointi ja hoito 437

9 dunnan häiriöt, kohonnut verenpaine, diabetes ja tupakointi) puututaan mahdollisimman varhain jo sairaalajakson aikana. Koska kohtauksen uusiutumistodennäköisyys on suurin kotiutusta seuraavina viikkoina, on potilaalle annettava selkeät menettelyohjeet sepelvaltimotautikohtaukseen viittaavien oireiden uusiutumisen varalta. Varhainen invasiivinen hoito lyhentää sairaalassaoloaikaa, jolloin potilaiden neuvonta ja elintapaohjaus siirtyvät yleensä kotiutuksen jälkeiseen aikaan. Neuvonta ja elintapaohjaus voidaan yleensä toteuttaa sairaanhoitajan vastaanotolla. Pitkäaikaisseuranta vastaa vakaan sepelvaltimotaudin sekundaaripreventiota. Työkyvyn arvioinnissa käytetään yleisiä sepelvaltimotautipotilaan arviointiperusteita. Myös potilaskohtainen kuntoutussuunnitelma on jatkohoidon keskeinen osa. Jatkoseuranta toteutetaan yksilöllisesti. Jälkitarkastuskäynnillä keskeisiä tarkastelukohteita ovat potilaan vointi (mahdollisesti tehdyn toimenpiteen tuloksen arviointi), sepelvaltimotaudin vaaratekijät ja niiden hoito, lääkitys, työkyky ja kuntoutustarve. Depressio on pyrittävä havaitsemaan ja hoitamaan. Jos oireet uusiutuvat pallolaajennusta seuraavien kuukausien aikana, on sepelvaltimoiden varjoainekuvaus yleensä aiheellinen eikä kliinistä kuormituskoetta useimmiten tarvita. Sepelvaltimotaudin vaaratekijöiden tehokas hoito parantaa ennustetta ja vähentää lääkityksen tarvetta. Näin saavutetaan etuja myös terveydenhuollon kustannusvaikuttavuuden kannalta. Koska sepelvaltimotaudin synty on monisyinen, on vaaratekijöiden hoidon oltava kokonaisvaltaista ja huomiota on kiinnitettävä myös psykososiaalisiin tekijöihin. Tupakoinnin lopettaminen on ensiarvoisen tärkeää [ ](A), [ ]. Veren rasva-arvot on määritettävä, ja dyslipidemioiden tehokas lääkkeetön ja tarvittaessa lääkehoito (useimmiten statiineilla) tulee aloittaa jo sairaalavaiheessa [ ](C). Kohonneen verenpaineen hoito. Uusimman Käypä hoito -suosituksen mukaan kohonneen verenpaineen hoidon tavoite on systolinen paine alle 140 mmhg ja diastolinen paine alle 85 mmhg, mutta tavoite riippuu myös muista sairauksista [112]. Saksa Belgia Sveitsi Itävalta Ranska Islanti Norja Alankomaat Tanska Ruotsi Suomi Italia Espanja Yhdistynyt kuningaskunta Ohitusleikkaukset Pallolaajennukset Sepelvaltimokuvaukset Kuva 3. Sepelvaltimotaudin invasiivinen tutkimus ja hoito väestöön suhteutettuna läntisen Euroopan maissa vuonna 1998 miljoonaa asukasta kohden vuodessa [55]. Vaaka-akselilla toimenpiteiden määrä. Diabeteksen hoidossa pyritään mahdollisimman hyvään tasapainoon (HbA 1c alle 7,0 %), joskin näyttö sepelvaltimotautikohtauksen osalta rajoittuu sairaalavaiheessa aloitettuun insuliinihoitoon [ ](B). Ylipaino on myös sepelvaltimotaudin itsenäinen vaaratekijä. Tavoitteena on painoindeksi (BMI) 18,5 25 kg/m 2. Ylipainossa (BMI Suomen Kardiologisen Seuran asettama työryhmä

10 29,9 kg/m 2 ) ja lihavuudessa (BMI yli 30 kg/m 2 ) tavoitteena on vähentää painoa pysyvästi 5 10 % [118]. Lääkehoito. Sepelvaltimokohtauksen saanutta aletaan usein hoitaa monilla lääkkeillä. Mahdolliset yhteisvaikutukset muiden potilaan käyttämien lääkkeiden kanssa on otettava huomioon. Asetyylisalisyylihapon käyttöä jatketaan pysyvästi, ellei tälle ole vasta-aiheita [21,22,36-41](A). ASA-allergisille määrätään klopidogreelia. Klopidogreelihoidon sopiva pituus ei ole vielä täysin selvillä. Pallolaajennuksella hoidetuilla klopidogreelin käyttöä jatketaan vähintään kolmen kuukauden ajan; muilla potilailla hoidon kestosta päätetään yksilöllisesti [44]. Klopidogreelin tehon osoittaneessa edellä mainitussa CURE-tutkimuksessa lääkettä käytettiin keskimäärin yhdeksän kuukauden ajan [44]. Beetasalpaajahoitoa jatketaan pysyvästi sepelvaltimotautipotilailla, ellei sille ilmaannu seurannassa esteitä. Paras ennustevaikutus on osoitettu sydäninfarktin sairastaneilla [27]. Statiinihoidon hyöty on osoitettu selkeästi sepelvaltimotautipotilailla, joilla kokonaiskolesteroli- tai LDL-kolesteroliarvo on suurentunut [103, ](A). Paras näyttö vaikutuksesta ennusteeseen on saatu simvastatiinista, pravastatiinista ja lovastatiinista. Viimeaikaiset havainnot viittaavat siihen, että lääkitys olisi perusteltua aloittaa jo sairaalavaiheessa kaikille potilaille veren kolesterolipitoisuudesta riippumatta [ ](C) ja erityisesti niissä tapauksissa, joissa potilaalla on sepelvaltimotauti tai sepelvaltimotaudin vaara on suuri. Nitraattilääkitystä ei tarvita, jos potilaalla ei esiinny akuutin vaiheen jälkeen angina pectoris -oiretta [31,32](C). Kalsiuminestäjien ei ole osoitettu vaikuttavan sepelvaltimotaudin ennusteeseen. Jos potilas ei siedä beetasalpaajaa, sykettä hidastavia kalsiuminsalpaajia voidaan käyttää verenpaineen hoitoon tai oireiden helpottamiseen, kunhan potilaalla ei ole vasemman kammion toimintahäiriötä [27,33-35](C). ACE:n estäjät on osoitettu hyödyllisiksi suuren vaaran potilaille, erityisesti diabeetikoille [ ](B). Niiden käyttö on aiheellista aina, kun potilaalla on vasemman kammion toimintahäiriö (ejektiofraktio alle 40 %) [132,133](A). Jos potilas ei siedä ACE:n estäjiä, käytetään angiotensiini II -reseptorien salpaajia. Hoidon toteutuminen Sepelvaltimotautikohtauksen saaneiden hoito on erilaista eri maissa [134,135]. Suomessa totunnainen lääkehoito ASAlla ja beetasalpaajalla toteutuu hyvin; valtaosa potilaista saa pienimolekyylistä hepariinia sairaalassaoloaikana, mutta glykoproteiini IIb/IIIa -reseptorien salpaajien ja statiinien käyttö on vähäistä. Erityisesti invasiivisten hoitojen toteutumisessa on suuria eroja eri maiden välillä ja samassakin maassa eri sairaaloiden välillä. Sepelvaltimoiden varjoainekuvauksia ja pallolaajennuksia tehdään Suomessa vähemmän kuin muissa Euroopan maissa (kuva 3), [136]. Samoin sepelvaltimotautikohtauksen saaneista ohjautuu Suomessa invasiivisiin hoitoihin vain osa siitä hyötyvistä ja alueelliset erot ovat suuria. Viive sepelvaltimoiden varjoainekuvaukseen on pitkä keskimäärin yli viisi vuorokautta sairaalaan tulosta ja myös sairaalahoitoajat ovat pitkät verrattuna Yhdysvaltoihin ja moniin Länsi-Euroopan maihin [2,27,137]. Suomessa suuri osa sepelvaltimotautikohtauksen saaneista on muun lääkärin kuin kardiologin hoidossa. Näyttöön perustuvien hoitosuositusten mukaan suuri osa näistä potilaista kuitenkin tarvitsee alkuvaiheessa kardiologin arviota siitä, onko invasiivinen hoito tarpeen. Jatkohoito ja seuranta voidaan useimmiten toteuttaa perusterveydenhuollossa. Sepelvaltimotautikohtaus: epästabiili angina pectoris ja sydäninfarkti ilman ST-nousuja vaaran arviointi ja hoito 439

11 SUOMEN KARDIOLOGISEN SEURAN ASETTAMA TYÖRYHMÄ Puheenjohtaja KARI NIEMIELÄ, LKT, dosentti, sisätautien ja kardiologian erikoislääkäri, osastonylilääkäri TAYS, sisätautien klinikka, kardiologinen osasto Sihteeri SAILA VIKMAN, LL, sisätautien ja kardiologian erikoislääkäri TAYS, sisätautien klinikka, kardiologinen osasto Jäsenet JUHANI AIRAKSINEN, LKT, dosentti, sisätautien ja kardiologian erikoislääkäri, osastonylilääkäri TYKS, kardiologinen osasto JUHA HARTIKAINEN, LT, dosentti, sisätautien ja kardiologian erikoislääkäri, osastonylilääkäri KYS, sisätautien klinikka KATRIINA KUKKONEN-HARJULA, LKT, dosentti, liikuntalääketieteen erikoislääkäri, vanhempi tutkija UKK-instituutti (Käypä hoito -toimittaja) MIKKO MATTILA, LL, sairaalalääkäri Peijaksen sairaala, kirurgian klinikka MATTI NIEMELÄ, LT, sisätautien ja kardiologian erikoislääkäri OYS, sisätautien klinikka, kardiologian osasto KJELL NIKUS, LL, sisätautien ja kardiologian erikoislääkäri TAYS, sisätautien klinikka, kardiologinen osasto MATTI REKIARO, LT, sisätautien erikoislääkäri, ylilääkäri Seinäjoen keskussairaala, sisätautien tulosyksikkö ILKKA TIERALA, LL, sisätautien ja kardiologian erikoislääkäri, apulaisylilääkäri HYKS, sisätautien klinikka LIISA-MARIA VOIPIO-PULKKI, LKT, dosentti, sisätautien ja kardiologian erikoislääkäri, ylilääkäri HUS, sisätautien toimiala, päivystys ja valvonta Kirjallisuutta 1. Luoto R ym. Terveys ja hoidontarve Uudellamaalla Kansanterveyslaitoksen julkaisuja B6/ Vikman S ym. Sepelvaltimotautipotilaan hoidon toteutuminen Suomessa: FINACS-tutkimus. Duodecim 2003 (painossa). 3. Luoto R ym. Terveys ja hoidontarve aluettain Suomessa Kansanterveyslaitoksen julkaisuja B2/ Salomaa V. Erikoislääkäri 1996;6(1): Graven T ym. Scand Cardiovasc J 2001;35: Fuster V ym. N Engl J Med 1992;326: Fuster V ym. N Engl J Med 1992;326: Kaartinen A ym. Circulation 1994;90: Fuster V. Circulation 1994;90: Suomen Kardiologisen Seuran asettama suositustyöryhmä. Sydäninfarktin diagnostiikka. Käypä hoito -suositus. Duodecim 2000;116: Savonitto S ym. JAMA 1999;281: Savonitto S ym. Ann Noninv Electrocard 2001;6: Sclarovsky S ym. Am Heart J 1986;112: Heidenreich PA ym. J Am Coll Cardiol 2001;38: Cannon CP ym. N Engl J Med 2001;344: The FRISC II Investigators. Invasive compared with noninvasive treatment in unstable coronary artery disease: FRISC II prospective randomized multicenter study. Lancet 1999;354: Antman EM ym. JAMA 2000;284: Task force report. Management of acute coronary syndromes: acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation. Eur Heart J 2000;21: Cannon CP ym. J Am Coll Cardiol 1997;30: Roberts R ym. Circulation 1998;98: The RISC group. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. Lancet 1990;336: Wallentin LC. J Am Coll Cardiol 1991;18: Morrow DA ym. JAMA 2001;286: Diderholm E ym. Eur Heart J 2002;23: Jernberg T ym. J Am Coll Cardiol 1999;34: FTT trialists. Indications for fibrinolytic therapy on suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomised trials of more than patients. Lancet 1994;343: Yusuf S ym. JAMA 1988;260: Telford AM ym. Lancet 1981;1: Gottlieb SO ym. Circulation 1986;73: Lubsen J ym. Am J Cardiol 1987;60:18A-25A. 31. ISIS-4. A randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet 1995;345: GISSI 3. Affects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6- week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet 1994;343: Furberg CD ym. Circulation 1995;92: Gibson RS ym. Am J Cardiol 2000;86: Gibson RS ym. N Engl J Med 1986;315: Lewis HD ym. N Engl J Med 1983;309: Cairns JA ym. N Engl J Med 1985;313: Theroux P ym. N Engl J Med 1988;319: Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, 440 Suomen Kardiologisen Seuran asettama työryhmä

12 and stroke in high risk patients. Br Med J 2002;202: Antiplatelet Trialists Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy - I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Br Med J 1994;308: Patrono C ym. Circulation 1985;72: Mehta SR. Integrating the results of clinical trials with ACE-inhibitors/ angiotensin receptor blockers (HOPE) and antiplatelet agents (CURE) into routine clinical practice. Transcatheter Cardiovascular Therapeutics Washington 9/ Steinhubl SR. Clopidogrel for the reduction of events during observation. Transcatheter Cardiovascular Therapeutics Washington 9/ The Clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events trial investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345: Budaj A ym. Circulation 2002;106: Bertrand ME ym. Circulation 2000;102: Bhatt DL ym. J Am Coll Cardiol 2002; 39: CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events. Lancet 1996;348: Cadroy Y ym. Circulation 2000;10: Steinhubl SR ym. Circulation 2001;103: FRISC study group. Low-molecular-weight heparin during instability in coronary artery disease. Lancet 1996;347: FRISC II Investigators. Long-term lowmolecular-weight heparin in unstable coronary-artery disease. Lancet 1999;354: Hirsh J ym. Progr Cardiovasc Dis 2000;42: Klein W ym. Circulation 1997;96: Cohen M ym. N Engl J Med 1997;337: Antman EM. TIMI 11B. Enoxaparin versus unfractionated heparin for unstable angina or non-q-wave myocardial infarction: a double-blind placebo-controlled, parallell-group, multicenter trial. Rationale, study design, and methods. Am Heart J 1998;135:(6, Pt 3, Suppl):S Antman EM ym. Circulation 1999;100: FRAXIS study group. Comparison of two treatment durations (6 days and 14 days) of a low molecular weight heparin with a 6-day treatment of unfractionated heparin in the initial management of unstable angina or non-q wave myocardial infarction. Eur Heart J 1999;20: Kong DF ym. Circulation 1998;98: Bhatt DL ym. JAMA 2000;284: Brown DL ym. Am J Cardiol 2001;87: The EPIC Investigators. Use of a monoclonal antibody directed against the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor in highrisk coronary angioplasty. N Engl J Med 1994;330: The CAP- TURE Study. Randomised placebo-controlled trial of abciximab before and during coronary intervention in refractory unstable angina. Lancet 1997;349: The ESPRIT Investigators. Novel dosing regimen of eptifibatide in planned coronary stent implntation. A randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2000;356: The ESPRIT Investigators. Long-term efficacy of platelet glycoprotein IIb/IIIa integrin blockade with eptifibatide in coronary stent intervention. JAMA 2002;287: The EPISTENT investigators. Randomised placebocontrolled and balloon-angioplasty-controlled trial to assess safety of coronary stenting with use of platelet glycoprotein-iib/iiia blockade. Lancet 1998;352: The RESTORE Investigators. Effects of platelet glycoprotein IIb/IIIa blockade with tirofiban on adverse cardiac events in patients with unstable angina or acute myocardial infarction undergoing coronary angioplasty. Circulation 1997;96: IMPACT- II. Randomised placebo-controlled trial of effect of eptifibatide on complications of percutaneous coronary intervention. Lancet 1997;349: The EPILOG Investigators. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade and low-dose hpearin during percutaneous coronary revascularization. N Engl J Med 1997;336: National Institute for clinical excellence. Guidance on the use of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in the treatment of acute coronary syndromes. Technology Appraisal Guidance No. 47, September Bertrand ME ym. Eur Heart J 2000;21: Scarborough RM ym. Circulation 1999;100: Leebeek FWG ym. Eur Heart J 2002;23: Gammie JS ym. Ann Thorac Surg 1998;65: Boersma E ym. Lancet 2002;359: Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome management (PRISM). A comparison of aspirin plus tirofiban with aspirin plus heparin for unstable angina. N Engl J Med 1998;338: Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) Study Investigators. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-qwave myocardial infarction. N Engl J Med 1998;338: The PURSUIT Trial Investigators. Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. Platelet Glycoprotein IIB/IIIa in Unstable Angina: Receptor Supression Using Integrilin Therapy. N Engl J Med 1998;339: The GUSTO IV-ACS randomised trial. Effect of glycoprotein IIb/IIIa receptor blocker abciximab on outcome in patients with acute coronary syndromes without early coronary revascularisation. Lancet 2001;357: Heeschen C ym. Lancet 1999;354: Hamm CW ym. N Engl J Med 1999; 340: Levine GN ym. Arch Intern Med 2001;161: GUSTO IIB investigators. A comparison of recombinant hirudin with heparin for the treatment of acute coronary syndromes. N Engl J Med 1996;335: Organisation to assess strategies for ischemic syndromes (OASIS-2) investigators. Effects of recombinant hirudin (lepirudin) compared with heparin of death, myocardial infarction, refractory angina, and revascularisation procedures in patients with acute myocardial ischaemia without ST elevation: a randomised trial. Lancet 1999;353: Fox KA. Am J Cardiol 1999;84:26M-31M. 86. Ilveskero S ym. Suom Lääkäril 2000;55: Williams MJ ym. J Am Coll Cardiol 1997;30: Fox KAA ym. Lancet 2002;360: Anderson HV ym. J Am Coll Cardiol 1995;26: Boden WE ym. N Engl J Med 1998;338: McCullogh PA ym. J Am Coll Cardiol 1998;32: Théroux P ym. Unstable angina. Kirjassa: Yusuf S ym. (toim). Evidence based cardiology. Lontoo: BMJ Books 1998: Bertrand ME ym. Eur Heart J 2000;21: Morice MC ym. N Engl J Med 2002;346: Yusuf S ym. Lancet 1994;344: BARI investigators. Five-year mortality and functional outcome comparing bypass surgery and angioplasty in patients with multivessel coronary disease. A multicenter randomized trial. JAMA 1997;277: Hackett D ym. Heart 2001;85: Serruys PW ym. N Engl J Med 2001;344: Mahoney EM ym. JAMA 2002;288: Kupersmith J ym. Cost-effectiveness analysis in heart disease; Part I: general principles. Cardiovasc Dis 1995;37: Part II: preventive therapies. Progr Cardiovasc Dis 1995;37: Part III: ischaemia, congestive heart failure and arrhytmias. Progr Cardiovasc Dis 1995;37: Rea TD ym. Ann Intern Med 2002;137: Daly LE ym. Br Med J 1983;287: Marschner IC ym. J Am Coll Cardiol 2001;38: Silagy C ym. Physician advice for smoking cessation. The Cochrane Database of Systematic Reviews, Cochrane Library number: CD Tietokannassa: The Cochrane Library, Issue 1, Oxford: Update Software. Updated frequently Wilhelmsson C ym. Lancet 1975;1: Wilson K ym. Arch Intern Med 2000;160: Fonarow GC ym. Am J Cardiol 2001;87: Schwartz GG ym. JAMA 2001;258: Heeschen C ym. Circulation 2002;105: Aronow HD ym. Lancet 2001: 357: Stenestrand U ym. JAMA 2001;285: Suomen Verenpaineyhdistys ry:n asettama työryhmä. Kohonneen verenpaineen hoito. Käypä hoito -suositus. Duodecim 2002;118: Malmberg K ym. Am J Coll Cardiol 1995;26: Malmberg K for the DIGAMI Study Group. Br Med J 1997;314: UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 1998; 352: UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes. Lancet 1998;352: UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Tight blood-pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes. Lancet 1998;317: Suomen Lihavuustutkijat ry:n asettama työryhmä. Lihavuuden hoito. Käypä hoito -suositus. Duodecim 2002;118: Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary artery heart disease. Lancet 1994;344: Sacks FM ym. N Engl J Med 1996;335: The Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998;339: Pitt B ym. N Engl J Med 1999;341: Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in highrisk individuals: a randomised plasebo-controlled trial. Lancet 2002;360: Serruys PWJ ym. JAMA 2002;287: The Post Coronary Artery Bypass Graft Trial Investigators. The effect of aggressive lowering of low-density lipoprotein cholesterol levels and low-dose anticoagulation on obstructive changes in saphenous-vein coronary-artery bypass grafts. N Engl J Med 1997;336: Rubins HB ym. N Engl Med 1999;341: Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. Effect of fenofibrate on progression of coronaryartery disease in type 2 diabetes: a randomised study. Lancet 2001;357: BIP Study Group. Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease. Circulation 2000;102: Yusuf S ym. N Engl J Med 2000;342: Dagenais GR ym. Circulation 2001;104: Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) study investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO- HOPE substudy. Lancet 2000;355: Carg R ym. JAMA 1995; 273: Flather MD ym. Lancet 2000;355: Yusuf S ym. Lancet 1998;352: Fox KAA ym. Eur Heart J 2000; 21: Ghosh P ym. Con Europeum 2000;8: Fu Y ym. Circulation 2000;102: Bertrand ME ym. Eur Heart J 2002;23: Sepelvaltimotautikohtaus: epästabiili angina pectoris ja sydäninfarkti ilman ST-nousuja vaaran arviointi ja hoito 441