KATSAUS. Neuroendokriiniset muutokset sydämen vajaatoiminnassa. Hannu Leinonen ja Hannu Näveri

Transkriptio

1 KATSAUS Neuroendokriiniset muutokset sydämen vajaatoiminnassa Hannu Leinonen ja Hannu Näveri Hemodynaamisten muutosten rinnalla neuroendokriinisella aktivaatiolla on tärkeä merkitys sydämen vajaatoiminnan patofysiologiassa. Jo sairauden alkuvaiheessa useiden eri neuroendokriinisten tekijöiden erittyminen lisääntyy. Osa näistä tekijöistä on verisuonia supistavia ja osa laajentavia. Niiden ensisijainen tehtävä on ylläpitää verenkiertojärjestelmän tasapainoa sydämen pumppauskyvyn heikentyessä. Oireyhtymän edetessä nämä kompensatoriset mekanismit pettävät ja liiallinen neuroendokriininen vireys johtaa ääreisvastuksen lisääntymiseen ja munuaisperfuusion heikkenemiseen. Etenkin sympaattisen hermojärjestelmän, reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän sekä antidiureettisen hormonin aktiivisuuden lisääntyessä joudutaan noidankehään, joka johtaa sydämen kuormituksen lisääntymiseen ja vajaatoiminnan pahenemiseen. Ainakin noradrenaliinilla ja angiotensiini II:lla on lisäksi suora vahingollinen vaikutus sydänlihakseen. Myös verisuonten endoteelisoluista erittyy paikallisesti vaikuttavia tekijöitä, jotka nopeuttavat oireiden kehittymistä ja taudin etenemistä. Vaikuttamalla neuroendokriinisiin muutoksiin voidaan tulevaisuudessa parantaa potilaiden elämänlaatua ja ennustetta. Sydämen vajaatoimintaa on pidetty pelkästään hemodynaamisena häiriönä. Nyt on opittu ymmärtämään, että kyseessä ei ole pelkkä sentraalinen pumppaushäiriö vaan koko verenkiertojärjestelmään kohdistuva monimutkainen oireyhtymä, johon liittyy jo alkuvaiheessa neuroendokriinisten järjestelmien aktivoituminen. Oireinen sydämen vajaatoiminta ei yleensä kehity sydämen vioittumisen akuutissa vaiheessa, koska hemodynaamiset ja neuroendokriiniset kompensaatiomekanismit kykenevät ylläpitämään verenkierron tasapainoa. Ajan myötä ne kuitenkin pettävät ja kehittyy krooninen sydämen vajaatoiminta. Lopputuloksena on pumppaustoiminnan jatkuva heikkeneminen ja oireiden paheneminen. Tiedetään, että asianmukaisesta lääkityksestä huolimatta sydämen vajaatoiminta johtaa toistuviin sairaalahoitoihin ja lopulta kuolemaan keskimäärin 18 kuukaudessa. Mitkä neurohumoraaliset tekijät aktivoituvat? Sydämen vajaatoiminnassa aktivoituvat neurohumoraaliset tekijät voivat olla joko verisuonia supistavia tai laajentavia (taulukko 1). Lisäksi joidenkin muiden hormonien kuten kortisolin ja kasvuhormonin pitoisuudet ovat suurentuneet. Viimeksi mainittujen hemodynaamisista vaikutuksista ei ole varmaa tietoa. Verisuonistoa supistavista humoraalisista tekijöistä näyttää sympaattinen hermojärjestelmä olevan tärkein, reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä (RAA) lienee toiseksi tärkein ja antidiureettisen hormonin (ADH) merkitys näyttää vähäisimmältä (Creager ym. 1986). Neuropeptidi Y:n lisääntyminen verenkierrossa liittyy sympaattiseen aktivaatioon, eikä sen itsenäisestä merkityksestä ole juuri tietoa. Näiden humoraalisten tekijöiden Duodecim 113: ,

2 T a u l u k k o 1. Tärkeimmät sydämen vajaatoiminnassa aktivoituvat neurohumoraaliset tekijät. Ääreisverenkiertoa supistavat tekijät noradrenaliini angiotensiini II antidiureettinen hormoni neuropeptidi Y endoteliini Ääreisverenkiertoa laajentavat tekijät sydämen natriureettiset peptidit prostaglandiinit adrenomedulliini typpioksidi Muita tekijöitä kasvuhormoni kortisoli aldosteroni T a u l u k k o 2. Verisuoniston tonukseen ja rakenteeseen vaikuttavia tekijöitä sydämen vajaatoiminnassa (Hirsch ym. 1990). Supistavat/ kasvua edistävät Laajentavat/ kasvua hillitsevät Neuroendokriiniset RAA-järjestelmä ANP sympaattinen hermojärjestelmä BNP ADH Paikalliset (auto- ja parakriininen) angiotensiini II typpioksidi noradrenaliini PGI endoteliini PGE aldosteroni RAA-järjestelmä = reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä, ANP = sydämen eteispeptidi, ADH = antidiureettinen hormoni, PGI = prostasykliini, PGE = prostaglandiini E, BNP = brain natriuretic peptide ohella verisuonien endoteelisoluista vapautuu ensi sijassa paikallisesti vaikuttavia verisuonia supistavia aineita, joista endoteliini on tärkein. Verisuonia laajentavista tekijöistä tärkeimmät ovat sydämestä erittyvät natriureettiset peptidit eteispeptidi (atrial natriuretic peptide, ANP) ja kammioista erittyvä BNP (brain natriuretic peptide). Prostaglandiinien erittyminen myös lisääntyy, ja ne osallistuvat verisuonten laajenemisen säätelyyn (Dzau ym. 1984). Uusi tulokas on verenpainetta huomattavasti laskeva peptidi adrenomedulliini, jonka pitoisuudet suurenevat suhteessa moniin sydämen vajaatoiminnan vaikeusastetta osoittaviin muuttujiin (Nishikimi ym. 1995). Endoteliinin aiheuttaman verisuonten voimakkaan supistumisen vastapainoksi endoteelisoluista vapautuu verisuonen seinämän sileitä lihassoluja paikallisesti relaksoivaa typpioksidia (endothelium-derived relaxing factor, EDRF) (Vallance ym. 1989). Neuroendokriininen ylivireys on osoitettu tärkeäksi patofysiologiseksi mekanismiksi lähinnä kammiotoiminnan systoliseen häiriöön liittyvässä vajaatoiminnassa. Sen merkityksestä diastolisessa vajaatoiminnassa tiedetään vähemmän. Diastolista vajaatoimintaa sairastavilla oireisilla potilailla (vasemman kammion ejektiofraktio yli 45 %) vain ADH-pitoisuus oli tutkituista neurohormoneista lievästi suurentunut. Sen sijaan plasman reniiniaktiivisuus sekä noradrenaliini- ja ANP-pitoisuudet olivat normaalit (Benedict ym. 1992). Hiljan todettiin taas plasman ANP- ja BNP-pitoisuudet suurentuneiksi, kun taas angiotensiini II- ja aldosteronipitoisuudet olivat viitealueella (Clarkson ym. 1996). Tulokset ovat siis ristiriitaisia, ja neuroendokriinisten tekijöiden merkitys puhtaassa diastolisessa vajaatoiminnassa on vielä avoin. Kudosten paikalliset neuroendokriiniset järjestelmät Erityisesti endoteelisoluista erittyvien paikallisesti vaikuttavien tekijöiden lisäksi tietyillä neurohumoraalisilla tekijöillä on eri solujen kuten sydänlihassolujen, muiden sileälihassolujen ja fibroblastien kasvuun tai lisääntymiseen vaikuttavia ominaisuuksia (taulukko 2). Paikallisesti erittyvien aineiden vaikutukset voivat olla autokriinisia (vaikuttavat omaan soluunsa) tai parakriinisia (vaikuttavat läheisiin soluihin). Kyseiset tekijät osallistuvat sydämen, verisuonten ja munuaisten toiminnan säätelyyn ja lisäksi johtavat rakenteellisiin muutoksiin, kuten vasemman kammion hypertrofiaan ja sen muodon uudelleen muovautumiseen edistäen syysairauden etenemistä (Voipio-Pulkki ja Pulkki, tässä numerossa). 914 H. Leinonen ja H. Näveri

3 Sydämen systolinen toimintahäiriö Täyttöpaine Turvotus Veritilavuus Jälkikuormitus Minuuttitilavuus Suolan ja veden retentio Lisääntynyt ääreisvastus Munuaisten perfuusio Lisäävät - Noradrenaliini - Angiotensiini II - ADH - Endoteliini Vähentävät - ANP - BNP - NO - Prostaglandiinit Angiotensiini II Aldosteroni K u v a 1. Sydämen vajaatoiminnan oireita ja taudin etenemistä pahentavat hemodynaamiset ja neuroendokriiniset noidankehät. ADH= antidiureettinen hormoni, ANP = sydämen eteispeptidi, BNP = aivojen natriureettinen peptidi, NO = typpioksidi. Vajaatoiminnan kulkua pahentavat noidankehät Kompensatoriset neuroendokriiniset mekanismit parantavat aluksi sairaan kammion pumppauskykyä, mutta aktivaation jatkuessa ne alkavat käydä haitallisiksi. Sydämen vajaatoiminnan oireisiin ja taudin etenemiseen vaikuttavia hemodynaamisia ja neuroendokriinisia mekanismeja voidaan kuvata kahdella noidankehällä (kuva 1). Vasemmassa kehässä sydämen heikentynyt pumppaustoiminta johtaa minuuttitilavuuden pienenemiseen. Neurohumoraaliset mekanismit aktivoituvat (sympaattinen hermojärjestelmä, RAA-järjestelmä, ADH ja endoteliini), mikä johtaa verisuonten supistumiseen ja ääreisvastuksen kasvuun. Verisuonia laajentavat aineet (ANP, BNP ja typpioksidi) kykenevät aluksi estämään tätä, mutta ajan myötä niiden erittyminen vähenee ja teho vaikutuskohteessa heikkenee. Tämän jälkeen verisuonia supistavat tekijät stimuloivat entistä kiivaammin toisiaan: noradrenaliini lisää reniinin erittymistä ja angiotensiini II kiihottaa edelleen noradrenaliinin ja ADH:n erittymistä. Lopputuloksena on ääreisverenkierron vastuksen huomattava lisääntyminen (Packer 1992a). Siten sydämen jälkikuormitus kasvaa lisäten vasemman kammion seinämäjännitystä ja työmäärää. Vaikuttamalla tähän noidankehään verisuonia laajentavalla lääkehoidolla kyetään tilapäisesti parantamaan potilaan hemodynaamista tilaa, mutta ei oleellisesti oireyhtymän etenemistä (Packer 1992b). Sydämen pienentynyt minuuttitilavuus johtaa myös munuaisten huonontuneeseen perfuusioon, mikä lisää reniinin vapautumista (kuva 1, oikea kehä). Tämä kiihdyttää angiotensiini I:n muuttumista angiotensiinikonvertaasin vaikutuksesta angiotensiini II:ksi. Viimeksi mainittu lisää erittäin voimakkaana verisuonien supistajana ääreisverenkierron vastusta ja kiihottaa aldosteronin erittymistä. Näiden seurauksena suolan ja veden eritys heikkenee, mikä johtaa turvotuksiin. Sydämen täyttöpaine myös nousee, mutta sairas sydän ei kykene lisäämään minuuttitilavuutta Frank Starlingin lain mukaisesti, vaan sen työtaakka lisääntyy entisestään. Tämän noidankehän kliininen merkitys on pitävästi osoitettu. Hidastamalla tätä kehitystä angiotensiinikonvertaasin (ACE) estäjillä voidaan parantaa potilaan oireita, sairastavuutta ja ennustetta (The CONSENSUS Trial Study Group 1987, The SOLVD Investigators 1991). Neuroendokriiniset muutokset sydämen vajaatoiminnassa 915

4 Plasman noradrenaliinipitoisuus, pg/ml 600 p = p = 0.02 Plasman reniiniaktiivisuus, ng/ml/h 2.0 p = p = n=54 n=151 n=81 Verrokit Oireettomat Oireiset 0 n=56 n=151 n=80 Verrokit Oireettomat Oireiset Plasman ANPpitoisuus, pg/ml p = p = Plasman ADHpitoisuus, pg/ml p = p = n=54 n=147 n=80 n=54 n=147 n=80 0 Verrokit Oireettomat Oireiset Verrokit Oireettomat Oireiset K u v a 2. Plasman noradrenaliini-, eteispeptidi- (ANP) ja antidiureettisen hormonin (ADH) pitoisuudet sekä reniiniaktiivisuus terveillä verrokeilla oireettomassa ja oireisessa vasemman kammion systolisessa toimintahäiriössä (n = potilasmäärä) (Francis ym. 1990). Sympaattinen ja parasympaattinen hermojärjestelmä Sympaattisen hermojärjestelmän aktivaatio lienee sydämen vajaatoimintaa potevilla tärkein sydämen ulkopuolinen kompensaatiomekanismi. Aktivaatio alkaa jo sairauden alkuvaiheessa sydämen lokeroiden laajentuessa (kuva 2). Suorilla neurofysiologisilla hermomittauksilla on todettu sympaattisen vireyden lisääntyvän (Leimbach ym. 1986), ja noradrenaliinin kinetiikkaa tutkimalla sen vapautumisen hermopäätteistä on todettu lisääntyvän ja häviämisen elimistöstä hidastuvan (Hasking ym. 1986). Tämän seurauksena noradrenaliinin pitoisuudet plasmassa kasvavat (Thomas ja Marks 1978). Todennäköisin syy tähän on baroheijasteen toimintahäiriö. Eteisten pitkittynyt venyttyminen nimittäin johtaa niissä olevien baroreseptorien muutoksiin ja ne menettävät kykynsä estää keskushermostosta tulevaa sympaattista aktivaatiota. Plasman noradrenaliinipitoisuudet lisääntyvät progressiivisesti ajan myötä. Suuret pitoisuudet heijastavat taudin vaikeusastetta ja viittaavat huonoon ennusteeseen (Cohn ym. 1984). Sympaattisen hermoston ylivireys voi myös suoraan vahingoittaa sydäntä kahdella tavalla. Suuret noradrenaliinipitoisuudet johtavat sydänlihassolujen beetareseptoritiheyden vähenemiseen, ja reseptorien herkkyys fysiologisille ärsykkeille heikkenee (Bristow ym. 1982, Mäki ym. 1989). Lisäksi noradrenaliinilla on suora toksinen vaikutus sydänlihakseen (Mann ym. 1992). Parasympaattisen hermoston toiminnan muutoksista sydämen vajaatoiminnassa tiedetään vähemmän. Parasympaattisen tonuksen vähenemisen on todettu liittyvän sydämen vajaatoiminnassa autonomisen hermoston muutoksiin. Tämä on sittemmin osoitettu sykevaihteluanalyysein, ja muutokseen liittyy myös sympaattinen ylivireys (Binkley ym. 1991). Mekanismia ei tunneta tarkasti. Tiedetään kuitenkin, että parasympaattisen tonuksen vaimeneminen liittyneenä sympaattisen hermoston ylivireyteen altistaa hengenvaarallisille kammioperäisille rytmihäiriöille. Mielenkiintoista on se, että esimerkiksi vajaatoimintapotilaiden säännöllisellä liikunnalla on edullinen vaikutus näihin muutoksiin (Coats ym. 1992, Kiilavuori ym. 1995). Lisäksi digoksiinin hyöty vajaa- 916 H. Leinonen ja H. Näveri

5 toiminnassa näyttää ensisijaisesti perustuvan sen autonomista tonusta säätelevään ominaisuuteen eikä inotrooppiseen vaikutukseen (Newton ym. 1996). RAA-järjestelmän aktiivisuus Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä Kudoksen RAA?? Humoraalinen RAA Terve Akuutti Oireeton Oireinen Sydämen vajaatoiminnan vaiheet K u v a 3. Humoraalisen ja kudoksen paikallisen reniiniangiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA) aktivaation suhteelliset osuudet sydämen vajaatoiminnan eri vaiheissa. Akuutti vajaatoiminta aktivoi humoraalisen RAA-järjestelmän. Paikallisen järjestelmän vastetta akuutissa vaiheessa ei tiedetä. Oireettomassa vaiheessa kudoksen RAA-järjestelmän aktivaatio jatkuu, mikä edistää taudin etenemistä. Humoraalinen aktivaatio palaa normaaliksi tai on lievästi lisääntynyt. Oireiden ilmetessä humoraalinen järjestelmä on uudelleen aktivoitunut ja paikallisen RAA-järjestelmän aktiivisuuden oletetaan myös lisääntyvän (Hirsch ym. 1990). Sympaattisen hermoston aktivaation pitkittyessä munuaisten verenkierto ja glomerulussuodos vähenevät hiljalleen, mikä johtaa natriumin takaisin imeytymisen lisääntymiseen. Tällöin RAA-järjestelmä aktivoituu, minkä seurauksena plasman reniiniaktiivisuus sekä angiotensiini IIja aldosteronipitoisuudet suurenevat (Watkins ym. 1976). Jos hemodynaaminen tila saadaan hyvin tasapainoon, humoraalinen reniiniaktiivisuus ja angiotensiini II -pitoisuus saattavat pienetä lähes normaaliksi. Diureettihoidolla on reniiniaktiivisuutta ja siten koko RAA-järjestelmää kiihottava vaikutus. Oireettomassa tai vähäoireisessa vasemman kammion vajaatoiminnassa reniiniaktiivisuus alkaa merkitsevästi suurentua vasta diureettihoidon aloituksen jälkeen (Francis ym. 1990). Humoraalisten vaikutusten ohella angiotensiini II:lla on suora toksinen sydänlihassoluja tuhoava vaikutus (Tan ym. 1991). Lisäksi paikallisen RAA-järjestelmän olemassaolo sekä verisuonistossa että itse sydänlihaksessa on varmistunut. Täten sydämessä itsessään syntyy angiotensiini II:ta, joka noradrenaliinin tapaan toimii sydämen solujen kasvutekijänä. Hirsch ym. (1990) ovat esittäneet humoraalisen ja kudoksen paikallisen RAA-järjestelmän merkityksestä sydämen vajaatoiminnassa seuraavan otaksuman (kuva 3). Akuutissa vajaatoiminnassa, kuten laajan sydäninfarktin yhteydessä, humoraalinen järjestelmä aktivoituu. Paikallisen RAA-järjestelmän vasteesta tässä tilanteessa ei ole varmaa tietoa. Vajaatoiminnan hellittäessä humoraalinen aktivaatio palaa normaaliksi tai on vain lievästi lisääntynyt. Vaikka potilas toipuu oireettomaksi, sydänlihaksen vioittuma saattaa olla niin suuri, että hänelle jää merkitsevä vasemman kammion systolinen toimintahäiriö. Tällöin muun muassa paikallisen RAA-järjestelmän aktivaation oletetaan käynnistyvän ja lisääntyvän kiihtyvällä vauhdilla. Viikkojen, kuukausien tai vuosien kuluessa sydämen vasen kammio vähitellen hypertrofioituu, laajenee ja muuttaa muotoaan pallomaiseksi (ventricular remodelling). Jarruttamalla tätä tapahtumaketjua ACE:n estäjillä voidaan hidastaa taudin etenemistä (Luomanmäki 1993, Kupari tässä numerossa). Lopputuloksena on kuitenkin ennen pitkää aina oireinen sydämen vajaatoiminta. Tällöin humoraalinen RAA-järjestelmä on uudelleen aktivoitunut, ja myös paikallisen järjestelmän ylivireyden oletetaan lisääntyvän progressiivisesti. Antidiureettinen hormoni Plasman suuret ADH-pitoisuudet ovat tavallisia sydämen vajaatoimintaa sairastavilla, mutta ne voivat olla heillä myös normaalit. Plasman ADHpitoisuudet ovat suhteessa reniiniaktiivisuuteen, ja niiden suurentuneisuus liittyy usein pitkälle edenneeseen vajaatoimintaan (Goldsmith ym. 1983). Antidiureettinen hormoni lisää ääreisverenkierron vastusta, ja sillä on ilmeinen negatiivinen inotrooppinen vaikutus, joten sen vaikutus taudin kulkuun on epäedullinen. Neuroendokriiniset muutokset sydämen vajaatoiminnassa 917

6 Endoteliini Endoteliini (ET-1) on endoteelisoluista vapautuva peptidi, joka on voimakas verisuonten supistaja ja kardiovaskulaarinen kasvutekijä (Yanigasawa ym. 1988). Sydämen vajaatoiminnassa sen pitoisuudet plasmassa ovat moninkertaiset terveisiin verrattuna, ja ne ovat läheisessä suhteessa potilaiden keuhkovaltimopaineeseen ja verenpaineeseen (Cody ym. 1992). Lisäksi plasman ET-1-pitoisuuksien kasvulla rasituksessa on käänteinen suhde potilaiden suorituskykyyn. Se näyttää estävän voimakkaasti fyysiseen kuormitukseen liittyvää ääreissuonten laajenemista ja huonontaa siten suorituskykyä (Krum ym. 1995). Endoteliinireseptorien antagonistilla bosentaanilla on todettu olevan laskimoon annettuna edullisia vaikutuksia vajaatoimintapotilaiden hemodynamiikkaan (Kiowski ym. 1995). Eräällä toisella reseptoriantagonistilla, BQ-123:lla, voitiin taas vakuuttavasti parantaa rottien sydäninfarktin jälkeisen vajaatoiminnan ennustetta (Sakai ym. 1996). Kyseessä on todennäköisesti lääkeaineryhmä, jolla tulevaisuudessa voidaan entistä paremmin hillitä vajaatoiminnan etenemistä ja parantaa sen ennustetta (Cohn 1996). Sydämen natriureettiset peptidit Sydämen natriureettisilla peptideillä on tärkeä osuus elimistön suola- ja nestetasapainon säätelyssä sekä terveillä että eri tautitiloissa (taulukko 3). Sydämen vajaatoiminnassa niiden tehtävä on estää verisuonten liiallista supistumista ja ääreisvastuksen lisääntymistä. Sydämen eteispeptidi (ANP) erittyy pääasiallisesti eteisistä niiden venyttyessä ja seinämäjännityksen lisääntyessä (Burnett ym. 1986). Plasman ANP-pitoisuudet ovat suurentuneet jo oireettomassa vasemman kammion toimintahäiriössä, ja ne lisääntyvät edelleen pumppauskyvyn heiketessä (kuva 2) (Francis ym. 1990). Plasmassa vallitsevat pitoisuudet ovat suhteessa myös sydämen vajaatoiminnan vaikeusasteeseen (Leinonen ym. 1988, Gottlieb ym. 1989). Eteispeptidi laajentaa verisuonia kiihdyttämättä sympaattista hermojärjestelmää ja lisää natriumin erittymistä ilman RAA-järjestelmän aktivaatiota. Kroonisessa vajaatoiminnassa ANP:n T a u l u k k o 3. Sydämen natriureettisten peptidien (ANP ja BNP) vaikutuksia. Munuaisvaikutukset natriumin eritys lisääntyy diureesi lisääntyy Hemodynaamiset vaikutukset verenpaine laskee minuuttitilavuus suurenee Vaikutukset ääreisverenkiertoon valtimot ja laskimot laajenevat Muita vaikutuksia aldosteronin erittyminen vähenee ADH:n erittyminen vähenee noradrenaliinin erittyminen vähenee (vain ANP) ADH = antidiureettinen hormoni, ANP = sydämen eteispeptidi, BNP = aivojen natriureettinen peptidi. vaikutus kuitenkin vähitellen vaimenee ilmeisesti reseptorien vasteen heiketessä. Endogeenisen ANP:n pitoisuuksia lisäävät lääkeaineet, kuten endopeptidaasin estäjät, vaikuttavat teoreettisesti lupaavilta vajaatoiminnan hoidossa (Bonow 1996). Pääasiallisesti kammioista erittyvä BNP muistuttaa rakenteeltaan ANP:tä. Nämä molemmat vaikuttavat saman endoteelisolun reseptorin välityksellä. BNP:tä löydettiin ensimmäisen kerran sian aivoista, ja tämän jälkeen useista muista kudoksista kuten ihmisen sydämestä (Mukoyama ym. 1990). Plasman suurentuneet BNP-pitoisuudet ovat myös suhteessa vajaatoiminnan vaikeusasteeseen. Sekä ANP:llä että BNP:llä on samat edulliset hemodynaamiset vaikutukset. Niiden merkittävin ero on siinä, että BNP ei vähennä ANP:n tapaan plasman noradrenaliinipitoisuuksia (Bonow 1996). Typpioksidi Verisuonten endoteelisolut muodostavat typpioksidisyntaasin vaikutuksesta typpioksidia (EDRF), joka on voimakas verisuonten laajentaja. Se osallistuu paikallisesti vasomotorisen tonuksen säätelyyn. On viitteitä siitä, että typpioksidin vapautuminen levossa on sydämen vajaatoimintaa potevilla lisääntynyt terveisiin verrattuna. Toisaalta endoteelisoluissa tapahtuva typpioksidin välittämä verisuonten laajeneminen näyttää olevan häiriintynyt sekä levossa että rasituk- 918 H. Leinonen ja H. Näveri

7 sessa. Typpioksidin osuus vajaatoimintaan liittyvän endoteelin monimutkaisen toimintahäiriön säätelyssä on avoin (Drexler 1996). Onko neurohumoraalisten tekijöiden pitoisuuksien seurannalla kliinistä merkitystä? Neuroendokriiniset järjestelmät aktivoituvat jo siis vajaatoiminnan varhaisessa vaiheessa (kuvat 2 ja 3). Tämä osoitettiin SOLVD-osatutkimuksessa, jossa verrattiin plasman neurohumoraalisten tekijöiden pitoisuuksia oireettomassa vasemman kammion toimintahäiriössä ja oireisessa vajaatoiminnassa (Francis ym. 1990). Potilaiden vasemman kammion ejektiofraktio oli alle 35 %. Plasman noradrenaliini-, ADH- ja ANP-pitoisuudet sekä reniiniaktiivisuus olivat merkitsevästi suurentuneet oireettomilla potilailla. Oireisessa systolisessa vajaatoiminnassa pitoisuudet olivat edelleen merkitsevästi suuremmat kuin oireettomilla potilailla. Runsaan 2.5 vuoden seurannassa vain plasman noradrenaliinipitoisuus ennusti merkitsevästi oireettomien potilaiden kokonais- ja sydänkuolleisuutta sekä sairastavuutta (Benedict ym. 1996). Akuutin sydäninfarktin yhteydessä plasman ANP- ja BNP-pitoisuudet suurenevat jo ensimmäisinä vuorokausina. Omlandin ym. (1996) tuoreessa tutkimuksessa selvitettiin plasman ANP-, N-ANP- (ANP:n N-terminaalinen osa) ja BNP-pitoisuuksien ennustearvoa akuutin sydäninfarktin jälkeen. Keskimäärin 3.5 vuoden seurannassa suurentuneet pitoisuudet ennustivat lisääntynyttä kuolleisuutta. Ainoastaan BNP-pitoisuudella oli itsenäinen, esimerkiksi vasemman kammion ejektiofraktiosta riippumaton ennustusarvo, joten sen mittaamisella saattaa tulevaisuudessa olla merkitystä infarktipotilaan riskin arvioinnissa. Yksittäisen potilaan seurannassa näiden tekijöiden pitoisuusmittausten merkityksestä ei vielä ole riittävää tietoa, eivätkä kyseiset mittaukset kuulu rutiiniin edes yliopistosairaaloissa. Sydämen vajaatoiminnan taudinmäärityksessä selvästi suurentuneilla ANP-pitoisuuksilla näyttää olevan merkitystä (Francis ym. 1990, Remes ym. 1991). Koska N-ANP:n määritysmenetelmä on suhteellisen yksinkertainen ja luotettava, sen käyttö on perusteltavissa esimerkiksi tilanteissa, joissa sydämen kaikututkimusta ei ole saatavissa (Remes, tässä numerossa). Lopuksi Neuroendokriinisten häiriöiden ratkaiseva osuus sydämen vajaatoiminnan oireiden ja koko oireyhtymän etenemisessä on pitävästi osoitettu. Tätä käsitystä tukevat myös mittavat lääkeainetutkimukset. Neuroendokriinista ylivireyttä hillitsevillä lääkkeillä, kuten ACE:n estäjillä ja beetasalpaajilla, on voitu parhaiten vähentää potilaiden sairastavuutta ja parantaa ennustetta. Uusien tutkimusasteella olevien hoitojen vaikutus perustuu myös siihen, että ne hillitsevät neuroendokriinisten järjestelmien liiallista aktivaatiota tai estävät tästä johtuvia vahingollisia vaikutuksia. Ongelmana on se, että käytettävissä ei ole luotettavaa keinoa, jolla voitaisiin arvioida kyseisten lääkkeiden tehoa yksittäisen potilaan hoidossa. Kirjallisuutta Benedict C R, Johnstone D E, Bourassa M G, ym.: Neurohumoral responses in patients with diastolic vs systolic left ventricular dysfunction. Circulation 84 [Suppl 1]: 1 120, 1992 Benedict C R, Shelton B, Johnstone D E, ym.: Prognostic significance of plasma norepinephrine in patients with asymptomatic left ventricular dysfunction. Circulation 94: , 1996 Binkley P, Nunziata E, Haas G, ym.: Parasympathetic withdrawal is an integral component of autonomic imbalance in congestive heart failure: demonstration in human subjects and verification in a paced canine model of ventricular failure. J Am Coll Cardiol 18: , 1991 Bonow R O: New insights into the cardiac natriuretic peptides. Circulation 93: , 1996 Bristow M, Ginsburg R, Minobe W, ym.: Decreased catecholamine sensitivity and beta-adrenergic receptor density in failing human hearts. N Engl J Med 307: , 1982 Burnett C, Kao P C, Hu C, ym.: Atrial natriuretic peptide elevation in congestive heart failure in the human. Science 231: , 1986 Clarkson P B M, Wheeldon N M, MacFadyen R J, ym.: Effects of brain natriuretic peptide on exercise hemodynamics and neurohormones in isolated diastolic heart failure. Circulation 93: , 1996 Neuroendokriiniset muutokset sydämen vajaatoiminnassa 919

8 Coats A, Adamopoulos S, Radaelli A, ym.: Controlled trial of physical training in chronic heart failure. Exercise performance, hemodynamics, ventilation and autonomic function. Circulation 85: , 1992 Cody R J, Haas G J, Binkley P F, ym.: Plasma endothelin correlates with the extent of pulmonary hypertension in patients with chronic congestive heart failure. Circulation 85: , 1992 Cohn J N: Is there a role for endothelin in the natural history of heart failure? Circulation 94: , 1996 Cohn J N, Levine T B, Olivari M T, ym.: Plasma norepinephrine as a quide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N Engl J Med 311: , 1984 Creager M A, Faxon D P, Cutler S S, ym.: Contribution of vasopressin to vasoconstriction in patients with congestive heart failure: comparison with the renin-angiotensin system and the sympathetic nervous system. J Am Coll Cardiol 7: , 1986 The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CON- SENSUS). N Engl J Med 314: , 1987 Drexler H: Endothelial function in heart failure: some unsolved issues. Eur Heart J 17: , 1996 Dzau V J, Packer M, Lilly L S, ym.: Prostaglandins in severe congestive heart failure: Relation to activation of the reninangiotensin system and hyponatremia. N Engl J Med 310: , 1984 Francis G S, Benedict C R, Johnstone D E, ym.: Comparison of neuroendocrine activation in patients with left ventricular dysfunction with and without congestive heart failure. A substudy of the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). Circulation 82: , 1990 Goldsmith S R, Francis G S, Cowley A W, ym.: Increased plasma arginine vasopressin levels in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1: , 1983 Gottlieb S S, Kukin M L, Ahern D, Packer M: Prognostic importance of atrial natriuretic peptide in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 13: , 1989 Hasking G J, Esler M D, Jennings G L, ym.: Norepinephrine spillover to plasma in patients with congestive heart failure: evidence of increased overall and cardiorenal symphathetic nervous activity. Circulation 73: , 1986 Hirsch A T, Pinto Y M, Schunkert H, Dzau V J: Potential role of the tissue renin-angiotensin system in the pathophysiology of congestive heart failure. Am J Cardiol 66: 22D 32D, 1990 Kiilavuori K, Toivonen L, Näveri H, Leinonen H: Reversal of autonomic derangements by physical training in chronic heart failure assessed by heart rate variability. Eur Heart J 16: , 1995 Kiowski W, Sutsch G, Hunziker P, ym.: Evidence for endothelin-1- mediated vasoconstriction in severe chronic heart failure. Lancet 346: , 1995 Krum H, Goldsmith R, Wilshire-Clement M, ym.: Role of endothelin in the exercise intolerance of chronic heart failure. Am J Cardiol 75: , 1995 Leimbach W N, Wallin G, Victor R G, ym.: Direct evidence from intraneuronal recording for increased central symphathetic outflow in patients with heart failure. Circulation 73: , 1986 Leinonen H, Näveri H, Tikkanen I, ym.: Basal and exercise levels of atrial natriuretic factor in congestive heart failure. Am Heart J 116: , 1988 Luomanmäki K: ACE:n estäjät ja sydäninfarktin jälkeinen hoito. Duodecim 109: , 1993 Mann D L, Kent R L, Parsons B, Cooper G: Adrenergic effects on the biology of the adult mammalian cardiocyte. Circulation 85: , 1992 Mykoyama M, Nakao K, Saito Y, ym.: Increased human brain natriuretic peptide in congestive heart failure. N Engl J Med 323: , 1990 Mäki T, Härkönen M, Näveri H, ym.: Adrenergiset reseptorit. Duodecim 105: 8 20, 1989 Newton G E, Tong J H, Schofield A M, ym.: Digoxin reduces cardiac sympathetic activity in severe congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 28: , 1996 Nishikimi T, Saito Y, Kitamura K, ym.: Increased plasma levels of adrenomedullin in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 26: , 1995 Omland T, Aakvaag A, Bonarjee V V S, ym.: Plasma brain natriuretic peptide as and indicator of left ventricular systolic function and long-term survival after acute myocardial infarction. Circulation 93: , 1996 Packer M: Pathophysiology of chronic heart failure. Lancet 340: 88 92, 1992(a) Packer M: Treatment of chronic heart failure. Lancet 340: 92 95, 1992(b) Remes J, Tikkanen I, Fyhrquist F, Pyörälä K: Neuroendocrine activity in untreated heart failure. Br Heart J 65: , 1991 Sakai S, Miyashi T, Kobayashi M, ym.: Inhibition of myocardial endothelin pathway improves long-term survival in heart failure. Nature 384: , 1996 The SOLVD Invastigators. Effect of angiotensin converting enzyme inhibition with enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fraction and congestive heart failure. N Engl J Med 325: , 1991 Tan L B, Jalil J E, Pick R, ym.: Cardiac myocyte necrosis induced by angiotensin II. Circ Res 69: , 1991 Thomas J A, Marks B H: Plasma norepinephrine in congestive heart failure. Am J Cardiol 41: , 1978 Vallance D, Collier J, Moncada S: Effects of endothelium-derived nitrix oxide on peripheral tone in man. Lancet 2: , 1989 Watkins J J, Burton J A, Haber E, ym.: The renin-aldosterone system in congestive heart failure in conscious dogs. J Clin Invest 57: , 1976 Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, ym.: A novel potent peptide produced by vascular endothelial cells. Nature 323: , 1988 HANNU LEINONEN, dosentti, erikoislääkäri HANNU NÄVERI, LKT, apulaisopettaja HYKS:n sisätautien klinikka Helsinki 920