VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Nitro 0,5 mg resoribletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Nitro 0,5 mg resoribletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 resoribletti sisältää glyseryylitrinitraattia 0,5 mg. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: yksi resoribletti sisältää 96,18 mg laktoosimonohydraattia ja 0,22 mg vedetöntä glukoosia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Resoribletti. Valkoinen, kupera, jakouurteellinen tabletti, Ø 7 mm. Koodi: NITRO. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Angina pectoris -oireiden hoito tai ehkäisy. 4.2 Annostus ja antotapa Nitro-resoribletit asetetaan kielen alle (sublinguaalinen annostelu) ja annetaan olla suussa kunnes resoribletti liukenee. Resoribletti voi aiheuttaa suuhun paikallista polttavaa tai kihelmöivää tunnetta. Akuutin angina pectoris kohtauksen hoito 1 resoribletti kielen alle tarvittaessa kun angina pectoris -kohtaus alkaa. Sama annos voidaan tarvittaessa uusia viiden minuutin välein siten, että yhteensä otetaan kolme resoriblettia. Jos kipu ei helpotu kolmen resoribletin ottamisen jälkeen, on syytä välittömästi turvautua päivystävään sairaanhoitoon. Potilaan on levättävä istuvassa asennossa, jotta oireellinen posturaalinen hypotensio voidaan välttää. Angina pectoris kohtauksen ehkäisy 0,5 mg glyseryylitrinitraattia (yksi resoribletti) voidaan ottaa ennaltaehkäisevästi ennen toimintaa, jonka tiedetään todennäköisesti laukaisevan angina pectoris kohtauksen. Pediatriset potilaat ja vanhukset Glyseryylitrinitraatin käyttöä ei ole tutkittu pediatristen potilaiden hoidossa. Vanhuksilla hypotensio ja pyörtyminen voivat olla merkittäviä ongelmia käytettäessä nitraatteja. Potilaita on neuvottava ottamaan sublinguaalinen glyseryylitrinitraatti istuvassa asennossa aina kun mahdollista. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys glyseryylitrinitraatille ja sille sukua oleville orgaanisille nitroyhdisteille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille hypovolemia

2 vaikea hypotensio (systolinen verenpaine < 90 mmhg) akuutti oikean kammion sydäninfarkti kohonnut kallonsisäinen paine (esimerkiksi päähän kohdistuneeseen vammaan tai aivoverenvuotoon liittyen) sydämen tamponaatio konstriktiivinen perikardiitti hypertrofisesta obstruktiivisesta kardiomyopatiasta aiheutunut rasitusrintakipu (glyseryylitrinitraatti voi pahentaa ulosvirtausahtaumaa) fosfodiesteraasi tyyppi 5 -estäjien (esimerkiksi sildenafiilin, vardenafiilin, tadalafiilin) käyttö (ks. kohta 4.5). Sildenafiilin ja Nitrojen annostelun välillä pitää olla vähintään 48 tuntia, koska sildenafiili voi voimistaa glyseryylitrinitraatin hypotensiivistä vaikutusta hengenvaarallisesti. Samanlainen yhteisvaikutus on todennäköinen myös muiden fosfodiesteraasi tyyppi 5 -estäjien ja glyseryylitrinitraatin välillä. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Potilaiden, joilla esikuormituksen on oltava riittävää sydämen minuuttitilavuuden ylläpitämiseksi (esimerkiksi potilaat, joilla on akuutti verenkiertosokki mukaan lukien hypovoleeminen sokki tai sydänperäinen sokki, johon liittyy liian pieni diastolinen täyttöpaine, vaikea mitraalistenoosi tai ortostaattinen toimintahäiriö), on noudatettava varovaisuutta glyseryylitrinitraattia käytettäessä, koska vasodilataattorin käyttö voi huonontaa näiden potilaiden kliinistä tilaa. Myös potilaiden, joilla on anemia, on noudatettava varovaisuutta. Glyseryylitrinitraatin käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joilla on vaikea hypotensio (systolinen verenpaine alle 90 mmhg) sekä potilaita, jotka kärsivät sydänperäisestä sokista, ellei riittävää vasemman kammion loppudiastolista verenpainetta varmisteta intra-aortaalisella vastapulsaatiolla tai inotrooppisilla lääkeaineilla. Glyseryylitrinitraattia on käytettävä varoen, jos potilaalla on aivoverenkietosairaus, koska hypotensio voi laukaista sairauden oireet. Glyseryylitrinitraatit voivat pahentaa hypoksemiaa potilailla, joilla on keuhkosairaus tai keuhkosydänsairaus. Potilailla, joilla on sydäninfarkti, voi ilmetä hypotensiota, johon liittyy bradykardiaa; tämän uskotaan olevan refleksivälitteistä. Takykardian ja alentuneen aortan diastolisen paineen haitallisen vaikutuksen takia glyseryylitrinitraatin käyttö voi teoriassa vaarantaa sydämen verensaannin potilailla, joilla on vasemman kammion hypertrofia, johon liittyy aorttastenoosi. Yksityiskohtaiset hemodynaamiset tutkimukset eivät ole osoittaneet haittatapahtumia sublinguaalisesta glyseryylitrinitraatista, kun tutkimuskohteena on ollut pieni määrä pitkällään olevia potilaita, joilla on aorttaläpän ahtauma joko yksinään tai samanaikaisesti merkittävän sepelvaltimotaudin kanssa. Hoidettaessa jalkeilla olevia potilaita, joilla on sekä rasitusrintakipua että keskivaikea tai vaikea aorttaläpän ahtauma, kannattaa noudattaa varovaisuutta. Jos angina pectoris oireet eivät ole lievittyneet kolmen Nitro-annoksen jälkeen, potilasta tulee neuvoa hakeutumaan pikaisesti sairaanhoitoon (ks. kohta 4.2). Jos potilas käyttää oraalisia nitraattivalmisteita tai transdermaalisia glyseryylitrinitraattilaastareita, ja potilaalle kehittyy toleranssia, voi sublinguaalisen glyseryylitrinitraatin vaikutus rasituksen sietokykyyn osittain heiketä.

3 Nitro-resoribletit sisältävät apuaineina laktoosia 96,18 mg/resoribletti ja glukoosia 0,22 mg/resoribletti. Lääke ei sovi potilaille, joilla on harvinainen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos, glukoosin/galaktoosin imeytymishäiriö tai diabetes mellitus. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Koska fosfodiesteraasi tyyppi 5 -estäjät (esimerkiksi sildenafiili, vardenafiili ja tadalafiili) vaikuttavat typpioksidi/syklinen guanosiinimonofosfaatti (cgmp) reittiin, ne voimistavat nitraattien hypotensiivisiä vaikutuksia. Tämän takia glyseryylinitraatin ja fosfodiesteraasi tyyppi 5 -estäjien samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. 4.3). Kun potilaita hoidetaan muilla lääkeaineilla, joilla on hypotensiivisiä vaikutuksia (esimerkiksi vasodilataattorit, verenpainelääkkeet, beetasalpaajat, kalsiumkanavan salpaajat ja neuroleptit, trisykliset antidepressantit tai sapropteriini) glyseryylitrinitraatin hypotensiivinen vaikutus voi voimistua. Lisäksi alkoholi voi voimistaa glyseryylitrinitraatin käyttöön liittyvää hypotension ja pyörtymisen riskiä. N-asetyylikysteiini voi voimistaa glyseryylitrinitraatin vasodilatoivaa vaikutusta. Kun glyseryylitrinitraattia käytetään samanaikaisesti pitkävaikutteisten nitraattivalmisteiden kanssa, on huomioitava, että glyseryylitrinitraatin vaikutuksille voi kehittyä toleranssi. On näyttöä siitä, että systeemiset nitraatit voivat häiritä hepariinin antikoagulanttisia vaikutuksia. Tämän takia suositellaan, että antikoagulaatiota monitoroidaan sekä hoidon alussa että toistuvasti hoidon aikana, käytettäessä systeemisiä nitraatteja ja hepariinia samanaikaisesti. Antikolinergien, disopyramidin ja trisyklisten depressiolääkkeiden aiheuttama suun kuivuminen on hidastanut suussa hajoavan resoribletin imeytymistä. Glyseryylitrinitraatti voi lisätä dihydroergotamiinin hyötyosuutta, jolloin dihydroergotamiinin aiheuttaman koronaarispasmin riski lisääntyy. Erityistä huomiota tähän tulee kiinnittää hoidettaessa sepelvaltimotautipotilaita, koska dihydroergotamiinilla on glyseryylitrinitraattiin nähden antagonistinen vaikutus, joka voi aiheuttaa sepelvaltimon vasokonstriktion. Sublinguaalisen glyseryylitrinitraatin käyttö lidokaiini-infuusion yhteydessä on johtanut eteiskammiokatkokseen ja voi aiheuttaa asystolen. ACE:n -estäjät, nimenomaan SH-ryhmän sisältävät, kuten kaptopriili, voivat vähentää nitraattitoleranssin muodostumista. Sapropteriini sisältää vaikuttavana aineena tetrahydrobiopteriinia (BH4), joka on typpioksidisyntetaasin kofaktori. On suositeltavaa noudattaa varovaisuutta käytettäessä sapropteriinia sisältäviä lääkkeitä samanaikaisesti typpioksidin (NO) metaboliaan tai toimintaan vaikuttavien vasodilatoivien valmisteiden kanssa. Näihin kuuluvat klassiset NO:n luovuttajat, esimerkiksi glyseryylitrinitraatti (GTN), isosorbididinitraatti (ISDN), isosorbidimononitraatti sekä muut vastaavat valmisteet. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Hedelmällisyys Eläinkokeissa ei ole havaittu haitallisia vaikutuksia fertiliteettiin. Näiden eläimillä tehtyjen löydösten merkitystä ihmiselle ei kuitenkaan tunneta (ks. kohta 5.3).

4 Raskaus Tietoa Nitro-valmisteiden raskaudenaikaisesta käytöstä on rajoitetusti. Eläinkokeissa ei ole havaittu haitallisia vaikutuksia raskauteen, alkion tai sikiön kehitykseen, synnytykseen tai syntymänjälkeiseen kehitykseen. Näiden eläimillä tehtyjen löydösten merkitystä ihmiselle ei kuitenkaan tunneta. Glyseryylitrinitraattia saa käyttää raskauden aikana vain, kun lääkehoidon odotetut hyödyt äidille ovat suurempia kuin mahdolliset riskit sikiölle. Imetys Tietoa Nitro-valmisteiden imetyksen aikaisesta käytöstä on rajoitetusti. Ei tiedetä, erittyvätkö glyseryylitrinitraatti tai sen metaboliitit äidinmaitoon. Riskiä imeväiselle ei voida sulkea pois. Kun päätetään imetyksen lopettamisesta tai siitä pidättäytymisestä, tai glyseryylitrinitraattihoidon lopetuksesta tai hoidosta pidättäytymisestä, täytyy imetyksen hyötyjä lapselle punnita suhteessa lääkehoidon tuottamiin hyötyihin äidille. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Nitraattivalmisteiden käyttö voi aiheuttaa huimausta ja pyörtymistä ja näin heikentää potilaan suorituskykyä. Potilaan reagointi lääkevaikutukselle tulee olla tiedossa ennen autolla-ajoa tai koneiden käyttöä vaativaa työtä. Näitä suorituskykyä heikentäviä haittavaikutuksia esiintyy erityisesti hoidon alussa. Hyvän hoitotasapainon vallitessa nitraattien ei tiedetä heikentävän suorituskykyä liikenteessä tai työssä. 4.8 Haittavaikutukset Suurin osa glyseryylitrinitraatin haittavaikutuksista liittyy annoksesta riippuvaan vasodilataatioon ja ne vähenevät yleensä hoidon jatkuessa. Haittavaikutukset on esitetty alla elinryhmittäin ja yleisyyden mukaan luokiteltuina. Haittavaikutusten yleisyysluokat on määritelty seuraavasti: Hyvin yleiset ( 1/10) ( 10 %), Yleiset ( 1/100 ja < 1/10) ( 1 % ja < 10 %), Melko harvinaiset ( 1/1000 ja < 1/100) (> 0.1 % ja < 1 %), Harvinaiset ( 1/ ja < 1/1000) (> 0.01 % ja < 0.1 %), Hyvin harvinaiset (< 1/10 000) (< 0.01 %), Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Veri ja imukudos Psyykkiset häiriöt Hermosto Hyvin yleiset Päänsärky** Huimaus**, uneliaisuus Yleiset Harvinaiset Hyvin harvinaiset Pyörtyminen Silmät Näköhäiriöt Sydän Takykardia Voimistuneet angina pectoris oireet, bradykardia, syanoosi Verisuonisto Ruoansulatuselimistö Ortostaattinen hypotensio* Methemoglobinemia Levottomuus Aivoiskemia Kasvojen punoitus, verenkiertokollapsi Pahoinvointi, oksentelu Närästys, halitoosi

5 Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Iho ja ihonalainen kudos Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Tutkimukset Paikallinen kuumotus ja pistelyn tunne, heikkouden tunne Verenpaineen lasku* Urtikaria Hengityksen heikkeneminen Hilseilevä dermatiitti, lääkeihottuma * Erityisesti hoidon alussa tai annosta suurennettaessa. ** Päänsärkyä ja huimausta, jotka eivät helpota angina pectoris kohtauksen helpottaessa, voidaan helpottaa poistamalla glyseryylitrinitraatti-resoribletti suusta ennen kuin se on liuennut kokonaan. Glyseryylitrinitraatin aiheuttama hypotensio voi aiheuttaa aivoiskemiaa. Yksittäistapauksina on raportoitu seuraavia haittavaikutuksia: Hypoksiaan liittyvä sydänlihasiskemian paheneminen, asystole, totaaliblokki, angioneuroottinen edeema ja yliherkkyysreaktio. Suuret glyseryylitrinitraattiannokset voivat aiheuttaa oksentelua, syanoosia, levottomuutta, methemoglobinemiaa ja hengityksen heikkenemistä. Glyseryylitrinitraattihoidon aikana voi esiintyä ohimenevää hypoksemiaa, joka johtuu verenkierron suhteellisesta uudelleenohjautumisesta keuhkojen hypoventiloiduille alueille. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea 4.9 Yliannostus Oireet Yliannostuksen oireet ovat yleensä samoja kuin hoidon yhteydessä raportoidut haittavaikutukset. Yliannoksen yhteydessä nämä oireet voivat olla voimakkaampia ja/tai vakavampia (ks. kohta 4.8). Yliannostuksen oireita ovat muun muassa hypotensio, takykardia, lämmin, punoittava iho, päänsärky, palpitaatio ja pyörtyminen. Myös ruoansulatuskanavan oireita, kuten koliikkista kipua ja ripulia, on raportoitu. Hyvin suurten annosten jälkeen kallonsisäinen paine voi nousta ja aiheuttaa aivo-oireita, kuten sekavuutta ja neurologisia häiriöitä. Hoito

6 Yliannostuksen yhteydessä potilaan kliinistä tilaa (mukaan lukien vitaalitoiminnot ja mielentila) on seurattava. Kardiovaskulaari- ja hengityselimistön toimintaa tukeva hoito on aloitettava kliinisten oireiden vaatimalla tavalla tai Myrkytystietokeskuksen suositusten mukaisesti. Lievää hypotensiota hoidetaan kohottamalla alaraajoja tai laskemalla pääpuolta alemmas. Laskimonsisäinen nesteytys voi olla tarpeen. Bradykardiassa ja/tai hypotensiossa voidaan antaa lisäksi atropiinia ja/tai dopamiinia. Verikaasuja on seurattava. Jos havaitaan asidoosia tai jos potilas on kliinisesti syanoottinen, on epäiltävä methemoglobinemiaa. Methemoglobinemiasta aiheutuva hypoksia voi aiheuttaa myös kooman, kouristuksia ja kardiovaskulaarisen kollapsin. Methemoglobinemiaa hoidetaan hapettamalla potilasta ja annostelemalla metyleenisineä 1-2 mg/kg i.v. viiden minuutin aikana, ellei potilaalla tiedetä olevan G6P-dehydrogenaasin puutosta. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Orgaaniset nitraatit, ATC-koodi: C01DA02. Glyseryylitrinitraatti vaikuttaa ainoastaan sileään lihakseen, jota se relaksoi. Pääasiallinen vaikutuskohta on verisuonten sileälihas, mutta vaikutuksia ilmenee myös keuhkoputkien, ruoansulatuskanavan, virtsanjohtimien ja kohdun sileässä lihaksessa. Nitraateista ilmeisesti muodostuu vaikutuspaikassaan reaktiivista typpioksidia (NO), joka puolestaan aktivoi sileiden lihasten guanylaattisyklaasientsyymiä. Näin muodostuvan syklisen GMP:n uskotaan välittävän nitraattien aikaansaaman sileän lihaksen relaksaation. Syklinen GMP ilmeisesti vähentää varastoituneen kalsiumin määrää ja vaikuttaa siten kalsiumin aktivoimaan sileän lihaksen supistumiseen. Pienet glyseryylitrinitraattipitoisuudet laajentavat voimakkaammin laskimoiden kuin valtimoiden ja arteriolien sileää lihasta. Laskimoiden laajenemisen vuoksi sydämen laskimopaluu vähenee, jolloin sydämen oikean ja vasemman kammion loppudiastolinen paine ja tilavuus pienenevät. Systolinen ja keskiverenpaine alenevat iskutilavuuden pienenemisen takia. Sydämen lyöntitiheys joko lisääntyy vähän tai pysyy muuttumattomana. Vaikka pienet glyseryylitrinitraattiannokset eivät aiheutakaan yleistynyttä valtimoiden laajentumista, voivat kasvojen, niskan ja kaulan arteriolit laajentua ja aiheuttaa punastumista. Samoin aivokalvojen arteriolien laajentuminen voi aiheuttaa päänsärkyä. Pienet glyseryylitrinitraattiannokset (sublinguaalinen 0,4 mg) laajentavat sydämen epikardiaalisia valtimoita ja stenoottisia kohtia. Vastaavien annosten on havaittu parantavan myös sydänlihaksen iskeemisten alueiden verenkiertoa. Vähentämällä laskimopaluuta glyseryylitrinitraatti pienentää loppudiastolista painetta ja parantaa subendokardiaalista verenkiertoa. Suurilla annoksilla sekä laskimot että arteriolit laajenevat, ja systolinen ja diastolinen verenpaine sekä sydämen minuuttitilavuus pienenevät. Lisääntynyt sympatikusaktiivisuus aiheuttaa positiivisen inotrooppisen ja kronotrooppisen vaikutuksen, arteriolien jäntevyys palaa ainakin osittain ja diastolinen verenpaine voi palata lähes normaalitasolle. Suuret glyseryylitrinitraattiannokset voivat aiheuttaa hypotensiota. Nitraattien käytön aikana voi kehittyä toleranssi valmisteen rintakipua lievittävälle ja anti-iskeemiselle vaikutukselle. Toleranssi kehittyy yleensä jos valmisteita käytetään jatkuvasti. Suuret nitraattiannokset aiheuttavat toleranssin nopeammin kuin pienet. Toleranssin kehittyminen voidaan välttää, jos nitraattien käytössä angina pectoriksen estohoidossa pidetään välillä taukoja ja nitraatin annetaan välillä hävitä täysin elimistöstä. 5.2 Farmakokinetiikka a) Yleiskuvaus

7 Glyseryylitrinitraatti imeytyy nopeasti suun limakalvolta, ruoansulatuskanavasta ja ihon läpi. Resoribletin ottamisen jälkeen terapeuttinen vaikutus voidaan havaita jo 1-2 minuutin kuluttua ja vaikutus kestää minuuttia. Sublinguaalisen resoribletin hyötyosuus 8 min kohdalla on 38 ± 26 %. Ruoansulatuskanavastakin imeytyminen tapahtuu nopeasti, mutta runsaan ensikierron metabolian vuoksi lääkeaineen hyötyosuus pienenee huomattavasti (jää alle 1 %:n). Glyseryylitrinitraatin jakaantumistilavuus on 3,3 ± 1,2 l/kg ja pitoisuuden plasmassa ollessa mikrog/l 60 % on sitoutuneena plasman proteiineihin. Sublinguaalisen annon jälkeen glyseryylitrinitraatin huippupitoisuudet saavutetaan plasmassa 4 minuutin kuluessa. Puoliintumisaika on 2,3 ± 0,6 minuuttia, joka kuvaa jakaantumisvaihetta. Eliminaatiovaihetta on vaikea seurata. Infuusioannon aikana plasmapuhdistumaksi on mitattu 230 ± 9 ml/min/kg. Glyseryylitrinitraatti metaboloituu pääasiallisesti maksassa glutationista riippuvaisten orgaanisten nitraattien reduktaasien kautta. Lisäksi osa lääkeaineesta metaboloituu plasmassa spontaanin hydrolyysin ja epäorgaanisen hajoamisen kautta. Metaboliatuotteena syntyy vesiliukoisempia, osaksi tai täysin denitratoituneita metaboliitteja, jotka voivat vielä metaboloitua glukuronideiksi. Denitraatioreaktiossa muodostuu myös epäorgaanisia nitriittejä. Glukuronidaation jälkeen tuotteet eritetään virtsaan ja sappeen. Enterohepaattista kiertoa ei ole. Orgaanisten nitraattien metabolia maksassa on hyvin tehokasta ja se ratkaisee nitraattien hyötyosuuden ja vaikutuksen keston. Glyseryylinitraattien farmakokinetiikka on vaihtelevaa potilaiden välillä, johtuen muun muassa eroista metaboliassa ja jakaantumisessa. b) Ominaisuudet potilaassa Noin 1 % glyseryylitrinitraatin kokonaismäärästä potilaassa on määritettävissä plasmasta. Tämä (samoin kuin ongelmat vakaan tilan pitoisuuksien mittamisessa) vaikeuttaa pitoisuus-vaikutussuhteen määrittämistä. Pitoisuuden plasmassa on kuitenkin sublinguaalisen annostelun jälkeen havaittu korreloivan kaikukardiografialla mitattaviin parametreihin. Iäkkään potilaat ovat tavallista herkempiä hypotensiiviselle vaikutukselle erityisesti, jos heillä esiintyy ortostaattista huimausta tai kaulavaltimoiden ahtaumia. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Glyseryylitrinitraatilla ei ole kuvattu olevan teratogeenisiä tai mutageenisiä vaikutuksia. Sen toksikologiset vaikutukset ovat lähinnä kardiovaskulaarisia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Laktoosimonohydraatti Glukoosi, vedetön Povidoni Selluloosa, mikrokiteinen Magnesiumstearaatti. 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta.

8 6.4 Säilytys Säilytä huoneenlämmössä (15-25 C) kuivassa paikassa. Pidä tölkki tiiviisti suljettuna. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Ruskea lasitölkki (tyyppi III) ja alumiinikierrekorkki; 30 ja 100 resoriblettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Orion Oyj Orionintie Espoo 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ