Angiotensiini II:n reseptorit sydän- ja verisuonitautien patogeneesissä. Jukka Lehtonen

Transkriptio

1 Katsaus Angiotensiini II:n reseptorit sydän- ja verisuonitautien patogeneesissä Jukka Lehtonen Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä (RAA) on keskeinen sydän- ja verisuonitautien lääkehoidon kohde. Systeeminen RAA-järjestelmä ylläpitää verenkierron homeostaasia ja parakriininen RAA-järjestelmä säätelee sydämen ja verisuonten rakennetta. Angiotensiini II:n vaikutukset välittyvät kahden vastakkaisesti vaikuttavan reseptorin kautta. Tyypin 1 angiotensiini II -reseptori ( ) välittää RAA-järjestelmän akuutit verenpaineja nestetasapainovaikutukset, ja molemmat angiotensiinireseptorit säätelevät solujen kasvua. -reseptoria esiintyy elimistössä laajalti toisin kuin tyypin 2 reseptoria ( ), jota ilmentyy sikiönkehityksen aikana ja aikuisella vain rajallisesti. Koska angiotensiinireseptorit ovat toistensa vastavaikuttajia, angiotensiini II:n vaikutukset riippuvat kudoksen / -suhteesta. Angiotensiinireseptorien määrät muuttuvat sairaustiloissa, kuten sydämen vajaatoiminnassa, sydäninfarktissa ja verisuonivauriossa. RAA-järjestelmään kohdistuvalla lääkehoidolla on keskeinen asema verenpainetaudin, sydämen vajaatoiminnan ja nykyään myös sydäninfarktin hoidossa. Tässä katsauksessa käsitellään angiotensiinireseptoreiden toimintoja ja liittymistä sydän- ja verisuonitauteihin. Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä (RAA) on keskeinen verenkierron homeostaasin ylläpitäjä ja verisuonten rakenteen säätelijä. Angiotensiini II on tämän endokriinisen järjestelmän vaikuttajahormoni, joka säätelee elektrolyyttitasapainoa ja verenpainetta sekä toimii sydämen ja verenkiertojärjestelmän kasvutekijänä. RAA-järjestelmä säätelee sydämen vajaatoiminnassa ja sydäninfarktin jälkeen sydämelle haitallista rakenteen muovautumista uudelleen. Angiotensiini II:n synteesin tai reseptorin sitoutumisen esto parantaa sydämen vajaatoiminnan ennustetta (The CONSENSUS Study Group 1987, The SOLVD Investigators 1991, Pitt ym. 1997). Sydäninfarktin jälkihoidossa angiotensiinikonvertaasin (ACE) estäjät vähentävät kuolleisuutta erityisesti vasemman kammion etuseinämän infarkteissa (ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group 1998). Verisuonistossa ACE:n estäjät parantavat hypertension aiheuttamia valtimomuutoksia ja hidastavat ateroskleroosin etenemistä. ACE:n estäjien vaikutus ateroskleroosiin on jossain määrin epäselvä; asian selvittämiseksi on meneillään kliinisiä kokeita (Marc Pfeffer, henkilökohtainen tiedonanto). Kliinisten tutkimusten perusteella on selvää, että RAA-järjestelmä osallistuu sydän- ja verisuonijärjestelmän sairauksien patogeneesiin ja siksi se on herättänyt laajaa mielenkiintoa niin perustutkijoiden kuin kliinikkojen piirissä ja alan tutkimus on vilkasta. Tässä katsauksessa esitellään angiotensiini II:n systeemistä ja paikallista syntyä, fysiologisia vaikutuksia sekä tuoreimpia tutkimustuloksia angiotensiini II -reseptoreiden toiminnasta. Systeeminen ja paikallinen reniiniangiotensiini-aldosteronijärjestelmä Systeeminen RAA-järjestelmä tuottaa angiotensiini II:ta kahden verisuonessa tapahtuvan proteolyyttisen reaktion tuloksena. Maksa syn- Duodecim 1999; 115:

2 Systeeminen Maksa Munuaisten reniini Angiotensinogeeni Paikallinen Kudos (sydän, verisuonet) Munuaisten/kudoksen reniini Taulukko 1. Systeemisen ja paikallisen reniini-angiotensiinialdosteronijärjestelmän (RAA) vaikutukset kohdekudoksissa. Systeeminen RAA, akuutti Paikallinen RAA, krooninen Verisuonet Supistuminen Hypertrofia Munuaiset Natriumin retentio Proteinuria Sydän Positiivinen inotropia Hypertrofia Angiotensiini I Keuhkojen ACE Kudoksen ACE Verenkierron homeostaasi Angiotensiini II / = tyypin 1 angiotensiini II -reseptori = tyypin 2 angiotensiini II -reseptori Sydämen ja verisuonien rakenteen säätely Kuva 1. Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA) vaikuttava hormoni on angiotensiini II, joka vaikuttaa kahden erityyppisen reseptorin välityksellä. Systeemisen RAA-järjestelmän rinnalla useissa kudoksissa syntetisoituu angiotensiini II:ta paikallisesti. ACE= angiotensiinikonvertaasi tetisoi angiotensinogeenia, josta munuaisten erittämä reniini pilkkoo angiotensiini I:tä. Natriumin puute ja beeta-adrenergisten reseptorien stimulaatio kiihdyttävät reniinin eritystä. Angiotensiini I on inaktiivinen peptidi, josta verisuonten endoteelin ACE muodostaa angiotensiini II:ta (kuva 1). ACE ei ole spesifinen entsyymi, vaan se inaktivoi angiotensiinin lisäksi myös bradykiniiniä. ACE ja reniini ovat tärkeimpiä angiotensiini II:ta tuottavia entsyymejä, mutta kudoksissa voi syntyä angiotensiini II:ta vaihtoehtoisten synteesiteiden kautta. Angiotensiinia hajottavia entsyymejä angiotensinaaseja on verisuonten endoteelissa ja liukoisina verenkierrossa. Paikallinen RAA-järjestelmä. Systeemisen endokriinisen järjestelmän lisäksi monessa kudoksessa toimii rinnakkainen, paikallisesti vaikuttava angiotensiini II:ta tuottava järjestelmä (taulukko 1) (Dzau ja Re 1994). Angiotensiini II:n paikalliseen syntyyn tarvitaan angiotensinogeenin lisäksi proteaaseja, reniiniä ja ACE:tä. Sydämessä paikallisella angiotensiini II:lla on keskeinen merkitys infarktin jälkeisessä vasemman kammion muotoutumisessa. Infarktin jälkeen plasman reniinipitoisuudet ovat suuria noin viikon mutta sydänlihaksen reniinipitoisuudet usean kuukauden ajan. RAA-järjestelmän komponenttien ilmentyminen lisääntyy sydäninfarktin seurauksena, ja infarktoituneessa osassa sydäntä angiotensiini II:n pitoisuus on moninkertainen terveeseen kudokseen verrattuna. Sydämen angiotensiini II -pitoisuuksia säätelee voimakkaimmin angiotensiini II:n paikallinen synteesi, ja siksi sydämen angiotensiini II -pitoisuudet ovat riippumattomia plasmassa vallitsevista pitoisuuksista. Siten sydämen paikallinen RAAjärjestelmä on aktivoitunut, vaikka plasman angiotensiini II -pitoisuudet eivät ole suurentuneet lievää ja keskivaikeaa sydämen vajaatoimintaa sairastavilla. Sydämen tilavuuskuormitus aktivoi voimakkaasti RAA-järjestelmää, ja merkkinä angiotensiini II:n paikallisesta tuotannosta pitoisuus kasvaa sydämessä enemmän kuin plasmassa. Angiotensiini II -reseptoreiden ilmentyminen Angiotensiini II:lla on kaksi reseptoria, joiden vaikutukset ovat toisilleen vastakkaiset: kohottaa verenpainetta ja kiihdyttää solujen kasvua ja estää solujen kasvua (taulukko 2) (Murphy ym. 1991, Mukoyama ym. 1993, Unger ym. 1996, Yamada ym. 1996). Angiotensiini II:n kaikki biologiset vaikutukset välittyvät angiotensiinia sitovien reseptorien kautta, ja ku J. Lehtonen

3 Taulukko 2. Angiotensiinireseptorien biologiset vaikutukset. Verisuonten supistuminen Tromboosi Hypertrofia Fibroosi Ateroskleroosi = tyypin 1 angiotensiini II -reseptori = tyypin 2 angiotensiini II -reseptori Verisuonten laajeneminen (heikko) Hypertrofia/hyperplasia Fibroosi doksen vaste angiotensiini II:een riippuu sen - ja -reseptorien suhteesta. Toisin kuin -reseptorit, joita esiintyy elimistössa laajalti, -reseptorit ilmentyvät lähinnä sikiönkehityksen loppuvaiheessa ja syntymän jälkeen sydämessä, keskushermostossa, munasarjoissa sekä lisämunuaisytimessä. Verisuonten soluissa ilmentyy laajalti -reseptoreita mutta vähemmän -reseptoreita useissa soluissa vain kudosvaurion seurauksena. Verisuonivauriossa esimerkiksi pallolaajennuksen jälkeen sileälihassolut ilmentävät tilapäisesti -reseptoreita. Sydämessä -reseptori on vallitseva angiotensiini II -reseptori: kolmasosa kammioiden reseptoreista on kakkostyyppiä. Sydänlihassoluissa ja sydämen fibroblasteissa on molempia angiotensiinireseptoreita. / - suhde muuttuu sydäninfarktin jälkeen ja sydämen vajaatoiminnassa (taulukko 3). Sydämen vajaatoiminnassa ilmentyminen vähenee -reseptorien määrän lisääntyessä (Asano ym. 1997, Kurabayashi ja Yoshio 1997). Sydäninfarktissa molempien angiotensiini II -reseptorien määrä lisääntyy ja -reseptorien suhteellinen osuus kasvaa (Nio ym. 1995). Infarktoituneessa sydänkudoksen osassa reseptorien määrä lisääntyy enemmän kuin muualla, mutta huomattavaa kasvua tapahtuu myös»terveessä» kudoksessa. RAA-järjestelmä ja verenpainetauti Taulukko 3. Sydämen ja verisuonten paikallisen reniiniangiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA) aktiivisuuden ja angiotensiinireseptoreiden ilmentymisen aiheuttamia muutoksia. RAA 1 Verisuonivaurio Sydämen hypertrofia Tilavuuskuormitus Sydämen vajaatoiminta 2 Sydäninfarkti 1 Angiotensiini II:n tuotannon kiihtyminen 2 ilmentyminen lisääntyy pitkälle edenneessä sydämen vajaatoiminnassa = tyypin 1 angiotensiini II -reseptori, = tyypin 2 angiotensiini II -reseptori, = lisää runsaasti, = lisää, = ei vaikutusta, = vähentää. Angiotensiinireseptorit ja verenpaineen säätely. -reseptorit välittävät angiotensiinin vaikutukset hemodynamiikkaan, mutta -reseptoreilla ei ole osoitettu olevan fysiologisissa olosuhteissa merkittäviä hemodynaamisia vaikutuksia (Matsusaka ja Ichikawa 1997). Sydämessä angiotensiinilla on inotrooppinen ja kronotrooppinen vaikutus. Angiotensiini II kohottaa verenpainetta vaikuttamalla verisuonten sileään lihakseen, autonomiseen hermostoon ja munuaisiin. -reseptori aiheuttaa sileälihassolujen ja verisuonen supistumisen sekä sympaattisen hermojärjestelmän aktivoitumisen. Angiotensiini II:lla on moninaisia vaikutuksia munuaisten toimintaan: verisuoni- ja endokriinisia vaikutuksia, jotka välittyvät aldosteronin ja vasopressiinin kautta. -reseptori kohottaa verenpainetta myös vähentämällä typpioksidin määrää tehostamalla happiradikaalien tuotantoa sekä estämällä endoteliaalisen typpioksidisyntaasin toimintaa (Laursen ym. 1997). Angiotensiini II ja verisuonten uudelleen muotoutuminen. Verisuonten rakenne muuttuu erilaisissa verisuonisairauksissa, kuten ateroskleroosissa, hypertensiossa ja uudelleen ahtautumisessa (Gibbons ja Dzau 1994, Gibbons 1995, Rosendorff 1996). Hypertensiossa verisuonten uudelleen muotoutumiseen liittyy hyperplasiaa ja hypertrofiaa ja verisuonen seinämän paksuuden ja sisäläpimitan suhde kasvaa. Tämän rakennemuutoksen seurauksena verisuonen herkkyys vasoaktiivisille hormoneille lisääntyy ja siten perifeerinen vastus suurenee. ACE:n estäjät normaalistavat hypertension aiheuttamia valtimoiden rakennemuutoksia. Angiotensiini II:n reseptorit sydän- ja verisuonitautien patogeneesissä 1397

4 RAA-järjestelmä sydäninfarktissa ja sydämen vajaatoiminnassa Angiotensiini II vaikuttaa uudelleen muotoutumiseen. Sydämen vajaatoiminta on etenevä sairaus. Vaikka toiminnan heikkenemisen johtava sairaus (sydäninfarkti) ei sinänsä heti johda sydämen vajaatoimintaan, pumppaustoiminta heikkenee vähitellen. Tätä tapahtumaketjua, joka johtaa sydämen rakenteen ja toiminnan muutokseen, kutsutaan sydämen uudelleen muotoutumiseksi. Se tarkoittaa sydänlihassolujen hypertrofiaa, fibroblastien kasvua, soluväliaineen muutoksia sekä muutoksia kammioiden geometriassa. Infarkti aktivoi sydämen paikallisen RAA-järjestelmän, lisää angiotensiinireseptorien ilmentymistä ja vaikuttaa siten sydämen uudelleen muotoutumiseen infarktin jälkeen johtaen sydämen pumppaustoiminnan heikkenemiseen. ACE:n estäjät eivät vaikuta sydäninfarktin laajuuteen, mutta infarktin jälkihoidossa ne parantavat potilaiden ennustetta vaikuttamalla edullisesti uudelleen muotoutumiseen (ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group 1998). RAA-järjestelmä ja hypertrofia. Verenpainetaudissa ja sydämen vajaatoiminnassa sydän hypertrofioituu kompensatorisesti, mikä lopulta heikentää sydänlihaksen pumppaustoimintaa. Sydämen kohonnut täyttöpaine aiheuttaa sydänlihassolujen hypertrofiaa suoraan mekanosensorien välityksellä ja välillisesti aktivoimalla endokriinisia järjestelmiä (Colucci 1997, Leinonen ja Näveri 1997). ACE:n estäjät ovat tehokkain lääkeaineryhmä hypertrofian estossa, ja siten RAAjärjestelmällä on todennäköisesti keskeinen fysiologinen merkitys sydämen hypertrofian säätelyssä. Angiotensiini II aiheuttaa fibroosia. Sydämen iskeemiselle vajaatoiminnalle on tyypillistä laaja fibroosi, joka jäykentää vasenta kammiota ja heikentää pumppaustoimintaa (Weber 1997). Sydämen suurentunut angiotensiini II -pitoisuus aiheuttaa sydämen vajaatoiminnalle tyypillisen fibroosin. Siten on mahdollista, että -reseptoriantagonistien ja ACE:n estäjien parantava vaikutus sydämen pumppaustoimintaan johtuu vähentyneestä fibroosista. Angiotensiinireseptorien vaikutukset fibroosiin ovat toisilleen vastakkaiset siten, että -reseptori lisää ja - reseptori vähentää sitä (Ohkubo ym. 1997). -reseptori estää fibroosia soluviljelykokeissa, mutta sen fysiologinen merkitys soluväliaineen säätelyssä on vielä epäselvä. Verisuonivaurio ja angiotensiinireseptorit Pallolaajennuksen jälkeen osalla potilaista sepelvaltimo ahtautuu nopeasti uudelleen suonen sileänlihassolujen kasvun vuoksi (Gibbons ja Dzau 1996, Leinonen 1998). Vaurion seurauksena verisuonessa tapahtuu useita muutoksia, joista yksi on paikallisen RAA-järjestelmän aktivoituminen. Huolimatta koe-eläimillä saaduista lupaavista tuloksista laajoissa kliinisissä tutkimuksissa ei ole kyetty estämään uudelleen ahtautumista RAA-järjestelmän estäjillä (MERCA- TOR Study Group 1992). merkitystä verisuonivauriossa on tutkittu eläinkokeissa, ja että tämän reseptorin on havaittu estävän sileälihassolujen kasvua. On mahdollista, että stimulaatio voisi estää ahtauman syntyä verisuonivaurion jälkeen. (Akishita, julkaisemattomia havaintoja). -reseptori veren hyytymisessä ja ateroskleroosissa Verisuonten endoteeli on aktiivinen elin, joka säätelee verisuonen supistumista, veren hyytymistä ja tulehdussolujen adheesiota. Angiotensiini II:lla on protromboottinen vaikutus verisuonistossa (Vaughan 1997). Useissa laajoissa tutkimuksissa on havaittu ACE:n estäjien hidastavan ateroskleroosia. RAA-järjestelmä vaikuttaa ateroskleroosiin tehostamalla tulehdussolujen pääsyä verisuonen seinämään ja voimistamalla happiradikaalien tuotantoa (Gräfe ym. 1997). ACE:n estäjät ovat laajakirjoisia sydän- ja verisuonitautien lääkkeitä RAA-järjestelmän estoon on käytössä kaksi erilaista lääkeryhmää: ACE:n ja estäjät, joiden vaikutusmekanismit ovat hyvin 1398 J. Lehtonen

5 :n estäjät ACE:n estäjät Angiotensiini II Angiotensiini II Angiotensiini II Bradykiniini BK 1/2 Kuva 2. Tyypin 1 angiotensiini II -reseptorien ( ) vaikutus on vallitseva sydämessä ja verisuonissa. Tietyissä patofysiologisissa tilanteissa taas tyypin 2 reseptori on vallitseva. estäjät suurentavat angiotensiini II:n pitoisuuksia, koska välittämä angiotensiini II:n synteesin negatiivinen takaisinkytkentä puuttuu. esto aiheuttaa sen, että angiotensiini II aktivoi yksinomaan -reseptoreita. ACE:n estäjät pienentävät angiotensiini II:n pitoisuuksia ja suurentavat bradykiniinipitoisuuksia. Bradykiniini on verisuonia laajentava antihypertrofinen ja antihyperplastinen paikallishormoni. BK 1/2 = bradykiniini 1 ja 2 -reseptorit. erilaiset. ACE:n estäjien vaikutukset välittyvät vähentyneen angiotensiini II -pitoisuuden ja bradykiniinin lisääntymisen kautta, kun taas - salpaajien vaikutukset välittää aktivaatio (kuva 2). ACE:n estäjät vähentävät verenpainetaudissa vasemman kammion ja verisuonten hypertrofiaa. Sydäninfarktin jälkihoidossa ne parantavat potilaiden ennustetta (ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group 1998). Ne myös hidastavat sydämen vajaatoiminnan etenemistä, ja äkkikuoleman ja sydäninfarktin riski vähenee (The CONSENSUS Study Group 1987, The SOLVD Investigators 1991). estäjät ovat uusi lääkeaineryhmä, joka on osoittautunut ainakin yhtä tehokkaaksi kuin ACE:n estäjät sydämen vajaatoiminnan hoidossa (Pitt ym. 1997). Niiden merkitys selkiytynee, kun kliininen kokemus lisääntyy ja laajat tutkimukset niiden käytostä valmistuvat. Lopuksi RAA-järjestelmä on tärkeä sydämen ja verisuonten uudelleen muotoutumiseen vaikuttava endokriininen ja parakriininen järjestelmä. Hypertensiossa ja sydämen vajaatoiminnassa uudelleen muotoutuminen johtaa toiminnan heikkenemiseen. vaikutuksen estäminen ACE:n tai estäjillä parantaa parhaiten ennustetta näissä taudeissa. fysiologinen rooli hypertrofiassa on selkeytynyt, ja -reseptorien tutkimus edistynee tulevina vuosina. Tutkittaessa sydämen hypertrofian, vajaatoiminnan ja hypertension genetiikkaa sekä - että geenit ovat otollisia ehdokasgeenejä. Näiden reseptorien fysiologisen toiminnan parempi ymmärtäminen voi tuoda spesifisempiä lääkkeitä verenkiertoelinten sairauksien hoitoon. * * * Kiitän professoreja Victor J. Dzau, Gary H. Gibbons ja Eva J. Neer lukuisista keskusteluista, PhD Laurent Davietia osallistumisesta piirrosten suunnitteluun, professori Marc Pfefferiä ACE:n estäjiä ja ateroskleroosia koskevista kommenteista sekä LT Tapio Utriaista arvokkaista kommenteista käsikirjoitusvaiheessa. Kiitän myös Jalmari ja Rauha Ahokkaan säätiötä, Sydäntutkimussäätiötä, Suomen Akatemiaa ja Paulon säätiötä taloudellisesta tuesta. Kirjallisuutta ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction. Circulation 1998; 97: Asano K, Dutcher D L, Port J D, ym. Selective downregulation of the angiotensin II -receptor subtype in failing human ventricular myocardium. Circulation 1997; 95: Angiotensiini II:n reseptorit sydän- ja verisuonitautien patogeneesissä 1399

6 Colucci W S. Molecular and cellular mechanisms of myocardial failure. Am J Cardiol 1997; 80: 15L-25L. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the cooperative north american enalapril survival study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987; 314: Dzau V J, Re R. Tissue angiotensin system in cardiovascular medicine. Circulation 1994; 89: Gibbons G H. Mechanisms of vascular remodelling in hypertension: role of autocrine-paracrine vasoactive factors. Curr Opin Nephrol Hypertens 1995; 4: Gibbons G H, Dzau V J. The emerging concept of vascular remodelling. N Engl J Med 1994; 330: Gibbons G H, Dzau V J. Molecular therapies for vascular diseases. Science 1996; 272: Gräfe M, Auch-Schwelk W, Zakrzewicz A, ym. Angiotensin II-induced leukocyte adhesion on human coronary endothelial cells is mediated by E-selectin. Circ Res 1997; 81: Kurabayashi M, Yoshio Y. Editorial. Downregulation of angiotensin II type 1 in heart failure: a process of adaptation or deterioration. Circulation 1997; 95: Laursen J B, Rajagopalan S, Galis Z, Tarpey M, Freeman B A, Harrison D G. Role of superoxide in angiotensin II-induced but not catecholamine-induced hypertension. Circulation 1997; 95: Leinonen H. Sydämen verenkierto. Duodecim 1998; 114: Leinonen H, Näveri H. Neuroendokriiniset muutokset sydämen vajaatoiminnassa. Duodecim 1997; 113: Matsusaka T, Ichikawa I. Biological functions of angiotensin and its receptors. Annu Rev Physiol 1997; 59: MERCATOR Study Group. Does the new angiotensin converting enzyme inhibitor cilazapril prevent restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty? Results of the MERCATOR study: a multicenter, randomized, double-blind plecebo-controlled trial. Circulation 1992; 86: Mukoyama M, Nakajima M, Horiuchi M, Sasamura H, Pratt R E, Dzau V J. Expression cloning of type 2 angiotensin II receptor reveals a unique class of seven-transmembrane receptors. J Biol Chem 1993; 268: Murphy T J, Alexander W R, Griedling K K, Runge M S, Bernstein K E. Isolation of a cdna encoding the vascular type-1 angiotensin II receptor. Nature 1991; 351: Nio Y, Matsubara H, Murasawa S, Kanasaki M, Inada M. Regulation of gene transcription of angiotensin II receptor subtypes in myocardial infarction. J Clin Invest 1995; 95: Ohkubo N, Matsubara H, Nozawa Y, ym. Angiotensin type 2 receptor are reexpressed by cardiac fibroblasts from failing myopathic hamster hearts and inhibit cell growth and fibrillar collagen metabolism. Circulation 1997; 96: Pitt B, Segal R, Martinez F A, ym. Randomized trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure. Lancet 1997; 349: Rosendorff C. The renin-angiotensin system and vascular hypertrophy. J Am Coll Cardiol 1996; 28: The SOLVD Investigators. Effect of angiotensin converting enzyme inhibition with enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fraction and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: Unger T, Chung O, Csikos T, ym. Angiotensin receptors. J Hypertens 1996; 14: S Vaughan D E. The renin-angiotensin system and fibrinolysis. Am J Cardiol 1997; 79: Weber K T. Extracellular matrix remodelling in heart failure. Circulation 1997; 96: Yamada T, Horiuchi M, Dzau V J. Angiotensin II type 2 receptor mediates programmed cell death. Proc Natl Acad Sci U S A 1996; 93: JUKKA LEHTONEN, LT, Postdoctoral fellow jukka.lehtonen@huch.fi Cardiovascular Division Department of Medicine Brigham and Women s Hospital Harvard Medical School Thorn 13, 75 Francis Street Boston, MA Jätetty toimitukselle Hyväksytty julkaistavaksi