Val+mon supistuvuuden säätely ja siihen vaiku<avat lääkeaineet

Transkriptio

1 / Verenkiertotaudit: syitä ja mekanismeja ja taudinkuvia Val+mon supistuvuuden säätely ja siihen vaiku<avat lääkeaineet Ilari Paakkari 1 Paakkari 2012 Biolääke+eteen laitos Verenvuotosokkia korjaavat mekanismit 3 Paakkari 2012 Paakkari 2012 Systeemisen verenkierron säätely (Guyton 1972) 2 4 1

2 Verenvuotosokki käytännössä Verenkierto Esikuorma Jälkiluorma Tyrehdytetään verenvuoto Aloitetaan nestehoito Kapasitanssisuonet BP=CO x TPR Kuljetussuonet Munuainen R= (L x n)/ r 4 Timo Jama: Ensihoito tapahtumapaikalla Lääkärin käsikirja, Vastussuonet 6 Kapasitanssisuonet Orgaaniset nitraa+t Verenkierron lääkkeet Esikuorma Digitalis, Beetasalpaajat Kalsiumherkistäjät BP=CO x TPR R= (L x n)/ r 4 Jälkiluorma Kuljetussuonet Munuainen Diuree+t, Spironolaktoni Beetasalpaajat Paikallinen Lämpö+la pco 2, po 2 K +, adenosiini ph Val+mon supistuvuuden säätelyn neljä tasoa Neuraalinen Noradrenaliini Hormonaalinen Noradrenaliini Angiotensiini II ANP AVP Adrenaliini Parakriininen Typpioksidi () Prostanoidit (PGI2, TXA2) Endoteliini (ET- 1) Endoteelin hyperplarisoiva tekijä (EDHF) Serotoniini Bradykiniini Vastussuonet Alfa- salpaajat, Reniinin estäkjät, ACE- estäjät, AT1- salpaajat, Kalsiumsalpaajat, Kalsiumherkistäjät, Beetasalpaajat 7 8 2

3 Adrenaliini ja Noradrenaliini Ainoastaan sympaattinen autonomisen hermoston osa säätelee vastussuonta Sympaattisen hermon stimulaatio supistaa vastussuonta (noradrenaliini / α 1 -reseptori) Adrenaliinin vaikutus riippuu reseptoreiden jakautumisesta kohdesuonessa (α 1 /β 2 ) 9 Sympaattisen hermostimulaation vähentyminen laajentaa vastussuonta 10 ADVENTITIA MEDIA ADR Sympatomimeettien vaikutuksia verenkiertoon α2 α2 α2 endothelium α > β 1 > β 2 α / β β 1 / β 2 D 1 > β 1 > α 1 Noradrenaliini Adrenaliini Isoprenaliini Dopamiini NA Sympathetic nerve α2 α2 α2 α2 ADR ADR 11 LUMEN Syke Verenpaine TPR Aika (min) 12 3

4 Mediators regulating sympathetic varicosity Jahr 1974 Sympaattisen hermopäätteen monimuotoinen säätely - α 2 Uptake 1&2 NA 13 α 1 14 Presynaptic modulation of sympathetic nerve terminal Määritelmiä 30 metabotropic receptors 4 ionotropic receptors Transporter systems inhibition facilitation interaction between receptors? Review: Boehm & Kubista. Pharmacol Rev Mar;54(1): Metabotrooppinen reseptori Vaikuttaa aktivoimalla tai estämällä entsyymejä Vaikutus G-proteiinien kautta Ionotrooppinen reseptori Vaikuttaa muuttamalla ionikanavien läpäisevyyttä 16 4

5 Noradrenaliinin vapautumiseen vaikuttavia mekanismeja Vapautuminen ê ATP (P2X) NA (α 2 ) Histamiini H 3 Adenosiini (A 1 ) Vapautuminen é ATP, ADP (P2Y) Bradykiniini (B2) Angiotensiini II (AT 1 ) Asetyylikoliini (ACh) ja Serotoniini (5-HT) NA α Asetyylikoliini (ACh) Parasympaattisen välittäjäaine Koliiniesteraasit inaktivoivat nopeasti Ei kolinergistä hermotusta vastussuonissa Vasodilatoi vapauttamalla typpioksidia Endoteelifunktion testiaine 5-HT (serotoniini) Mahan enterokromaffiinisolujen tuote Varastoituu verihiutaleisiin ja keuhkojen neuroepiteliaalikudokseen Inaktivoituu maksan ja keuhkojen endoteelissa

6 5-HT Normaali sepelvaltimo: vasodilataatio Stabiili angina: vähäinen vasokonstriktio Variantti angina: vasospasmi Reniini- angiotensiinialdosteroni -järjestelmä (RAAS) Sarpogrelaatti: 5-HT 2A -salpaaja estää 5-HT:n koronaarispasmin Doggrell. Expert Opin Investig Drugs May;12(5): Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä ACE Beetasalpaajat Tiatsidit Amiloridi, triamtereeni Angiotensiini II (AT II) Asp - Arg - Val - Tyr - Ile - His - Pro - Phe Angiotensiini I (AT I) Asp - Arg - Val - Tyr - Ile - His - Pro - Phe - His Leu Spironolaktoni Tulehduskipulääkkeet Kalsitrioli

7 Reniini- angiotensiini - järjestelmä Reniini- angiotensiini - järjestelmä Angiotensi- nogeeni Proreniini AT (2-10) AT (2-8) AT IV (3-8) Renin AT I (1-10) ACE CAGE, Chymase, Cathepsin G AT II (1-8) AT (1-9) AT (1-7) Kininogeeni Bradykiniini ACE NEP AT (1-5) AT (3-7) Inak+iveja pep+dejä Reniini- reseptori AT4- reseptori AT1- reseptori AT2- reseptori Mas- reseptori B1 / B2 - reseptori Anu Vaajanen, Expression and func+on of angiotensins in the regula+on of intraocular pressure an experimental study. Väitöskirja Helsingin yliopisto Vasokonstrik+o Vasodilataa+o Vasodilataa+o Proliferaa+o An+proliferaa+o Proliferaa+o Neste+lavuuden säätö Proapoptoosi Sytokiinien vapautuminen Fibroosi Sikiönkehitys Sensorinen ak+vaa+o Mukailtu vii<estä: Anu Vaajanen, Expression and func+on of angiotensins in the regula+on of intraocular pressure an experimental study. Väitöskirja Helsingin yliopisto AVP Arginiinivasopressiini, Antidiureettinen hormoni ANP Atrial natriuretic peptide, Eteispeptidi An+diureeenen, josta nimi ADH Vasokonstrik+o voimakasta an+diureeesta vaikutusta suuremmalla pitoisuudella (V 1a reseptori) Vastavaiku<aa hypotensiota äärimmäisissä +lanteissa 27 Vasodilatoiva ja natriureeenen pep+di B- tyypin natriureeesen pep+din (BNP) geeni ilmentyy sydämen kammioissa mekaanises+ kuormituksest BNP vasodilatoi ja lisää natriumin ja veden eritystä virtsaan BNP- pitoisuus veressä lisääntyy nopeas+ sydämen ylikuormituksessa BNP i.v. on kokeilussa sydämen vajaatoiminnan hoitoon 28 7

8 Endoteliini (ET-1) Endoteliini Eristettiin porsaan aortan endoteelisoluviljelmästä 1988 Analoginen sarafotoksiinille (Atractaspis engadensis käärmeen myrkky) Elimistön voimakkain verenpainetta kohottava aine x 10 angiotensiini II:ta ja x 100 noradrenaliinia tehokkaampi ET-1: reseptorit ja vaikutukset 20 ET nmol/kg i.v. ET nm ol/ kg i.v. ET-1:n vaikutuksia: Vasodilataatio (ET B : :n vapautuminen) Vasokonstriktio (ET A : sileälihasvaikutus) Kasvutekijä (remodelling) MAP (mm Hg) Takase et al. Can J Cardiol Jul;19(8): Time TIME (min) 32 Circulation 1993; 88: /3 8

9 20 ET- 1 + an+seerumi ET -1 ANTISERUM BOLUS ET- 1 ET nm ol/ kg i.v. 20 ET nmol/kg i.v. ET nm ol/ kg i.v. MAP (mm Hg) p< MAP (mm Hg) VSM ET A -receptor endothelial ET B -receptor (release of ) Time TIME (min) 33 Circulation 1993; 88: / Time TIME (min) 34 Circulation 1993; 88: /3 Adrenaliini ATII AVP Insuliini Kortisoli IL-1 Trombiini Glukoosi Ox-LDL Hypoksia + ET-geeni - Hankausvoima (shear stress) PGI 2 ANP, BNP, CNP ET-1 ET-1 kudoksissa ja plasmassa Prepro-ET-1 mrna Prepro-ET-1 keuhkovaltimohypertensio systeeminen hypertensio arteroskleroosi sydänlihasiskemia sydämen vajaatoiminta skleroderma Big ET-1 ET-1 ECE

10 ET-salpaajat Bosentaani: Ei-selektiivinen ER-antagonisti Terve koehenkilö: ET A/B - salpaaja i.v. TPR, keuhkoverenkierron vastus MAP HR ( ) Endoteliini on ääreisvastuksen ja verenpaineen fysiologinen säätelijä 37 estää kilpailevasti ET-1:n ja muiden ET-peptidien vaikutuksen ET A : K i = 4,1-43 nm ET B : K i = nm PGI 2 TXA 2 ET B Relaksaatio ET-1 ET B ET A Supistus Proliferaatio Antiproliferaatio Endoteeli Verisuonen sileälihas 38 Typpioksidi Typpioksidi (): verisuonen endoteelin parakriininen vasodilataattori, hermoston välittäjäaine, immuunisolujen toksiini An+- aggregaa+o. L-Arginiini Ca ++ Shear stress cs Ach, ET- 1, BK Suonen lumen. L-Sitrulliini. Endoteelisolu :n vaikutus Hyperkolesterolemia Hypertensio Diabetes Tupakointi Infektio :n vaikutus L-Arginiini Antioksidantit (Glutationi, C-vitamiini, E-vitamiini) 39 Relaksaatio Ca ++ cgmp sgc GTP Suonen sileälihas Statiinit ACE-estäjät ASA 40 10

11 L-Arginiini: typpioksidisyntaasin substraatti An+- aggregaa+o Typpioksidi. L-Arginiini Ca ++ Shear stress cs Ach, ET- 1, BK. -synteesin esto väärällä substraatilla L-Sitrulliini. Relaksaatio Ca ++ cgmp sgc GTP Endothelial dysfunction 1/2 Verisuonet parakriiniset säätelijöitä Endothelium intact Endothelium removed

12 Käsivarren verenvirtaus, ANP / GC / PDE5 Kontrolli Endoteelin synteesi Sydän ANP Orgaaniset nitraatit. + + S-salpaaja Relaksaatio pgc PDE5 sgc Ca ++ cgmp GTP Verisuonen sileälihas L-NMMA (µmol/min) Aika (min) 45 Sildenafiili - 46 Typpioksidin luovuttajat: orgaaniset nitraatit Typpioksidin kohentajat (PDE5:n salpaajat) erektiohäiriön hoidossa Glyseryylitrinitraatti Isosorbididinitraatti Isosorbidimononitraatti Natriumnitroprussidi Sildenafiili Tadalafiili Vardenafiili

13 Vasoaktiivisia endoteeliperäisiä säätelijöitä Suonen sisätila Endoteeli Prostanoidit ja EDHF EDHF cs / is <----> COX-1 / COX-2 PGI 2 TxA 2 PG? Relaksaatio Konstriktio 49 Suonen sileälihas 50 Endothelium derived hyperpolarizing factor EDHF Endoteeliperäinen EDHF relaksoi verisuonta mekanismilla, joka ei liity typpioksidiin tai prostanoideihin Vaikuttaa pienissä vastusvaltimoissa, joissa :lla vähemmän vaikutusta kuin suuremmissa kuljetussuonissa (McGuire et al., 2001) 51 (db/db) = leptin-deficient mice 52 13

14 Endoteelin dysfunktion syitä, mekanismeja ja seurauksia ENDOTEELIN DYSFUNKTIO Acetylcholine-induced relaxation in blood vessels from endothelial S knockout mice 0 20 es +/+ * Arterial relaxation dependent on and / or COX-dependent product No EDHF-like responses Interplay of S and COX? Relaxation to ACh es -/- * * L- NAME estää typpiksidin synteesiä Indometasiini salpaa prostanoidien tuotannon Control L-NAME Indomethacin L-NAME + Indomethacin 40 Chataigneau et al: Br. J. Pharmacol 126: , Chataigneau et al: Br. J. Pharmacol 126: ,

15 Infek+o lisää val+mon prostanoidiriippuvuu<a COX- 2:n ilmentyminen lisääntyy iäkkäillä Increased prostanoid dependency of arterial relaxa+on in Chlamydia pneumoniae- infected mice. COX- 1 COX- 2 Törmäkangas L, Ketonen J, Leinonen M, Saikku P, Paakkari I. J Med Microbiol Aug;55(Pt 8): COX- 1 COX- 2 * 57 young old young old Kang KB, Van Der Zypp A, Iannazzo L, Majewski H. Transl Res Dec; 148(6): !! Age-related changes in monocyte and platelet cyclooxygenase expression in healthy male humans and rats. 58 Buerkle et al, Circulation. 2004;110: Buerkle et al, Circulation. 2004;110:

16 Effect of COX- 2 dele+on and diet on availability of prostacycline (PGI 2 ) pg/ml Inactivation Tulehtuneen of suonen makrofagien & action of happiradikaalit inak+voivat typpioksidin nitrates Endoteelisolu PGI 2 (6- keto PGF- 1α) p=0.002 p=0.002 COX- 2 intact COX- 2 deleted Paksuuntuneen in+man makrofagit Arginiini Paakkari Control Diet Atherogenic Narasimha A, Watanabe J et al. Prostaglandins Other Lipid Mediat Aug;84(1-2): Glyseryylitrinitraae korvaa pu<uvan typpioksin 62 SEPELVALTIMOT

17 Sepelvaltimot Kylmäaltistustesti: alkavassa koronaaritaudissa Supistuvuuden säätely poikkeaa vastussuonista autoregulaatio Ateroskleroosissa dysfunktio: esim. supistus kylmäaltistuksessa dilataation sijasta Asetyylikoliini saattaa supistaa ateroskleroottista sepelvaltimoa 65 Sepelvaltimon läpimitta (% lähtötasosta) Irregular Smooth ** Start End Start End Nabel et al * 66 Coronary dilatation Parasympaattisen hermoston vaikutus sepelvaltimoissa Direct vascular smooth muscle relaxation Endothelium dependent vascular smooth muscle relaxation Vaguksen stimulaatio (heikko vasodilataatio) ACh-infuusio voimakas vasodilataatio :n vapautuminen endoteelistä Adenosine (++) Dipyridamol Nitroglycerine Nitroprusside SIN-1 Acetycholine Bradykinin Serotonin Endothelin-1 Adenosine (+) 67 GC:n aktivaatio cgmp Vasorelaksaatio 68 17

18 Koronaarisuonten sympaattiset reseptorit Koronaarisuonten autoregulaatio: paikalliset metaboliset tapahtumat säätelevät supistusastetta epikardiaaliset suonet: α > β intramuraaliset suonet: β > α 69 P O2 P CO2 ph [K + ] interstitum [lactic acid] interstitum [ATP] interstitum [ATP] intracellular space [ADP] interstitum [adenosine] interstitum 70 Adenosiini tärkein sepelvaltimon autoregulaattori Myokardiumin O 2 ATP Adenosiini Koronaaridilataatio verenvirtaus myokardiumin hapensaanti 71 18