Moderni sädehoito. Sädehoidon kohdetilavuuden määritys kaksiulotteisesta kolmiulotteiseen liikkeen huomioivaan anatomiaan

Transkriptio

1 Mauri Kouri ja Aki Kangasmäki KATSAUS Moderni sädehoito Sädehoito on vuosikymmeniä ollut syövän tärkeimpiä hoitomuotoja. Sen tekninen kehitys on ollut nopeaa erityisesti kahden viime vuosikymmenen aikana. Uudet sädehoitotekniikat mahdollistavat kasvaimen hoitamisen entistä suuremmin annoksin ja samalla vähentävät terveiden kudosten vaurioita. Samanaikainen kuvantamistekniikan kehitys on mahdollistanut kasvaimen entistä tarkemman määrityksen ja hoidon tehon seurannan. Kasvaimen kolmiulotteinen määritys ja annoslaskenta on jo pitkään ollut sädehoidon standardi. Neliulotteinen ja toiminnallinen kuvantaminen sädehoidon kohdealueen määrityksessä on tulossa osaksi rutiinia. Röntgenlaitteiden integrointi sädehoitokiihdyttimiin mahdollistaa päivittäisen hoidon asettelun varmistuksen ja sitä kautta parantaa hoidon tehoa ja vähentää haittavaikutuksia. Vuonna 2006 Suomessa todettiin uutta syöpää (Suomen Syöpärekisteri 2009). Sädehoito on tärkeimpiä syövän hoitomuotoja (Holsti 2002, Kouri ym. 2006). Yli puolet syöpäpotilaista saa sitä jossain vaiheessa, ja säde hoitopotilaiden määrä kasvaa keskimäärin 400:lla vuodessa (Sipilä 2004). Ulkoisessa sädehoidossa käytettävien lineaarikiihdyttimien määrä on kasvanut lähes 30 % vuodesta 1996 (Sipilä 2004). Vuonna 2007 laitteita oli 35, ja määrän oletetaan kasvavan viiden seuraavan vuoden aikana 40:een. Lineaari kiihdyttimien säteilyn tuoton perusratkaisut ovat pysyneet ennallaan, mutta uudet innovaatiot hoitokenttien geometrian ja intensiteetin muokkauksessa ovat parantaneet ja helpottaneet hoitoa. Kehittyneempien ohjelmien ansiosta laskettu sädeannos vastaa entistä tarkemmin toteutuvaa. Uusilla kuvantamistekniikoilla hoitokohde voidaan määrittää aiempaa paremmin. Hoidonaikaisella kuvantamisella minimoidaan asettelu- ja liike-epätarkkuuden aiheuttamat paikannusvirheet. Sädehoidon kohdetilavuuden määritys kaksiulotteisesta kolmiulotteiseen liikkeen huomioivaan anatomiaan Vielä 1980-luvulla sädehoitokäytännöt perustuivat pitkälti oppikirjoissa kuvattuihin kaksiulotteisiin mallikenttiin (Bernier ym. 2004). Lantion alueen syövät hoidettiin edestä ja takaa annettavilla suorakaiteen muotoisilla kentillä. Pahanlaatuisten aivokasvainten hoito aloitettiin koko aivojen sädehoidolla. Näitä tekniikoita käytettäessä kokonaisannos ympäröivissä terveissä kudoksissa oli sama tai jopa suurempi kuin hoidettavassa kasvaimessa. Siitä huolimatta sädehoito saattoi olla parantava, jos kasvaimen hallintaan tarvittava annos ei ylittänyt terveiden kudosten toleranssia. Nykyisin sädehoito suunnitellaan tietokonetomografian (TT) avulla (Evans 2008). TT-leikkeistä saadaan anatomisen kuvan lisäksi tieto elektronitiheydestä. Tavallisessa TTannossuunnittelukuvauksessa syntyy leikettä. Leikkeistä muodostetaan kolmiulotteinen kuvapakka, johon määritetään sekä sädehoidon kohdetilavuus että suojattavat terveet kudokset. Lääkärin määrittämä kliininen hoitokohde sisältää makroskooppisen kasvaimen lisäksi mahdolliset mikroskooppiset leviämisalueet. Annossuunnittelua varten tähän lisätään hoitokohteen liikkeestä ja hoidon toteutustekniikasta aiheutuvat epävarmuusmarginaalit. Normaalien kudosten ja elinten rajojen määrittämistä voidaan nopeuttaa auto 947 Duodecim 2009;125:947 58

2 KATSAUS Kuva 1. Tietokonetomografiasimuloinnissa asetetaan isosentripiste annossuunnittelukuvauksen kolmiulotteiseen kuvapakkaan. Annossuunnittelujärjestelmästä lähetetään isosentrin paikkatieto kuvaushuoneessa sijaitseville liikkuville laservaloille, jotka osoittavat isosentrin projektion potilaan iholla. Kuvattu HUS:ssa. 948 maattisilla kudostiheyseroihin tai anatomiakirjastoihin perustuvilla segmentointiohjelmilla. Kokemuksen mukaan nämä työkalut myös vähentävät lääkärien välisiä eroja terveiden kudos rakenteiden hahmottamisessa. Sädehoidon simuloinnilla tarkoitetaan sädehoitokenttien paikantamista ennen varsinaista hoitoa. Moderneissa sädehoitoklinikoissa simulointi on integroitu TT-kuvaukseen (Baker 2006). Erona diagnostisiin TT-laitteisiin TTsimulaattorissa käytetään tasaista kuvausalustaa ja mahdollisimman suurta kuvausaukkoa. Tämä mahdollistaa TT-tutkimuksen tekemisen todellisessa hoitoasennossa. Sädehoitokenttien isosentri (piste, jossa sädehoitolaitteen kanturin, keilanrajaimen ja potilaspöydän pyörähdysakselit leikkaavat) voidaan merkitä annossuunnittelujärjestelmässä TT-leikkeisiin heti kuvauksen jälkeen. Isosentrin paikka välitetään annossuunnittelujärjestelmästä TThuoneeseen asennetuille liikkuville laservaloille, jotka osoittavat sen projektion potilaan iholla (kuva 1). TT-leikkeistä voidaan myös rekonstruoida laskennalliset röntgenkuvat vertailukuviksi hoitokentille. TT-simuloinnin tekniikoista on julkaistu kotimainen tutkimus (Valve 2003). Anatomisen magneettikuvauksen (MK) erinomainen pehmytkudosten erottelukyky helpottaa hoitokohteen paikantamista ja vähentää lääkärien välisiä eroja hoitokohteen rajaamisessa (Villeirs ja De Meerleer 2007). Magneettikuvausta käytetään etenkin suunniteltaessa aivojen, pään ja kaulan, lantion ja raajojen alueen kasvainten sädehoitoa. Magneettikuvat fuusioidaan TT-kuviin ohjelmallisesti. Aivojen TT:n ja MK:n fuusio ei ole ongelma. Sen sijaan pään ja kaulan sekä lantion alueella erot tutkimusten toteutuksessa erityisesti potilaan asennossa voivat tehdä diagnostisen MK:n ja annossuunnittelu-tt:n fuusioinnin vaikeaksi, epätarkaksi tai jopa mahdottomaksi. Optimaalisessa tilanteessa sekä MK että TT tehdään vakioidusti tasaisella tutkimusalustalla, samassa asennossa ja samoin etukäteisvalmisteluin. Tällöin voi olla tarpeen luoda sädehoitoa varten omat tutkimusohjelmat. Kaikukuvausta käytetään lähinnä eturauhassyövän kudoksensisäisen sädehoidon suunnitteluun, vaikka sitä voidaan käyttää myös ulkoisen sädehoidon kohdentamiseen. Anatomiasta toiminnalliseen kuvaukseen Sädehoidon optimoinnissa hyödynnetään monipuolisesti kuvantamisesta saatavaa tietoa. Yksinkertaisimmillaan tämä tarkoittaa tietoa kasvaimen kolmiulotteisesta sijainnista ja muodosta terveiden kudosten keskellä. Toiminnallisen kuvantamisen menetelmien kuten yksi fotoniemissiotomografian (SPECT), positroniemissiotomografian (PET), dynaamisen MK:n ja magneettispektroskopian hyödyntäminen kasvaimen fenotyypin ja mikroympäristön tyypittämisessä sädehoitoa suunniteltaessa on vasta alkanut (kuva 2). M. Kouri ja A. Kangasmäki

3 Kuva 2. Nykyaikainen annossuunnittelujärjestelmä voi hyödyntää samanaikaisesti usealla tekniikalla (tietokonetomografia, magneettikuvaus, positroniemissiotomografia) otettuja kuvia ja käsitellä niistä saatavaa tietoa (traktografia). Kolmiulotteinen rakenteiden ja annossuunnitelman visualisointi auttaa hahmottamaan monimutkaisia hoitoja. Kuva: BrainLab. PET-TT:tä käytetään syövän levinneisyyden selvittämiseen, sädehoidon kohdealueen määrittämiseen, vasteen ennustamiseen ja arviointiin sekä hoidonjälkeisen uusiutuman toteamiseen (kuva 3) (Minn 2006). PET-kuvaus samoin kuin TT on syytä tehdä hengitykseen tahdistettuna sädehoidon suunnittelua varten, jos hoitokohde sijaitsee keuhkojen tai ylävatsan alueella. Sokeriaineenvaihduntaa mittaava 18 fluorideoksiglukoosi ( 18 FDG) on tavallisin onkologiassa käytetty PET-merkkiaine (Heron ym. 2008). FDG-PET-TT on herkempi kuin pelkkä TT etäpesäkkeiden löytämisessä, mutta 5 mm:ä pienempiä metastaaseja PET:llä on vaikea havaita. PET-kuvien sisältämän tiedon hyödyntäminen kohdealueen rajaamisessa on vielä vakioimatta. Tavallisesti se tehdään kuvien visuaalisella tarkastelulla, mutta uudet annossuunnitteluohjelmat mahdollistavat kohteen rajaamisen myös FDG-kertymäarvon (standardized uptake value, SUV) perusteella. FDG-PET-TT on hyödyllinen etenkin pään ja kaulan, ruokatorven, keuhkojen ja kohdunkaulan syövän sädehoidon suunnittelussa. Tuoreen katsauksen mukaan FDG-PET-TT:stä saatu tulos muuttaa hoitosuunnitelmaa keskimäärin joka kolmannella potilaalla (Heron ym. 2008). Muita sädehoidon suunnittelussa käytettyjä PET-merkkiaineita ovat mm. hypoksiaa osoittava 18 F-misonidatsoli ( 18 F-MISO) ja proliferaatioaktiivisuutta mittaava 18 F-tymidiini ( 18 F FLT). Hoidon suunnittelu Kolmiulotteinen kohteenmukainen sädehoito toteutetaan käyttämällä useita eri suunnista annettavia kohteenmukaisesti muotoiltuja sä 949 Moderni sädehoito

4 KATSAUS A B C D Kuva 3. Hoitokohteen määritys annossuunnittelujärjestelmässä. Nykyaikaisessa järjestelmässä on mahdollista fuusioida eri tekniikoilla otetut leikekuvat ja käyttää niitä samanaikaisesti kohdealueen määritykseen. Kuvassa on ylärivillä sama tietokonetomografiakuvapakka esitettynä A) keuhko- ja B) pehmytkudosikkunalla. Kuvassa C) on yhdistetty TT- ja PET-kuva. Kohde alue on asetettu määrittämällä näkyvä kasvain tai runsaan sokeri aineenvaihdunnan (kuva D, FDG-PET-kuva) omaava kudos kolmiulotteisesti ja laajentamalla saatu rakenne marginaalilla, jossa on otettu huomioon annoslaskennan ja asettelun epätarkkuudet. Kuvattu HUS:ssa. PET = positroniemissiotomografia, FDG = 18 fluorideoksi glukoosi. 950 teilykeiloja. Kenttien optimaalinen lukumäärä riippuu kasvaimen koosta, muodosta ja sijainnista. Tiettyyn rajaan asti kenttien lukumäärän lisäys kasvattaa annosgradienttia hoitokohteen ja ympäröivän terveen kudoksen välillä. Haittana tästä on pienen säteilyannoksen leviäminen laajemmalle alueelle. Hoidon optimointi perustuu paitsi kasvaimen hallintaan myös terveiden kudosten välittömien ja viivästyneiden haittojen sekä sekundaarisyövän riskin arviointiin. Stereotaktinen sädehoito suunnittellaan samoin periaattein (Seppälä ym. 2008). Liikekorjaus. Kasvaimen sijainnin ja muodon vaihtelut eri hengitysvaiheissa huonontavat sädehoidon tarkkuutta etenkin keuhkojen ja ylävatsan alueella. Hengitysliike on totunnaisesti huomioitu lisäämällä tarvittava marginaali hoitokohteen ympärille. Tämä on suurentanut säteilytetyn terveen kudoksen tilavuutta ( Jiang 2006). Nykyisin keuhkojen ja ylävatsan kasvaimien optimaalisin hoitotapa valitaan tekemällä TT-kuvaus hengitykseen tahdistettuna. Hengitysvaihe voidaan mitata esimerkiksi potilaan rintakehällä olevien anturien avulla. Hoidon toteutus päätetään analysoimalla hengitystahdistettu TT-kuvapakka. Osalle potilaista helpoin ja nopein tapa on antaa sädehoito keskimääräisen hengitysvaiheen mukaan. Tällöin päästään dosimetrisesti lähes hengitykseen tahdistetun hoidon veroiseen annosjakaumaan. Osassa kasvaimista suuri liikkuvuus edellyttää myös hoidon M. Kouri ja A. Kangasmäki

5 Säteilyn intensiteetti 2. säteilykeila 2. säteilykeila Suojattava tervekudos Säteilyn intensiteetti Suunniteltu annos Suojattava tervekudos 1. säteilykeila 3. säteilykeila 1. säteilykeila 3. säteilykeila Konformaalinen 3D-sädehoito Intensiteettimuokattu sädehoito Kuva 4. Intensiteettimuokatun sädehoidon periaate. Tavanomaisessa sädehoidossa hoitokenttien intensiteetit ovat melko tasaiset kentän alueella ja hoitoannos muodostuu yksinkertaisesta annosten summautumisesta. Intensiteettimuokatussa sädehoidossa kentän säteilyvuota muokataan moniliuskakeilarajaimen avulla niin, että suojeltavan tervekudosten säteilytystä vähennetään ja sen taakse jäävää pienemmän annoksen aluetta kompensoidaan antamalla muista kentistä sille alueelle suurempi annos. Tekniikka vaatii yleensä useampien kenttien käyttöä kuin tavanomaisessa sädehoidossa. antamista hengitykseen tahdistettuna. Tämä voidaan toteuttaa joko tietyn hengitysvaiheen aikana tai siten, että moniliuskakeilanrajaimet (multileaf collimator, MLC) seuraavat kasvaimen liikettä hengityksen tahdissa. Intensiteettimuokattu sädehoito (IMRT) tuli Suomessa kliiniseen käyttöön vuosituhannen vaihteessa ( Joensuu ym. 2001). Se on ollut yksi sädehoidon merkittävimpiä kehitysaskelia (Moran ym. 2005). Menetelmä perustuu nk. käänteiseen annoslaskentaan. Hoitoa suunniteltaessa asetetaan etukäteen annosrajat sekä kasvaimelle että ympäröiville terveille kudoksille. Annoslaskentaohjelma laskee näiden perusteella kunkin hoitokentän annosintensiteetin optimaalisen geometrisen jakauman. Niistä suunnista, joissa kasvain ja suojattava terve kudos ovat päällekkäin, säteilyn intensiteettiä vähennetään suojeltavan kudoksen kohdalla. Syntyvä aliannos kompensoidaan kasvattamalla annosintensiteettiä niistä suunnista, joissa kasvain ja suojeltava tervekudos ovat erillään säteilykeilan suunnasta katsottuna (kuva 4). Uudet annossuunnitteluohjelmat mahdollistavat myös hoitokenttien suuntien automaattisen optimoinnin. Intensiteettimuokkaus on teknisesti hyvin vaativaa sekä toteutuksen että laadunvalvonnan osalta. IMRT:n aikana lineaarikiihdytin tuottaa säteilyä 2 5 kertaa pidemmän ajan kuin tavanomaisessa sädehoidossa, mikä lisää vuotosäteilyn määrää. Tekniikkaan liittyy väistämättä pienten annosten leviäminen laajemmalle normaalikudoksiin ja siten mahdollisesti lisääntynyt sekundaarisyöpien vaara. Tyypillinen sädehoitojakso kestää kolmesta kahdeksaan viikkoa, jona aikana kasvain voi pienentyä tai potilas laihtua. Anatomian muuttuminen saattaa aiheuttaa erityisesti intensiteettimuokatussa sädehoidossa kasvaimen aliannoksen tai terveiden kudosten yliannoksen tai molemmat. Siksi on erittäin tärkeää, että potilasta seurataan tiiviisti hoitojakson aikana ja annossuunnitelmaa korjataan tarvittaessa. Annoslaskenta Vielä 1970-luvulla sädehoidon annos laskettiin yksinkertaisten syväannostaulukoiden avulla. TT-kuvauksen yleistyminen mahdollisti kolmi 951 Moderni sädehoito

6 KATSAUS Kuva 5. Nykyaikainen sädehoitokiihdytin. Lineaarikiihdyttimeen on integroitu monipuolinen esiasettelujärjestelmä ja kuvauslaitteisto sekä läpivalaisu- että kartiokeila tietokonetomografiaa varten. Laitteella voidaan antaa intensiteettimuokattua, stereotaktista ja hengitykseen tahdistettua sädehoitoa tavanomaisten hoitotekniikoiden lisäksi. Kuva: BrainLab. 952 ulotteisen, kudostiheyden vaihtelun huomioivan annoslaskennan. Sädehoidon kolmiulotteinen annoslaskenta on antanut mahdollisuuden arvioida entistä paremmin sekä kasvaimen hallintaa että normaalikudoskomplikaatioiden todennäköisyyttä. Yleisesti käytössä olevien mallien avulla laskettu annos voi edelleenkin poiketa todellisesta annoksesta alueilla, joissa kudostiheyserot ovat suuret (esim. keuhkoissa). Tarkimmat annoslaskentaohjelmat mallintavat sekä fotonin fysikaalisia vuorovaikutuksia matkalla hoitokoneesta potilaaseen että vuorovaikutustapahtumia potilaassa (Monte Carlo laskenta). Laskennan vaatima aika on rajoittanut käyttöä kliinisessä sädehoidossa. Sädehoidon toteutus Sädehoidossa käytettävät fotonit ja elektronit tuotetaan nykyisin pääasiassa suurienergiaisilla lineaarikiihdyttimillä (kuva 5). Säteilykeila muotoillaan kohteenmuotoiseksi moniliuskakeilanrajaimella. Tämä koostuu lukuisista (80 160) kapeista (2,5 10 mm) wolframiliuskoista, joiden paikkaa ja liikettä voidaan erikseen ohjata. MLC:n avulla on mahdollista muokata myös sädehoidon intensiteettiä säteilykeilan sisällä (intensiteettimuokattu sädehoito) liikuttamalla moniliuskarajaimen liuskoja säteilytyksen aikana. Pienten kohteiden (4 30 mm) täsmäsädehoito voidaan toteuttaa usealla tavalla. Lineaarikiihdytinpohjaisissa laitteissa sekä kiihdyttimen että MLC:n liiketarkkuus asettavat erityisvaatimuksia. Laitteiden etuna on mahdollisuus käyttää niitä sekä kallonsisäisten että vartalon alueen kohteiden hoitoon yhtenä tai useampana kertana. Hoitolaitteiden röntgentai kartiokeilakuvauslaitteet mahdollistavat hoidonaikaisen kohdentamisen. Gammaveitsessä säteily tulee puolipallon muotoiselle alueelle sijoitetuista lukuisista kobolttilähteistä. Kunkin säteilykeilan kokoa voi M. Kouri ja A. Kangasmäki

7 A B C D E Kultajyvät Kuva 6. Eturauhasen kuvantaminen sädehoitoa varten. Yhdessä radiologin kanssa on etsitty kuvausohjelma, jossa magneettikuvaussekvenssit on optimoitu kasvaimen määritystä varten (T2-painotteinen kuva B ja E) ja eturauhaseen asetettujen kultajyvien visualisoitumista varten (T1-painotteinen kuva D). Näin kyetään fuusioimaan magneettikuvat tietokonetomografiakuvien (C) kanssa, vaikka kuvat otetaan eri päivinä ja yleisanatomia voi olla huomattavan erilainen. Kuvien fuusiointi on mahdollista tehdä kohde-elimen suhteen, vaikka muualla lantiossa yhtenevyys ei olekaan yhtä hyvä. Kultajyvät eivät häiritse eturauhasen anatomian hahmottamista, mutta implantoinnin aiheuttama verenvuoto voi vaikeuttaa diagnostiikan osuvuutta. Kuvattu HUS:ssa. daan säätää vaihdettavilla ympyränmuotoisilla keilanrajaimilla ja potilaan päähän kiinnitettävällä sekundaarikeilanrajaimella. Liikkuvien osien puute tekee laitteesta erittäin tarkan. Se soveltuu vain pienten kallonsisäisten kohteiden kertahoitoon. Kiinteään laitteeseen liittyvät rajoitukset on ratkaistu kytkemällä 6 MV:n pienikokoinen kiihdytin teollisuusrobottiin (nk. röntgenveitsi, Cyberknife). Toisin kuin edellä mainitussa isosentrisissä hoitolaitteissa säteilypää voi hoidon aikana liikkua vapaasti suhteessa potilaaseen. Potilaan ja hoitokohteen hoidonaikainen kuvantaminen on edellytyksenä hoidon tarkkuudelle. Suomessa ei toistaiseksi ole käytössä näitä laitteita. Kuvantamisohjauksinen sädehoito Kehittynyt tekniikka on mahdollistanut hyvin monimutkaisenkin sädehoidon antamisen. Jotta hoito toteutuu suunnitellulla tavalla päivittäin, potilaan asennon vaihteluun liittyvät virheet pitää eliminoida. Potilaan asettelussa voidaan hyödyntää iholle sopiviin paikkoihin kiinnitettäviä heijastavia merkkejä tai erityisiä tätä tarkoitusta varten kehitettyjä video- tai laserkuvaustekniikoita. Varsinainen hoitoalueen paikannus tehdään tarvittaessa jokaisen hoidon yhteydessä hoitolaitteessa tai -huoneessa olevilla röntgenkuvaus- tai kartiokeila-tt-laitteilla (Verellen ym. 2007). Hoitotilanteessa otetut kuvat fuusioidaan vastaaviin annossuunnittelukuviin kudosten tai kudokseen asetettujen merkkien avulla. Esimerkiksi eturauhassyövän sädehoidossa käytetään eturauhaskudoksen sisälle asetettavia pieniä kultajyviä, jotka näkyvät hyvin sekä magneetti- että TT-kuvissa (kuva 6). Hoitokoneella otettujen megavoltti-, röntgen-, kilovolttiröntgen- tai kartiokeilakuvien avulla laskettu paikkavirhe korjataan ennen hoidon antamista (kuva 7). Pisimmälle hoitokohteen reaaliaikainen kuvantaminen on viety nk. tomoterapialaitteessa, jossa on integroitu helikaalitomografia 953 Moderni sädehoito

8 KATSAUS A B Kuva 7. Kuvantamisohjauksinen sädehoito. A) Röntgenkuva edestä. B) Röntgenkuva sivulta. Eturauhaseen implantoidut kultamerkit näkyvät erinomaisesti päivittäisissä kuvauksissa. Niiden avulla eturauhasen päivittäinen liike esimerkiksi virtsarakon tai peräsuolen täyttöasteen takia voidaan ottaa huomioon. Kuvattu HUS:ssa. 954 helikaalilineaarikiihdyttimeen. Kehitteillä on myös laitteita, joissa magneettikuvaus yhdistetään lineaarikiihdyttimeen. Fotoneista hiukkasiin Valtaosa sädehoidosta annetaan joko fotoneilla tai elektroneilla. Protonit ovat biologiselta vaikutukseltaan fotonien kaltaisia, mutta niiden etuna on tarkkaan määritettävissä oleva maksimikantama ja annoksen painottuminen maksimikantaman läheisyyteen (Schulz-Ertner ja Tsujii 2007). Protoni- ja muussa hiukkashoidossa voidaan fotonihoidon tapaan käyttää kuvantamisohjausta ja intensiteettimuok kausta. YDINASIAT 88Sädehoito suunnitellaan kolmiulotteisesti hyödyntämällä anatomisia ja toiminnallisia kuvantamistutkimuksia. 88Sädehoidon oikea kohdennus varmistetaan päivittäisillä asettelukuvauksilla. 88Intensiteettimuokkaus mahdollistaa tuumori annoksen kasvattamisen ja haittojen minimoimisen. 88Kemosädehoito parantaa monien syöpien hoito tuloksia. Euroopassa on toiminnassa kymmenen protonihoitokeskusta, lähin on Uppsalassa. Yhdysvalloissa niitä on 16. Protonihoito soveltuu erityisesti lasten sädehoitoon sekä kallonpohjan kasvainten ja silmämelanooman sädehoitoon. Protonihoito on huomattavasti kalliimpaa kuin fotonihoito. Nähtäväksi jää, johtavatko näköpiirissä olevat uudet laiteinnovaatiot hintojen halpenemiseen. Saatavilla on myös kaupallisia sädehoitosyklotroneja, joilla voidaan tuottaa protonien lisäksi raskaampia ioneja kuten 12 C. Sen etuna on protoniin verrattuna noin kolminkertainen biologinen vaikutus. Kliiniset sovellukset Uuden laitetekniikan käyttöönotto on edennyt ripeästi jo ennen satunnaistetuista tutkimuksista saatua näyttöä, mikä on herättänyt myös kritiikkiä. Yleisesti sädehoidon teho on riippuvainen kasvaimeen kohdistuneesta annoksesta ja haitat terveiden kudosten saamasta annoksesta. Paremmalla tekniikalla terveiden kudosten sädeannosta voidaan vähentää ja kasvaimen annosta tarvittaessa suurentaa (kuva 8). Monimutkaiset hoitotekniikat edellyttävät tiukkaa laadunhallintaa sädehoitoprosessin kaikissa vaiheissa. Huonosti toteutettu intensiteettimuokattu sädehoito voi jopa huonontaa hoitotuloksia ja lisätä komplikaatioita. Dynaamisilla hoitokentillä toteutettu intensiteettimuokkaus on nopea hoitotapa. Sen M. Kouri ja A. Kangasmäki

9 A B C D E F Kuva 8. Alanielun syövän sädehoito (ja samanaikainen solunsalpaajalääkitys). A C) Hoidon alkuosa 50 Gy 2 Gy:n fraktioina, hoitoaika viisi viikkoa toteutettuna laajoilla intensiteettimuokatuilla kentillä. Käänteisellä suunnittelulla on saavutettu samanaikaisesti sylkirauhasia ja selkäydintä säästävä hoito, jossa näkyvä kasvain ja kaulan imusolmukkeet marginaaleineen hoidetaan molemminpuolisesti. D F) Tehostehoito annetaan näkyvään kasvaimeen, jo annetun 50 Gy:n hoidon lisäksi 20 Gy 2 Gy:n fraktioina huomattavasti pienempään tilavuuteen. Hoito toteutettu HUS:ssa. vaatiman pidemmän säteilytysajan on kuitenkin pelätty lisäävän sekundaarisyöpien vaaraa. Staattisilla osakentillä toteutetussa intensiteettimuokkauksessa säteilytysaika on lyhyempi mutta kokonaisuudessaan pidempi hoito lisää potilaan liikkumisen vaaraa sen aikana. Uusimmissa tekniikoissa ongelma on ratkaistu yhdistämällä moniliuskarajaimen liuskojen liike ja sädehoitokiihdyttimen pyörähdys samanaikaisiksi. Terveitä kudoksia voidaan suojata paremmin Pään ja kaulan syöpien sädehoidonjälkeisistä haitoista hankalimmat liittyvät sylkirauhasten tuhoutumiseen. Suun kuivuminen altistaa kariekselle ja sekundaari-infektioille sekä vaikeuttaa nielemistä, nukkumista jne. Suomalaisessa tutkimuksessa osoitettiin intensiteettimuokkauksen vähentävän merkitsevästi suun kuivumista (Saarilahti ym. 2005). Äskettäisessä satunnaistetussa tutkimuksessa intensiteettimuokkaus vähensi nenänielun syöpää potevien vaikean suun kuivumisen vaaran alle puoleen tavanmukaiseen sädehoitoon verrattuna (Kam ym. 2007). Rinnan säästävän leikkauksen jälkeinen sädehoito estää kaksi kolmesta paikallisesta uusiutumasta. Estämällä neljä paikallista uusiutumaa vältetään yksi ennenaikainen rintasyöpäkuolema. Säästävän leikkauksen jälkeinen sädehoito aiheuttaa ihon ärtymistä ja rikkoutumista, rinnan turvotusta ja kipuilua. Äskettäisessä satunnaistetussa tutkimuksessa intensiteettimuokkaus vähensi merkitsevästi sädedermatiitin aiheuttamaa kosteaa hilseilyä (Pignol ym. 2008). Parempi hoitotulos selittyi tasaisemmalla annosjakaumalla intensiteettimuokatussa hoidossa. Samanaikaisesti julkaistun brittiläisen tutkimuksen mukaan paikallisen rintasyövän sädehoito voidaan antaa 955 Moderni sädehoito

10 KATSAUS Taulukko. Esimerkkejä syöpätyypeistä, joissa samanaikaisen solunsalpaajalääkityksen yhdistäminen sädehoitoon etenkin paikallisesti levinneessä syövässä on parantanut hoitotuloksia (Kouri ym. 2006). Syöpätyyppi Glioblastooma Pään ja kaulan syöpä Ruokatorvisyöpä Ei-pienisoluinen keuhko syöpä Pienisoluinen keuhkosyöpä Peräsuolisyöpä Peräaukon syöpä Kohdunkaulan syöpä Virtsarakon syöpä 956 Yleisin solunsalpaajalääkitys Temotsolomidi Sisplatiini Sisplatiini ja 5-fluorourasiili Sisplatiini ja etoposidi Sisplatiini ja etoposidi 5-fluorourasiili tai kapesitabiini 5-fluorourasiili ja mitomysiini Sisplatiini Sisplatiini kolmessa viikossa hypofraktioituna tavanmukaisen viiden viikon hoidon sijaan (START Trialists Group ym. 2008). Tässä tutkimuksessa hypofraktioitu sädehoito vähensi sekä paikallisia uusiutumia että myös myöhäishaittoja. Hypofraktioidussa sädehoidossa terveiden kudosten annosjakauman tasaisuus on kriittistä myöhäiskomplikaatioiden vaaran suhteen. Syövän hoitotulokset paranevat optimaalisella tekniikalla Eturauhassyövästä on tullut miesten yleisin sädetyksellä hoidettava syöpä. Eturauhassyövän sädehoito on muuttunut vakiohoidoista hyvin vaativaksi kuvantamisohjauksiseksi hoidoksi. Vielä 1980-luvulla hoitoa annettiin 64 Gy:n kokonaisannokseen, mikä ei riittänyt paranemiseen useimmissa tapauksissa. Brittiläinen satunnaistettu tutkimus osoitti, että tälläkin annostasolla sädeproktiitin vaaraa voidaan merkitsevästi vähentää käyttämällä kohteenmukaista kolmiulotteista sädehoitoa tavanmukaisen tekniikan sijaan (Dearnaley ym. 1999). Sittemmin neljässä satunnaistetussa tutkimuksessa on osoitettu, että hoitotulokset paranevat merkitsevästi kokonaisannosta suurennettaessa (Cahlon ym. 2008). Nykyisin sädehoidon kokonaisannos määräytyy riskitekijöiden mukaan (syövän paikallinen levinneisyys, Gleasonin pisteet, seerumin PSA-pitoisuus). Pienen riskin taudeissa hoitoannokset vaihtelevat välillä Gy ja keskisuuren tai suuren riskin taudeissa välillä Gy. Viitteitä on siitä, että annoksen lisääminen tästäkin suuremmaksi voisi parantaa tuloksia. Optimaalisilla sädehoitotekniikoilla kokonaisannos on voitu nostaa kuratiiviseksi samalla, kun terveiden kudosten komplikaatioriski on pysynyt ennallaan tai jopa vähentynyt (Cahlon ym. 2008). Stereotaktisella sädehoidolla pienikokoisten T1 2-keuhkosyöpien paikallishallinta on ollut yli 85-prosenttista (Haasbeek ym. 2008). Sädehoitoa on annettu ensisijaisesti yleistilansa vuoksi leikkaukseen soveltumattomille potilaille. Hoito annetaan tyypillisesti kolmena Gy:n suuruisena fraktiona. Hankalia haittoja ilmenee noin 5 %:lla potilaista. Näiden tulosten perusteella Hollannissa on aloitettu satunnaistettu tutkimus, jossa varhaisvaiheen keuhkosyöpäpotilaat joko leikataan tai heille annetaan sädehoito. Paikallisesti levinneissä keuhkosyövissä sädehoito annetaan Gy:n kokonaisannokseen. Alustavien tulosten perusteella annoksen suurentaminen ja paikallishallinnan paraneminen on mahdollista käytettäessä uusia tekniikoita (van Meerbeeck ym. 2008). Sädehoidon tehostaminen lääkkeillä Syöpäkasvaimet ovat hyvin heterogeenisia myös sädeherkkyyden suhteen. Koska anatomisesti kohdennetuissa hoidoissa näitä sädehoidon tehoon vaikuttavia eroja ei voida huomioida, on haettu vaihtoehtoisia ratkaisuja. Solunsalpaajien samanaikainen käyttö sädehoidon aikana on parantanut tuloksia monissa syövissä (taulukko). Kemosädehoidon ongelmana ovat merkitsevästi lisääntyneet hankalat välittömät haitat. Pitkäaikaishaittojen lisääntymisestä ei vielä tarkkaa tietoa. Meneillään on lukuisia tutkimuksia, joissa sädehoitoon yhdistetään uusia biologisesti kohdennettuja lääkkeitä. Ensimmäinen positiivinen tulos saatiin setuksimabin käytöstä sädehoidon aikana pään ja kaulan alueen syövissä (Bonner ym. 2006). Setuksimabi vähen M. Kouri ja A. Kangasmäki

11 si merkitsevästi syövän uusimisen ja kuoleman vaaraa pelkkään sädehoitoon verrattuna. Lopuksi Seuraava merkittävä kehitysaskel lienee sädehoidon biologinen optimointi. Tämä voi olla mahdollista integroimalla toiminnallisesta kuvantamisesta kuten PET-kuvauksesta saatava numeerinen tieto intensiteettimuokkaukseen (Bentzen 2005). Toisin kuin vakiintuneessa sädehoidossa biologisesti optimoidussa sädehoidossa pyritään heterogeeniseen annosjakaumaan. Esimerkiksi kuvantamistutkimusten osoittamille säderesistenteille hypoksisille alueille voidaan suunnitella suurempi kokonaisannos. Samoin vilkkaasti proliferoivilla alueilla hoitoa voidaan nopeuttaa fraktiokokoa suurentamalla. Tarvittavat kuvantamis- ja hoitomenetelmät ovat jo nyt teknisesti mahdollisia joissakin sairaaloissa. Luonnollisesti ennen laajempaa kliinistä käyttöä biologisen optimoinnin hyöty pitää osoittaa satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa. Lähivuosien suuri tavoite parantaa hoitotuloksia edelleen yhdistämällä uudet biologisesti kohdennetut lääkkeet biologisesti ohjattuun sädehoitoon (Baumann 2006). MAURI KOURI, dosentti, sädehoidon ylilääkäri AKI KANGASMÄKI, dosentti, ylifyysikko Docrates-klinikka Tehtaankatu Helsinki Summary Modern radiation therapy For decades, radiation therapy has constituted one of the main forms of therapy for cancer, and has undergone rapid technical development. New techniques in radiotherapy make it possible to treat a tumor with larger doses than before, while at the same time reducing damage to healthy tissues. The development in imaging techniques has allowed a more precise delimitation of tumors and monitoring of the efficacy of therapy. Three-dimensional tumor delimitation and dose calculation have long been the standard in radiation therapy. Four-dimensional and functional imaging in defining the target area for radiation therapy is becoming part of routine radiotherapy. 957 Moderni sädehoito

12 Kirjallisuutta Baker GR. Localization: conventional and CT simulation. Br J Radiol 2006;79:S Baumann M. Keynote comment: radiotherapy in the age of molecular oncology. Lancet Oncol 2006;7: Bentzen SM. Theragnostic imaging for radiation oncology: dose-painting by numbers. Lancet Oncol 2005;6: Bernier J, Hall EJ, Giaccia A. Radiation oncology: a century of achievements. Nat Rev Cancer 2004;4: Bonner JA, Harari PM, Giralt J, ym. Radiotherapy plus cetuximab for squamouscell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2006;354: Cahlon O, Hunt M. Zelefsky MJ. Intensity-modulated radiation therapy: supportive data for prostate cancer. Semin Radiat Oncol 2008;18: Dearnaley DP, Khoo VS, Norman AR, ym. Comparison of radiation side-effects of conformal and conventional radiotherapy in prostate cancer: a randomised trial. Lancet 1999;353: Evans PM. Anatomical imaging for radiotherapy. Phys Med Biol 2008;53:R Haasbeek CJ, Senan S, Smit EF, Paul MA, Slotman BJ. Lagerwaard FJ. Critical review of nonsurgical treatment options for stage I non-small cell lung cancer. Oncologist 2008;13: Heron DE, Andrade RS, Beriwal S, Smith RP. PET-CT in radiation oncology: the impact on diagnosis, treatment planning, and assessment of treatment response. Am J Clin Oncol 2008;31: Holsti LR. Primaarikasvaimen hallinta syövan hoidon avainongelma. Duodecim 2002;118: Jiang SB. Radiotherapy of mobile tumors. Semin Radiat Oncol 2006;16: Joensuu H, Kouri M. Tenhunen M. Intensiteettimuokattu sadehoito uusi tekniikka parantanee hoitotuloksia. Duodecim 2001;117: Kam MK, Leung SF, Zee B, ym. Prospective randomized study of intensitymodulated radiotherapy on salivary gland function in early-stage nasopharyngeal carcinoma patients. J Clin Oncol 2007;25: Kouri M, Ojala A, Tenhunen M. Sädehoito. Kirjassa: Joensuu H, Roberts PJ, Teppo L, Tenhunen M, toim. Syöpätaudit. Jyväskylä: Kustannus Oy Duodecim 2006, s van Meerbeeck JP, Meersschout S, De Pauw R, Madani I, De Neve W. Modern radiotherapy as part of combined modality treatment in locally advanced non-small cell lung cancer: present status and future prospects. Oncologist 2008;13: Minn H. Positroniemissiotomografia kasvaindiagnostiikassa saadaanko odotuksille katetta? Duodecim 2006;122: Moran JM, Elshaikh MA. Lawrence TS. Radiotherapy: what can be achieved by technical improvements in dose delivery? Lancet Oncol 2005;6:51 8. Pignol JP, Olivotto I, Rakovitch E, ym. A multicenter randomized trial of breast intensity-modulated radiation therapy to reduce acute radiation dermatitis. J Clin Oncol 2008;26: Saarilahti K, Kouri M, Collan J, ym. Intensity modulated radiotherapy for head and neck cancer: evidence for preserved salivary gland function. Radiother Oncol 2005;74: Schulz-Ertner D, Tsujii H. Particle radiation therapy using proton and heavier ion beams. J Clin Oncol 2007;25: Seppälä M, Kouri M, Minn H. Stereotaktinen sädehoito kallon alueelle. Duodecim 2008;124:2349. Sipilä P. Sädehoito. Kirjassa: Salomaa S, Pukkila O, Ikäheimonen TK, ym. toim. Säteilyn käyttö. Hämeenlinna: Säteilyturvakeskus 2004, s START Trialists Group, Bentzen SM, Agrawal RK, ym. The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) Trial B of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised trial. Lancet 2008;371: Suomen syöpärekisteri Valve J. Sädehoidon TT-simulaattori. Menetelmä, laadunvalvonta ja tarkkuus. Lisensiaattitutkielma. Jyväskylän yliopisto Verellen D, Ridder MD, Linthout N, Tournel K, Soete G. Storme G. Innovations in image-guided radiotherapy. Nat Rev Cancer 2007;7: Villeirs GM, De Meerleer GO. Magnetic resonance imaging (MRI) anatomy of the prostate and application of MRI in radiotherapy planning. Eur J Radiol 2007;63: