LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI VIAGRA 25 mg kalvopäällysteiset tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen tabletti sisältää 25 mg sildenafiilia sitraattina. 3. LÄÄKEMUOTO Kalvopäällysteinen tabletti 25 mg:n tabletit ovat sinisiä, kalvopäällysteisiä, pyöristetyn vinoneliön muotoisia tabletteja, joihin on merkitty PFIZER toiselle ja VGR 25 toiselle puolelle. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Terapeuttiset indikaatiot Erektiohäiriöiden hoito. Erektiohäiriöksi katsotaan kykenemättömyys saavuttaa tai ylläpitää tyydyttävään seksuaaliseen kanssakäymiseen riittävä erektio. Jotta VIAGRA toimisi tehokkaasti, tarvitaan seksuaalinen stimulaatio. VIAGRAa ei ole indisoitu naisten käyttöön. 4.2 Annostus ja antotapa Otetaan suun kautta. Käyttö aikuisilla Suositusannos on 50 mg otettuna tarvittaessa noin tuntia ennen aiottua seksuaalista toimintaa. Lääkkeen tehon ja siedettävyyden mukaan annos voidaan nostaa 100 mg:an tai laskea 25 mg:an. Suurin suositeltu annos on 100 mg. Suurin suositeltu annostiheys on kerran päivässä. VIAGRA otettuna samanaikaisesti ruoan kanssa saattaa viivästyttää lääkkeen vaikutuksen alkamista (ks. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen). Käyttö vanhuksilla Koska sildenafiilin puhdistuma on pienentynyt vanhuksilla (ks. 5.2 Farmakokinetiikka) tulee heille käyttää 25 mg:n aloitusannosta. Tehon ja siedettävyyden mukaan annos voidaan nostaa 50 mg:an ja edelleen 100 mg:an. Käyttö potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta Kohdan Käyttö aikuisilla annossuosituksia voidaan soveltaa lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastaviin potilaisiin. (kreatiniinipuhdistuma ml/min.) Koska sildenafiilin puhdistuma on pienentynyt vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min) tulee 25 mg:n annosta harkita. Tehon ja siedettävyyden mukaan annos voidaan nostaa 50 mg:an ja edelleen 100 mg:an. 2

3 Käyttö maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla Koska sildenafiilin puhdistuma on pienentynyt maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (esim. kirroosi) tulee 25 mg:n annosta harkita. Tehon ja siedettävyyden mukaan annos voidaan nostaa 50 mg:an ja edelleen 100 mg:an. Käyttö lapsilla VIAGRAa ei ole indisoitu alle 18-vuotiaille. 4.3 Kontraindikaatiot Typpioksidi/syklinen guanosiinimonofosfaatti (cgmp)-systeemivaikutustensa mukaisesti (ks. 5.1 Farmakodynamiikka) sildenafiilin on todettu lisäävän nitraattien verenpainetta alentavaa vaikutusta; sen vuoksi sen samanaikainen käyttö typpioksidien luovuttajien (kuten amyylinitriitti) tai nitraattien kanssa on kontraindisoitu. Erektiohäiriöiden hoitoon käytettäviä lääkkeitä, myöskään sildenafiilia, ei pitäisi antaa miehille, joille seksuaalinen aktiivisuus ei ole suositeltavaa (Esim. potilaat, joilla on vaikea kardiovaskulaarinen sairaus kuten epästabiili rintakipu tai vaikea sydämen vajaatoiminta). Sildenafiilin turvallisuutta ei ole tutkittu seuraavilla potilasryhmillä ja siksi sen käyttö näille potilaille on kontraindisoitu kunnes lisätietoa on saatavilla: Potilaat, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, alhainen verenpaine (verenpaine < 90/50 mmhg), äskettäinen aivohalvaus tai sydäninfarkti, tai perinnöllinen degeneratiivinen verkkokalvosairaus kuten retinitis pigmentosa (pienellä osalla näistä potilaista on verkkokalvon fosfodiesteraasin geneettinen häiriö). Yliherkkyys sildenafiilille tai jollekin tabletin aineosalle. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Potilaan terveydentilan kartoitus ja lääkärintarkastus on syytä suorittaa erektiohäiriön diagnosoimiseksi ja sen aiheuttavien mahdollisten syiden selvittämiseksi ennen kuin lääkehoitoa harkitaan. Ennen kuin mitään hoitoa aloitetaan, lääkärin tulee arvioida potilaan kardiovaskulaarinen tila, koska seksuaaliseen aktiivisuuteen liittyy tietynasteinen sydänkohtausriski. Sildenafiililla on vasodilatoivia ominaisuuksia, jotka aiheuttavat lievän ja ohimenevän verenpaineen laskun (ks. 5.1 Farmakodynamiikka) ja näin ollen se lisää nitraattien verenpainetta alentavaa vaikutusta (ks. 4.3 Kontraindikaatiot). Varovaisuutta on noudatettava erektiohäiriölääkkeitä, myös sildenafiilia käytettäessä, kun hoidetaan erektiohäiriötä potilailla, joilla on peniksen anatominen epämuotoisuus (kuten peniksen angulaatio, paisuvaiskudoksen fibroosi tai Peyronien sairaus), tai jos potilaalla on priapismille altistava sairaus (kuten sirppisoluanemia, multippeli myelooma tai leukemia). Sildenafiilin ja muiden erektiohäiriöiden hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden yhteiskäytön tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu. Sen vuoksi tällaista yhteiskäyttöä ei suositella. Ihmisten verihiutaleilla suoritetuissa In vitro -tutkimuksissa sildenafiilin todettiin lisäävän natriumnitroprussidin (typen oksidien luovuttaja) antiaggregatorista vaikutusta. Sildenafiilin käytön turvallisuudesta jotain verenvuototautia tai maha- tai pohjukaissuolihaavaa sairastavilla potilailla ei ole tietoa. Siksi sildenafiilia tulee antaa tällaisille potilaille ainoastaan vasta perusteellisen hyöty/riskiarvioinnin jälkeen. 3

4 4.5 Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot Muiden lääkkeiden vaikutukset sildenafiiliin In vitro -tutkimukset: Sildenafiili metaboloituu pääasiallisesti sytokromi P450 (CYP) isoentsyymien 3A4 (enimmäkseen) ja 2C9 (vähäisessä määrin) kautta. Siksi näiden isoentsyymien estäjät voivat vähentää sildenafiilin puhdistumaa. In vivo -tutkimukset: Simetidiini (800 mg), sytokromi P450:n estäjä ja CYP3A4:n epäspesifi estäjä, annosteltuna terveille vapaaehtoisille yhdessä sildenafiilin (50 mg) kanssa suurensi sildenafiilin plasmapitoisuutta 56 %. Kun sildenafiilia annettiin 100 mg kerta-annos erytromysiinilääkityksen aikana (erytromysiini on spesifi CYP3A4:n estäjä) vakaassa tilassa (500 mg kahdesti/vrk viiden vrk ajan), suureni sildenafiilin systeeminen altistus (AUC) 182 %. Kliinisten tutkimusten populaatio-farmakokineettisten analyysien mukaan sildenafiilin puhdistuma pienentyi, kun sildenafiilia annettiin samanaikaisesti CYP3A4:n estäjien (ketokonatsoli, erytromysiini, simetidiini) kanssa. Vaikka haittavaikutustapausten määrä ei lisääntynyt sildenafiilin ja samanaikaisesti annettujen CYP3A4:n estäjien käytön yhteydessä, 25 mg:n aloitusannoksen käyttöä tulee harkita. Antasidi (magnesiumhydroksidi/alumiinihydroksidi) kerta-annoksena ei vaikuttanut sildenafiilin hyötyosuuteen. Vaikka spesifejä interaktiotutkimuksia ei kaikkien lääkevalmisteiden osalta ole tehty, populaatiofarmakokineettiset analyysit osoittivat, ettei seuraavien lääkeaineiden samanaikaisella käytöllä ollut vaikutusta sildenafiilin farmakokinetiikkaan: CYP2C9:n estäjät (kuten tolbutamidi, varfariini, fenytoiini), CYP2D6:n estäjät (kuten selektiiviset serotoniinin takaisinotonestäjät, trisykliset antidepressantit), tiatsidit ja sen sukuiset diureetit, loop-diureetit, kaliumia säästävät diureetit, ACE-estäjät, kalsiumkanavan salpaajat, beeta-salpaajat tai CYP450:n indusoijat (kuten rifampisiini, barbituraatit). Sildenafiilin vaikutukset muihin lääkkeisiin In vitro -tutkimukset: Sildenafiili on sytokromi P450 isoentsyymien 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ja 3A4 (IC 50 > 150 mikrom) heikko estäjä. On epätodennäköistä, että sildenafiililla on vaikutusta niiden yhdisteiden puhdistumaan, jotka metaboloituvat edellä mainittujen isoentsyymien kautta, sillä suositetuilla annoksilla sildenafiilin plasman huippukonsentraatio on noin 1 mikrom. Sildenafiilin ja ei-spesifien fosfodiesteraasiestäjien kuten teofylliinin ja dipyridamolin välisistä interaktioista ei ole tietoa. In vivo -tutkimukset: Mitään merkittävää interaktioita ei esiintynyt, kun sildenafiilia (50 mg) annettiin samanaikaisesti tolbutamidin (250 mg) tai varfariinin (40 mg) kanssa, jotka molemmat metaboloituvat CYP2C9 välityksellä. Sildenafiili (50 mg) ei voimistanut asetyylisalisyylihapon (150 mg) aiheuttamaa pidentynyttä vuotoaikaa. Sildenafiili (50 mg) ei lisännyt alkoholin verenpainetta alentavaa vaikutusta terveillä vapaaehtoisilla, kun veren maksimialkoholipitoisuus oli keskimäärin 0.8 promillea. Seuraavien verenpainetta laskevien lääkeaineryhmien: diureettien, beetasalpaajien, ACE:n estäjien, angiotensiini II estäjien, verenpainelääkkeiden (vasodilataattorit ja sentraalisesti vaikuttavat), adrenergisten neuroniensalpaajien, kalsiuminestäjien sekä alfa-adrenergisten reseptorien estäjien käyttäjillä ilmenneet haittavaikutukset sildenafiilia saaneilla potilailla eivät poikenneet plaseboa saaneista. Yhdessä spesifissä interaktiotutkimuksessa annettiin 100 mg sildenafiilia samanaikaisesti amlodipiinin kanssa verenpainepotilaille. Makuulla mitatun systolisen verenpaineen lasku oli 8 mmhg ja vastaava makuulla 4

5 mitatun diastolisen verenpaineen lasku oli 7 mmhg. Nämä verenpaineen laskut olivat samaa suuruusluokkaa kuin pelkästään sildenafiilia saaneilla terveillä vapaaehtoisilla, eikä sildenafiililla ja amlodipiinilla ollut synergistisiä vaikutuksia (ks. 5.1 Farmakodynamiikka). Typpioksidi/syklinen guanosiinimonofosfaatti (cgmp)-systeemivaikutustensa mukaisesti (ks. 5.1 Farmakodynamiikka) sildenafiilin on todettu lisäävän nitraattien verenpainetta alentavaa vaikutusta; sen vuoksi sen samanaikainen käyttö typpioksidien luovuttajien tai nitraattien kanssa on kontraindisoitu (ks. 4.3 Kontraindikaatiot). 4.6 Käyttö raskauden ja imetyksen aikana: VIAGRA ei ole indisoitu naisten käyttöön. Rottien ja kanien lisääntymistutkimuksissa oraalisesti annetun sildenafiilin ei todettu aiheuttaneen mitään oleellisia haittavaikutuksia. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn: Koska huimausta ja näköhäiriöitä on ilmennyt sildenafiililla suoritetuissa kliinisissä tutkimuksissa, potilaiden tulisi tarkkailla VIAGRAsta saamiaan reaktioita ennen ajamaan lähtemistä tai koneiden käyttämistä. 4.8 Haittavaikutukset: Seuraavia haittavaikutuksia (ilmaantuvuus > 1%) on ilmennyt kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joita on hoidettu suositetuilla hoitoannoksilla: Kardiovaskulaariset: Päänsärky (12,8%), ihon punoitus (10,4%), huimaus (1,2%) Ruuansulatus: Ylävatsavaivat (4,6%) Hengitystiet: Nenän tukkoisuus (1,1%) Aistit: Näköhäiriöt (1,9%; Lieviä ja ohimeneviä, enimmäkseen värisävyjen muuttuminen, mutta myös lisääntynyt valoisuus tai epäselvänä näkeminen) Kiinteäannoksisissa tutkimuksissa ylävatsavaivat (12%) ja näköhäiriöt (11%) olivat yleisempiä annostasolla 100 mg kuin alhaisemmilla annostasoilla. Annossuositusta useammin otetun sildenafiilin on lisäksi raportoitu aiheuttaneen lihaskipua. Markkinoilletulon jälkeen on raportoitu priapismia. Haittavaikutukset olivat lieviä tai kohtalaisia ja haittavaikutusten ilmaantuvuus ja voimakkuus kasvoivat annosta suurennettaessa. 4.9 Yliannostus: Vapaaehtoisilla suoritetuissa kerta-annostutkimuksissa aina 800 mg:n annoksiin asti haittavaikutukset olivat samoja kuin pienempiä annoksia käytettäessä, mutta haittavaikutusten ilmaantuvuus ja voimakkuus kasvoivat. 200 mg:n annokset eivät lisänneet tehoa mutta lisäsivät haittavaikutusten (päänsärky, punastelu, huimaus, ylävatsavaivat, nenän tukkoisuus ja näköhäiriöt) ilmaantuvuutta. Yliannostustapauksessa käytetään tarpeenmukaista elintoimintoja ylläpitävää perushoitoa. Dialyysin ei uskota lisäävän munuaispuhdistumaa, sillä sildenafiili on voimakkaasti plasmaproteiineihin sitoutunut eikä erity virtsaan. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka: Farmakoterapeuttinen ryhmä: lääkkeet, joita käytetään erektiohäiriöiden hoitoon. 5

6 ATC-koodi: G04B E (ehdotettu) Sildenafiili on oraalinen erektiohäiriöiden hoitoon tarkoitettu lääke. Se lisää seksuaalisen stimulaation yhteydessä verenvirtausta penikseen ja korjaa heikentynyttä erektiota. Seksuaalisen stimulaation aikana paisuvaiskudoksessa vapautuva typpioksidi liittyy fysiologiseen mekanismiin, joka saa aikaan peniksen erektion. Typpioksidi aktivoi guanylaattisyklaasientsyymin, mikä johtaa suurentuneeseen syklisen guanosiinimonofosfaatin pitoisuuteen (cgmp), mikä aiheuttaa siittimen paisuvaiskudoksen sileiden lihasten relaksaation ja vapauttaa verenvirtauksen paisuvaiskudokseen. Sildenafiili on potentti ja selektiivinen cgmp -spesifisen fosfodiesteraasi tyyppi 5:n (PDE5) estäjä. PDE5:n tehtävä on hajottaa cgmp paisuvaiskudoksessa. Sildenafiililla on erektiossa paikallinen vaikutus. Sildenafiililla ei ole suoraa relaksoivaa vaikutusta eristettyyn ihmisen paisuvaiskudokseen, mutta se lisää voimakkaasti typpioksidin relaksoivaa vaikutusta siihen. Kun typpioksidi/cgmp -systeemi aktivoituu seksuaalisen stimulaation johdosta, sildenafiili estää PDE5:n toiminnan, mikä johtaa lisääntyneeseen cgmppitoisuuksiin paisuvaiskudoksessa. Sen vuoksi tarvitaan seksuaalista stimulaatiota sildenafiilin hyödyllisen farmakologisen vaikutuksen aikaansaamiseksi. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet sildenafiinin olevan kertaa selektiivisempi PDE5:n estäjä verrattuna muihin fosfodiesteraasi isoentsyymeihin (PDE 1, 2, 3 ja 4). Erityisesti sildenafiili on yli 4000 kertaa selektiivisempi PDE5:n kuin PDE3:n estäjä, joka on camp spesifinen sydämen supistuvuuden säätelyyn osallistuva fosfodiesteraasi-isoentsyymi. Sildenafiili on 10 kertaa selektiivisempi PDE5:n kuin PDE6:n estäjä, jota tarvitaan verkkokalvon fototransduktiossa. Kaksi kliinistä tutkimusta suunniteltiin arvioimaan erityisesti aikaa lääkkeen ottamisesta sildenafiilin aikaansaamaan erektioon (seksuaalisen stimulaation yhteydessä). Peniksen pletysmografisessa (RigiScan) tutkimuksessa potilailla, jotka nauttivat sildenafiilia tyhjään vatsaan, saavutettiin 60 % peniksen jäykkyys (riittää sukupuoliyhdyntään) keskimäärin 25 minuutissa (aika vaihteli minuuttia). Toisessa RigiScan tutkimuksessa sildenafiili sai aikaan erektion seksuaalisen stimulaation vaikutuksesta vielä 4-5 tunnin kuluttua lääkkeen ottamisesta. Sildenafiili aiheuttaa lievää ja ohimenevää verenpaineen laskua, millä useimmiten ei ole kliinistä merkitystä. 100 mg:n oraalinen annos sildenafiilia laski makuulla mitattuna systolista verenpainetta keskimäärin enimmillään 8,4 mmhg. Vastaava muutos diastolisessa verenpaineessa oli 5,5 mmhg. Tämä verenpaineen lasku on yhdenmukainen sildenafiilin verisuonia laajentavan vaikutuksen kanssa, minkä luultavasti aiheuttaa sileän lihaksen kohonnut cgmp-taso. Terveille vapaaehtoisille annetuilla oraalisilla kerta-annoksilla aina 100 mg:an asti ei ollut kliinisesti merkittäviä vaikutuksia EKG:hen. Joillakin henkilöillä havaittiin Fransworht-Munsell 100:n värin testissä lieviä ja ohimeneviä eroja värien erottamisessa (sininen/vihreä) tunnin kuluttua 100 mg:n annoksen ottamisesta. Kahden tunnin kuluttua annoksesta ei mitään tällaista vaikutusta ollut havaittavissa. Tämän muutoksen värien erottamisessa oletetaan liittyvän PDE6:n inhibitioon verkkokalvon fototransduktiokaskadissa. Sildenafiililla ei ole vaikutusta näön terävyyteen eikä kontrastiherkkyyteen. Kun VIAGRAa annettiin 100 mg:n kerta-annoksena terveille vapaaehtoisille, siittiöiden liikkuvuudessa tai rakenteessa ei havaittu muutoksia. Lisätietoja kliinisistä tutkimuksista Sildenafiilia on annettu kliinisissä tutkimuksissa yli 3000:lle vuotiaalle potilaalle. Näissä tutkimuksissa seuraavat potilasryhmät olivat edustettuina: vanhukset (21%), verenpainetautia sairastavat potilaat (24%), sokeritautipotilaat (16%), potilaat, joilla on iskeeminen sydänsairaus tai muu kardiovaskulaarinen sairaus (14%), hyperlipidemia (14%), selkäydinvamma (6%), depressio (5%), sekä potilaat, joille oli tehty osittinen eturauhasen poisto (TURP) (5%) tai eturauhasen radikaalileikkaus (4%). Potilasmäärät seuraavissa ryhmissä olivat vähäiset tai niitä ei otettu lainkaan mukaan kliinisiin tutkimuksiin: potilaat, joille on suoritettu lantion alueen leikkaus, jotka ovat saaneet sädehoitoa, vaikeaa munuaisten tai 6

7 maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat sekä tiettyä kardiovaskulaarista sairautta sairastavat potilaat (ks. 4.3 Kontraindikaatiot). Kiinteän annostuksen tutkimuksissa potilaista 62% (25 mg), 74% (50 mg) ja 82% (100 mg) ilmoitti hoidon parantaneen heidän erektiotaan verrattaessa plaseboon (25 %). Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa sildenafiililääkityksen keskeyttäneiden osuus oli vähäinen, samaa luokkaa kuin plasebolla. Kun otetaan huomioon kaikki kliiniset tutkimukset erektioiden paranemista ilmoittaneiden potilaiden osuus potilasryhmittäin oli seuraava : Psykogeeniset erektiohäiriöt (84%), sekalaiset erektiohäiriöt (77%), elimelliset erektiohäiriöt (68%), vanhukset (67%), sokeritautipotilaat (59%), iskeemistä sydänsairautta sairastavat potilaat (69%), verenpainepotilaat (68%), TURP-potilaat (61%), eturauhasen radikaalileikkauspotilaat (43%), selkäydinvammapotilaat (83%) ja depressiopotilaat (75%). Sildenafilin turvallisuus ja teho säilyivät pitkäaikaistutkimuksissa. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Sildenafiili imeytyy nopeasti. Plasmapitoiduuden huippu saavutetaan minuutissa (mediaani 60 minuuttia) tyhjään vatsaan annettuna. Absoluuttinen hyötyosuus oraalisessa annostuksessa on keskimäärin 41 % (rajat 25-63%). Suositelluilla annoksilla ( mg) suun kautta otettuna sildenafiilin kokonaisaltistus (AUC) ja huippupitoisuus C max kasvavat suhteessa annokseen. Ruoan hidastaa sildenafiilin imeytymistä aiheuttaen keskimäärin 60 minuutin viiveen huippupitoisuuden saavuttamisessa sekä keskimäärin 29 % pienennyksen huippupitoisuuteen. Jakautuminen Sildenafiilin vakaan tilan keskimääräinen jakautumistilavuus (V ss ) on 105 litraa, joten sildenafiili jakautuu kudoksiin. Sildenafiili ja sen tärkein N-desmetyylimetaboliitti sitoutuvat molemmat noin 96 %:sti plasman proteiineihin. Proteiineihin sitoutuminen on riippumatonta lääkkeen kokonaiskonsentraatiosta. Terveillä vapaaehtoisilla sildenafiilin (100 mg:n kerta-annos) annoksesta vähemmän kuin % (keskimäärin 188 ng) löytyi ejekulaatista 90 minuutin kuluttua lääkkeen ottamisesta. Metaboloituminen Sildenafiili metaboloituu pääasiallisesti maksan mikrosomaalisten isoentsyymien CYP3A4 (päämetaboliareitti) ja CYP2C9 (sivumetaboliareitti) välityksellä. Tärkein sildenafiilin metaboliitti syntyy N- desmetylaation kautta. Syntyvällä metaboliitilla on samanlainen fosfodiesteraasiselektiivisyys kuin sildenafiililla ja in vitro voimakkuus PDE5:ttä kohtaan on noin 50% pienempi kuin sildenafiililla. Tämän metaboliitin konsentraatiot plasmassa ovat noin 40% sildenafiilin vastaavista. N-desmetyylimetaboliitti metaboloituu edelleen ja sen terminaalinen puoliintumisaika on noin 4 tuntia. Eliminoituminen Sildenafiilin kokonaispuhdistuma on 41 l/h jolloin terminaalinen puoliintumisaika on 3-5 h. Oraalisen tai laskimonsisäisen annostelun jälkeen sildenafiili erittyy metaboliitteinaan pääasiallisesti ulosteisiin (noin 80 % oraalisesta annoksesta) ja vähemmässä määrin virtsaan (noin 13 % oraalisesta annoksesta). Farmakokinetiikka erityisryhmillä Vanhukset Terveillä iäkkäillä vapaaehtoisilla (yli 65 vuotiaat) sildenafiilin puhdistuma oli pienentynyt aiheuttaen noin 90 % suuremmat sildenafiilin ja aktiivin N-desmetyylimetaboliitin plasmakonsentraatiot verrattuna terveisiin nuorempiin vapaaehtoisiin (18-45-vuotiaat). Iästä johtuvista eroavaisuuksista plasman proteiinisitoutumisessa vastaava kasvu vapaan sildenafiilin plasmakonsentraatiossa oli 40 %. 7

8 Munuaisten vajaatoiminta Vapaaehtoisilla, joilla oli lievästä kohtalaisen vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma ml/min), farmakokinetiikka ei muuttunut oraalisen 50 mg:n sildenafiilikerta-annoksen jälkeen. N- desmetyylimetaboliitin keskimääräinen kokonaisaltistus (AUC) ja huippupitoisuus (Cmax) suurenivat vastaavasti 126 % ja 73 % verrattuna samanikäisiin terveisiin vapaaehtoisiin. Suuren yksilöllisen vaihtelevuuden vuoksi nämä erot eivät olleet tilastollisesti merkitseviä. Vapaaehtoisilla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min), sildenafiilin puhdistuma pieneni aiheuttaen 100 % nousun kokonaisaltistukseen (AUC) ja vastaavasti 88 % kasvun huippupitoisuuteen (Cmax) verrattuna samanikäisiin, terveisiin vapaaehtoisiin. Lisäksi N-desmetyylimetaboliitin AUC- ja Cmax-pitoisuudet suurenivat merkitsevästi (79% ja 200%). Maksan vajaatoiminta Vapaaehtoisilla, joilla on maksakirroosi (Child-Pugh luokittelu A ja B), sildenafiilin puhdistuma aleni aiheuttaen 84 % kasvun kokonaisaltistukseen (AUC) ja 47 % kasvun huippupitoisuuteen (Cmax) verrattuna samanikäisiin terveisiin vapaaehtoisiin. Sildenafiilin farmakokinetiikkaa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tutkittu. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta: Prekliininen tutkimustieto, joka perustuu tavanomaisiin farmakologisiin turvallisuustutkimuksiin koskien toistetun annoksen toksisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta ja lisääntymistoksisuutta, ei osoita lääkkeestä olevan mitään erityistä vaaraa ihmiselle. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletti: Mikrokiteinen selluloosa, vedetön kalsiumvetyfosfaatti, natriumkroskarmelloosi, magnesiumstearaatti Tabletin päällyste: hypromelloosi, titaanidioksidi (E171), laktoosi, glyserolitriasetaatti, indigokarmiinialumiinivärilakka (E132) 6.2 Yhteensopimattomuus Ei sovellettavissa. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Ei saa säilyttää yli + 30 C:ssa. Tabletit säilytettävä alkuperäispakkauksessaan suojassa kosteudelta. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Aclar/alumiinifolio läpipainopakkaus: 1, 4, 8 tai 12 tablettia. 6.6 Käyttö-, käsittely- ja hävittämisohjeet (tarvittaessa) Ei sovellettavissa. 8

9 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Pfizer Limited, Sandwich, Kent, CT13 9NJ. Englanti 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄ 9

13 mitatun diastolisen verenpaineen lasku oli 7 mmhg. Nämä verenpaineen laskut olivat samaa suuruusluokkaa kuin pelkästään sildenafiilia saaneilla terveillä vapaaehtoisilla, eikä sildenafiililla ja amlodipiinilla ollut synergistisiä vaikutuksia (ks. 5.1 Farmakodynamiikka). Typpioksidi/syklinen guanosiinimonofosfaatti (cgmp)-systeemivaikutustensa mukaisesti (ks. 5.1 Farmakodynamiikka) sildenafiilin on todettu lisäävän nitraattien verenpainetta alentavaa vaikutusta; sen vuoksi sen samanaikainen käyttö typpioksidien luovuttajien tai nitraattien kanssa on kontraindisoitu (ks. 4.3 Kontraindikaatiot). 4.6 Käyttö raskauden ja imetyksen aikana: VIAGRA ei ole indisoitu naisten käyttöön. Rottien ja kanien lisääntymistutkimuksissa oraalisesti annetun sildenafiilin ei todettu aiheuttaneen mitään oleellisia haittavaikutuksia. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn: Koska huimausta ja näköhäiriöitä on ilmennyt sildenafiililla suoritetuissa kliinisissä tutkimuksissa, potilaiden tulisi tarkkailla VIAGRAsta saamiaan reaktioita ennen ajamaan lähtemistä tai koneiden käyttämistä. 4.8 Haittavaikutukset: Seuraavia haittavaikutuksia (ilmaantuvuus > 1%) on ilmennyt kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joita on hoidettu suositetuilla hoitoannoksilla: Kardiovaskulaariset: Päänsärky (12,8%), ihon punoitus (10,4%), huimaus (1,2%) Ruuansulatus: Ylävatsavaivat (4,6%) Hengitystiet: Nenän tukkoisuus (1,1%) Aistit: Näköhäiriöt (1,9%; Lieviä ja ohimeneviä, enimmäkseen värisävyjen muuttuminen, mutta myös lisääntynyt valoisuus tai epäselvänä näkeminen) Kiinteäannoksisissa tutkimuksissa ylävatsavaivat (12%) ja näköhäiriöt (11%) olivat yleisempiä annostasolla 100 mg kuin alhaisemmilla annostasoilla. Annossuositusta useammin otetun sildenafiilin on lisäksi raportoitu aiheuttaneen lihaskipua. Markkinoilletulon jälkeen on raportoitu priapismia. Haittavaikutukset olivat lieviä tai kohtalaisia ja haittavaikutusten ilmaantuvuus ja voimakkuus kasvoivat annosta suurennettaessa. 4.9 Yliannostus: Vapaaehtoisilla suoritetuissa kerta-annostutkimuksissa aina 800 mg:n annoksiin asti haittavaikutukset olivat samoja kuin pienempiä annoksia käytettäessä, mutta haittavaikutusten ilmaantuvuus ja voimakkuus kasvoivat. 200 mg:n annokset eivät lisänneet tehoa mutta lisäsivät haittavaikutusten (päänsärky, punastelu, huimaus, ylävatsavaivat, nenän tukkoisuus ja näköhäiriöt) ilmaantuvuutta. Yliannostustapauksessa käytetään tarpeenmukaista elintoimintoja ylläpitävää perushoitoa. Dialyysin ei uskota lisäävän munuaispuhdistumaa, sillä sildenafiili on voimakkaasti plasmaproteiineihin sitoutunut eikä erity virtsaan. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka: Farmakoterapeuttinen ryhmä: lääkkeet, joita käytetään erektiohäiriöiden hoitoon. 13

14 ATC-koodi: G04B E (ehdotettu) Sildenafiili on oraalinen erektiohäiriöiden hoitoon tarkoitettu lääke. Se lisää seksuaalisen stimulaation yhteydessä verenvirtausta penikseen ja korjaa heikentynyttä erektiota. Seksuaalisen stimulaation aikana paisuvaiskudoksessa vapautuva typpioksidi liittyy fysiologiseen mekanismiin, joka saa aikaan peniksen erektion. Typpioksidi aktivoi guanylaattisyklaasientsyymin, mikä johtaa suurentuneeseen syklisen guanosiinimonofosfaatin pitoisuuteen (cgmp), mikä aiheuttaa siittimen paisuvaiskudoksen sileiden lihasten relaksaation ja vapauttaa verenvirtauksen paisuvaiskudokseen. Sildenafiili on potentti ja selektiivinen cgmp -spesifisen fosfodiesteraasi tyyppi 5:n (PDE5) estäjä. PDE5:n tehtävä on hajottaa cgmp paisuvaiskudoksessa. Sildenafiililla on erektiossa paikallinen vaikutus. Sildenafiililla ei ole suoraa relaksoivaa vaikutusta eristettyyn ihmisen paisuvaiskudokseen, mutta se lisää voimakkaasti typpioksidin relaksoivaa vaikutusta siihen. Kun typpioksidi/cgmp -systeemi aktivoituu seksuaalisen stimulaation johdosta, sildenafiili estää PDE5:n toiminnan, mikä johtaa lisääntyneeseen cgmppitoisuuksiin paisuvaiskudoksessa. Sen vuoksi tarvitaan seksuaalista stimulaatiota sildenafiilin hyödyllisen farmakologisen vaikutuksen aikaansaamiseksi. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet sildenafiinin olevan kertaa selektiivisempi PDE5:n estäjä verrattuna muihin fosfodiesteraasi isoentsyymeihin (PDE 1, 2, 3 ja 4). Erityisesti sildenafiili on yli 4000 kertaa selektiivisempi PDE5:n kuin PDE3:n estäjä, joka on camp spesifinen sydämen supistuvuuden säätelyyn osallistuva fosfodiesteraasi-isoentsyymi. Sildenafiili on 10 kertaa selektiivisempi PDE5:n kuin PDE6:n estäjä, jota tarvitaan verkkokalvon fototransduktiossa. Kaksi kliinistä tutkimusta suunniteltiin arvioimaan erityisesti aikaa lääkkeen ottamisesta sildenafiilin aikaansaamaan erektioon (seksuaalisen stimulaation yhteydessä). Peniksen pletysmografisessa (RigiScan) tutkimuksessa potilailla, jotka nauttivat sildenafiilia tyhjään vatsaan, saavutettiin 60 % peniksen jäykkyys (riittää sukupuoliyhdyntään) keskimäärin 25 minuutissa (aika vaihteli minuuttia). Toisessa RigiScan tutkimuksessa sildenafiili sai aikaan erektion seksuaalisen stimulaation vaikutuksesta vielä 4-5 tunnin kuluttua lääkkeen ottamisesta. Sildenafiili aiheuttaa lievää ja ohimenevää verenpaineen laskua, millä useimmiten ei ole kliinistä merkitystä. 100 mg:n oraalinen annos sildenafiilia laski makuulla mitattuna systolista verenpainetta keskimäärin enimmillään 8,4 mmhg. Vastaava muutos diastolisessa verenpaineessa oli 5,5 mmhg. Tämä verenpaineen lasku on yhdenmukainen sildenafiilin verisuonia laajentavan vaikutuksen kanssa, minkä luultavasti aiheuttaa sileän lihaksen kohonnut cgmp-taso. Terveille vapaaehtoisille annetuilla oraalisilla kerta-annoksilla aina 100 mg:an asti ei ollut kliinisesti merkittäviä vaikutuksia EKG:hen. Joillakin henkilöillä havaittiin Fransworht-Munsell 100:n värin testissä lieviä ja ohimeneviä eroja värien erottamisessa (sininen/vihreä) tunnin kuluttua 100 mg:n annoksen ottamisesta. Kahden tunnin kuluttua annoksesta ei mitään tällaista vaikutusta ollut havaittavissa. Tämän muutoksen värien erottamisessa oletetaan liittyvän PDE6:n inhibitioon verkkokalvon fototransduktiokaskadissa. Sildenafiililla ei ole vaikutusta näön terävyyteen eikä kontrastiherkkyyteen. Kun VIAGRAa annettiin 100 mg:n kerta-annoksena terveille vapaaehtoisille, siittiöiden liikkuvuudessa tai rakenteessa ei havaittu muutoksia. Lisätietoja kliinisistä tutkimuksista Sildenafiilia on annettu kliinisissä tutkimuksissa yli 3000:lle vuotiaalle potilaalle. Näissä tutkimuksissa seuraavat potilasryhmät olivat edustettuina: vanhukset (21%), verenpainetautia sairastavat potilaat (24%), sokeritautipotilaat (16%), potilaat, joilla on iskeeminen sydänsairaus tai muu kardiovaskulaarinen sairaus (14%), hyperlipidemia (14%), selkäydinvamma (6%), depressio (5%), sekä potilaat, joille oli tehty osittinen eturauhasen poisto (TURP) (5%) tai eturauhasen radikaalileikkaus (4%). Potilasmäärät seuraavissa ryhmissä olivat vähäiset tai niitä ei otettu lainkaan mukaan kliinisiin tutkimuksiin: potilaat, joille on suoritettu lantion alueen leikkaus, jotka ovat saaneet sädehoitoa, vaikeaa munuaisten tai 14

15 maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat sekä tiettyä kardiovaskulaarista sairautta sairastavat potilaat (ks. 4.3 Kontraindikaatiot). Kiinteän annostuksen tutkimuksissa potilaista 62% (25 mg), 74% (50 mg) ja 82% (100 mg) ilmoitti hoidon parantaneen heidän erektiotaan verrattaessa plaseboon (25 %). Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa sildenafiililääkityksen keskeyttäneiden osuus oli vähäinen, samaa luokkaa kuin plasebolla. Kun otetaan huomioon kaikki kliiniset tutkimukset erektioiden paranemista ilmoittaneiden potilaiden osuus potilasryhmittäin oli seuraava : Psykogeeniset erektiohäiriöt (84%), sekalaiset erektiohäiriöt (77%), elimelliset erektiohäiriöt (68%), vanhukset (67%), sokeritautipotilaat (59%), iskeemistä sydänsairautta sairastavat potilaat (69%), verenpainepotilaat (68%), TURP-potilaat (61%), eturauhasen radikaalileikkauspotilaat (43%), selkäydinvammapotilaat (83%) ja depressiopotilaat (75%). Sildenafilin turvallisuus ja teho säilyivät pitkäaikaistutkimuksissa. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Sildenafiili imeytyy nopeasti. Plasmapitoiduuden huippu saavutetaan minuutissa (mediaani 60 minuuttia) tyhjään vatsaan annettuna. Absoluuttinen hyötyosuus oraalisessa annostuksessa on keskimäärin 41 % (rajat 25-63%). Suositelluilla annoksilla ( mg) suun kautta otettuna sildenafiilin kokonaisaltistus (AUC) ja huippupitoisuus C max kasvavat suhteessa annokseen. Ruoan hidastaa sildenafiilin imeytymistä aiheuttaen keskimäärin 60 minuutin viiveen huippupitoisuuden saavuttamisessa sekä keskimäärin 29 % pienennyksen huippupitoisuuteen. Jakautuminen Sildenafiilin vakaan tilan keskimääräinen jakautumistilavuus (V ss ) on 105 litraa, joten sildenafiili jakautuu kudoksiin. Sildenafiili ja sen tärkein N-desmetyylimetaboliitti sitoutuvat molemmat noin 96 %:sti plasman proteiineihin. Proteiineihin sitoutuminen on riippumatonta lääkkeen kokonaiskonsentraatiosta. Terveillä vapaaehtoisilla sildenafiilin (100 mg:n kerta-annos) annoksesta vähemmän kuin % (keskimäärin 188 ng) löytyi ejekulaatista 90 minuutin kuluttua lääkkeen ottamisesta. Metaboloituminen Sildenafiili metaboloituu pääasiallisesti maksan mikrosomaalisten isoentsyymien CYP3A4 (päämetaboliareitti) ja CYP2C9 (sivumetaboliareitti) välityksellä. Tärkein sildenafiilin metaboliitti syntyy N- desmetylaation kautta. Syntyvällä metaboliitilla on samanlainen fosfodiesteraasiselektiivisyys kuin sildenafiililla ja in vitro voimakkuus PDE5:ttä kohtaan on noin 50% pienempi kuin sildenafiililla. Tämän metaboliitin konsentraatiot plasmassa ovat noin 40% sildenafiilin vastaavista. N-desmetyylimetaboliitti metaboloituu edelleen ja sen terminaalinen puoliintumisaika on noin 4 tuntia. Eliminoituminen Sildenafiilin kokonaispuhdistuma on 41 l/h jolloin terminaalinen puoliintumisaika on 3-5 h. Oraalisen tai laskimonsisäisen annostelun jälkeen sildenafiili erittyy metaboliitteinaan pääasiallisesti ulosteisiin (noin 80 % oraalisesta annoksesta) ja vähemmässä määrin virtsaan (noin 13 % oraalisesta annoksesta). Farmakokinetiikka erityisryhmillä Vanhukset Terveillä iäkkäillä vapaaehtoisilla (yli 65 vuotiaat) sildenafiilin puhdistuma oli pienentynyt aiheuttaen noin 90 % suuremmat sildenafiilin ja aktiivin N-desmetyylimetaboliitin plasmakonsentraatiot verrattuna terveisiin nuorempiin vapaaehtoisiin (18-45-vuotiaat). Iästä johtuvista eroavaisuuksista plasman proteiinisitoutumisessa vastaava kasvu vapaan sildenafiilin plasmakonsentraatiossa oli 40 %. 15

16 Munuaisten vajaatoiminta Vapaaehtoisilla, joilla oli lievästä kohtalaisen vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma ml/min), farmakokinetiikka ei muuttunut oraalisen 50 mg:n sildenafiilikerta-annoksen jälkeen. N- desmetyylimetaboliitin keskimääräinen kokonaisaltistus (AUC) ja huippupitoisuus (Cmax) suurenivat vastaavasti 126 % ja 73 % verrattuna samanikäisiin terveisiin vapaaehtoisiin. Suuren yksilöllisen vaihtelevuuden vuoksi nämä erot eivät olleet tilastollisesti merkitseviä. Vapaaehtoisilla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min), sildenafiilin puhdistuma pieneni aiheuttaen 100 % nousun kokonaisaltistukseen (AUC) ja vastaavasti 88 % kasvun huippupitoisuuteen (Cmax) verrattuna samanikäisiin, terveisiin vapaaehtoisiin. Lisäksi N-desmetyylimetaboliitin AUC- ja Cmax-pitoisuudet suurenivat merkitsevästi (79% ja 200%). Maksan vajaatoiminta Vapaaehtoisilla, joilla on maksakirroosi (Child-Pugh luokittelu A ja B), sildenafiilin puhdistuma aleni aiheuttaen 84 % kasvun kokonaisaltistukseen (AUC) ja 47 % kasvun huippupitoisuuteen (Cmax) verrattuna samanikäisiin terveisiin vapaaehtoisiin. Sildenafiilin farmakokinetiikkaa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tutkittu. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta: Prekliininen tutkimustieto, joka perustuu tavanomaisiin farmakologisiin turvallisuustutkimuksiin koskien toistetun annoksen toksisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta ja lisääntymistoksisuutta, ei osoita lääkkeestä olevan mitään erityistä vaaraa ihmiselle. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletti: Mikrokiteinen selluloosa, vedetön kalsiumvetyfosfaatti, natriumkroskarmelloosi, magnesiumstearaatti Tabletin päällyste: hypromelloosi, titaanidioksidi (E171), laktoosi, glyserolitriasetaatti, indigokarmiinialumiinivärilakka (E132) 6.2 Yhteensopimattomuus Ei sovellettavissa. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Ei saa säilyttää yli + 30 C:ssa. Tabletit säilytettävä alkuperäispakkauksessaan suojassa kosteudelta. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Aclar/alumiinifolio läpipainopakkaus: 1, 4, 8 tai 12 tablettia. 6.6 Käyttö-, käsittely- ja hävittämisohjeet (tarvittaessa) Ei sovellettavissa. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Pfizer Limited, Sandwich, Kent, CT13 9NJ. Englanti 16

17 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄ 17

Näytä lisää