Kuinka ateroskleroosi kehittyy

Transkriptio

1 Sepelvaltimotautikuolleisuus Suomessa vuotiaat miehet ja naiset Per Kuinka ateroskleroosi kehittyy Katariina Öörni Wihurin tutkimuslaitos Sepelvaltimotautikuolemat Suomessa yhä iäkkäämmillä Miehet Naiset Seerumin kolesteroli vuotiailla miehillä > >75 > >75 Vartiainen E. et al. Suomen Lääkärilehti 35/2012 vsk 67. Seerumin kolesteroli vuotiailla naisilla Vartiainen E. et al. Suomen Lääkärilehti 35/2012 vsk 67. 1

2 It is the LDL level that counts! Sepelvaltimotautikuolleisuus 10 v aikana per Japani Jugoslavia Italia Kreikka USA Suomi Alankomaat LDL-kolesterolin määrä (mmol/l) Nisäkkäiden LDL-kolesteroli-pitoisuuksia: niukkuuden ylistystä Ateroskleroosin ahtauttava oireinen kehityskulku Sika ja suomalainen mies LDL (mm) Välimuotoiset vauriot Aterooma Vaahtosolut Rasvajuosteet Fibroosiplakit LDL-kol Komplisoidut/ repeämät v Palomäki ja Kovanen Duodecim 2006 HC et al. Circulation 1995;92: Ateroskleroosin salakavala oireeton kehityskulku Aterooma ahtauttaa sepelvaltimoa LDL-Kol LDL-kol Libby P Circulation

3 LDL paha ja HDL hyvä kolesteroli Vielä terveet sepelvaltimot LDL LDL HDL HDL HDL LDL ox alle 3 mm yli 1 mm Hemodynamiikan merkitys Koronaariateroskleroosiin kehittyy sinne, mihin kertyy LDL-kolesterolia Stary H, Atlas of Atherosclerosis Ateroskleroosin kehityskulku: (AHA-luokitus) Rasvan kertyminen dominoi patologiaa Ateroskleroosin kehittyminen Stary H, Atlas of Atherosclerosis 3

4 LDL-hiukkasia kudoksen ekstrasellulaarinesteessä: sopiva pitoisuus 3 mm LDL-hiukkasten pitoisuus valtimon seinämässä on sama kuin verenkierrossa 3 mm 3 mm Fysiologiassa kolesterolitasapaino säilyy eikä kolesterolia kerry solujen sisälle eikä niiden ulkopuolelle 0.3 mm Solut suojautuvat, mutta LDL-hiukkaset kertyvät solujen ulkopuolelle Palomäki ja Kovanen Duodecim 2006 Palomäki ja Kovanen Duodecim 2006 LDL: muualla sopivasti, mutta intimassa liikaa! 3 Fysiologinen 0.3 X10! 3 Palomäki ja Kovanen Duodecim 2006 endoteeli LDL-reseptorien toiminta suhteutettuna LDLkolesterolipitoisuuteen proteoglykaanikerros muskuloelastinen kerros Valtimon seinämän rakenne verenkierto intima LDL-hiukkasten transsytoosi verenkierrosta endoteelisolujen läpi intimakerrokseen Veri elastiset levyt media media hiussuoni imusuoni adventitia Intima 4

5 Intiman tiheä soluväliaine Pahaa kolesterolia sisältävät lipoproteiinit LDL nm IDL nm 200 nm Tamminen M, Mottino G, Qiao JH, Breslow JL, Frank JS; ATVB 19 (1999) 847 VLDL nm LDL-hiukkaset jumiutuvat valtimon seinämään: ateroskleroosi alkaa LDL sitoutuu proteoglykaaneihin ionisidoksilla Glykosaminoglykaanien disakkaridit LDL-aggregaatti Kollageeni Proteoglykaaniverkko ApoB lysiini NH 3 NH2 NH2 CH 2 CH 2 CH 2 H CH 2 N C C = O NH CH 2 CH 2 H CH 2 N C C arginiini = O Ateroskleroositutkimus(20 viikkoa) Ateroskleroosi(% aortanpinta-alasta) Normaali PG-sitoutuminen Heikko PG-sitoutuminen Ihmisen apo-b100 (µg/ml) Control LDL W4369Y LDL 6-HBSM LDL RK SA LDL K3369E LDL Ensin lipidit, sitten makrofagit Histologia Lipidit Makrofagit Skålén K et al. Nature 2002 Nakashima, Y. et al. ATVB 2007;27:

6 Intiman lipoproteiinit muuttavat adheesiomolekyylien eksperssiota endoteelin pinnalla Rasvajuosteen synty LDL-hiukkaset modifioituvat Monosyytti Leukocyte Leukosyyttien adheesio attachment Tiukka adheesio Migraatio intimaan LDL modifioituu Proteaasit Lipaasit Happiradikaalit Makrofagi L-selektiini L-selektiinin ligandit ICAM Aggregoituneita ja fuusioituneita LDLhiukkasia ateroskleroottisen hiiren intimassa LDL-modifikaatioiden aiheuttama noidankehä ateroskleroosissa LDL modifioituu Proteaasit Lipaasit Happiradikaalit 200 nm Aggregoitunut LDL Fuusioitunut LDL Lipidivesikkelit Kolesterolikiteet Lysofosfatidyylikoliini Rasvahapot Keramidi Kolesteroli Hapettuneet lipidit Tamminen M, Mottino G, Qiao JH, Breslow JL, Frank JS; ATVB 19 (1999) 847 Rasvajuosteen synty Vaahtosolujen muodostuminen Rasvajuosteen synty Vaahtosolujen muodostuminen Muuntunut LDL Jätereseptori ACEH Muuntunut LDL Lysosomi Kolesteroli Jätereseptori (Scavenger receptor) Peptidit Rasvahapot Kolesteroli Rasvahappo 6

7 Rasvajuosteen synty Vaahtosolujen muodostuminen Makrofagivaahtosolu Muuntunut LDL Vaahtosolu Rasvajuoste Rasvajuosteen synty HDL kuljettaa kolesterolia pois intimasta HDL Endoteeli Monosyytti/ makrofagi Vaahtosoluja Vaahtosolu HDL kuljettaa vaahtosoluista ottamaansa kolesterolia median imuteihin Kolesterolitasapaino makrofageissa (Muuntuneiden) LDLhiukkasten sisäänottosoluihin Kolesterolin takaisinkuljetus HDL:lle Kolesterolin vastaanottomekanismit riippuvat HDLhiukkasen tyypistä Kolesterolin kuljetusmekanismi Erilaisia HDL-hiukkasia lipidivapaa apoa-i LDL Muuntunut LDL Jätereseptorien kautta CE ACAT1 FC nceh CE FC Useita effluksimekanismeja HDL ABCA1-välitteinen SR-BI-välitteinen preβ-hdl levy HDL 3 preβ-hdl HDL:n koko, varaus ja muoto muuttuvat plasmassa. Muutoksesta vastaavat LCAT, CETP, ja PLTP Muuntunut HDL Diffuusio, SR-BI- tai ABCG1- välitteinen HDL 2 α-hdl 7

8 Aterooma Lipidiytimen muodostuminen Solukuolema plakissa Sidekudoskatto ja rasvaydin Muuntunut LDL Vaahtosolu Rasvaydin Kuolleet solut 43±9 % Kuolleet makrofagit 33±5 % Kuolleet sileälihassolut 11±6 % Solukuolema Rasvaydin Geng & Libby. Am J Pathol. 1995; 147 Apoptoottisten solujen poisto vähentää inflammaatiota Varhainen ateroskleroosi Efferosyytti Nekroottisen ytimen muodostuminen Pitkälle edennyt ateroskleroosi Sekundaarinen nekroosi Apoptoottinen makrofagi Jos kuolleet makrofagit poistetaan: Anti-inflammatoriset sytokiinit ER-stressi apoptoosi Heikentynyt efferosytoosi Inflammaatio Rasvaydin muodostuu Anti-inflammatoriset tekijät Proinflammatoriset tekijät Makrofagien nekroosi Sileä lihassolu Tabas I Nature Rev Immunos 2010; 10:36-46 Tabas I Nature Rev Immunos 2010; 10:36-46 Makrofagien kuolema pahentaa ateroskleroosia Hiirimallit Poistamalla apoptoosia LISÄÄVÄ geeni Vähemmän apoptoosia ja pienempi rasvaydin (Lim et al. Circulation 2008; 117) Poistamalla apoptoosia ESTÄVÄ geeni Enemmän apoptoosia ja suurempi rasvaydin ja plakki (Seimon et al. JCI 2009;119) P38α fl/fl Apoe -/- P38αfl/fl LysMCre +/- Apoe -/- Vakaa plakki Aterooma Sidekudoskatto Hauras plakki Paljon sileälihassoluja Nekroottinen ydin Paljon tulehdussoluja 8

9 Hauras ateroskleroottinen plakki voi revetä Repeämän täyttää verihyytymä, joka kasvaa kohti valtimon onteloa ja saattaa tukkia sen Endoteelisolujen alla on tulehdussoluja, jotka hajottavat sidekudoskaton kollageenia aiheuttavat sileiden lihassolujen apoptoosia Makrofagi T-solu Syöttösolu T-solu Makrofagi Hauras plakki repeää herkästi Thin-cap fibroatheroma is the killer Tukkeutunut sepelvaltimo aiheuttaa sydäninfarktin Makrofagit Syöttösolut T-solut Fibroosi Tulehdus Ohut sidekudoskatto Rasvaydin Aterotromboosi ateroskleroosin loppuvaihe Revennyt sepelvaltimoplakki ja paikallinen verihyytymä Trombi Repeämä P. Constantinides 9

10 REVERSAL: regressio mahdollinen tehokkaan statiinihoidon avulla 13 7 Prava 40 mg Atorva 80 mg 18 kk Regressio kun LDL-kolesteroli alle 1.8 mm TAI laskee 50% Nissen ym. JAMA 2004 ASTEROID-tutkimus: Rosuvastatiinilla ateroskleroosin regression käynnistys Lähtötilanne LDL -> 50% 3.4 ->1.5 mm Rosuvastatin40 mg 24 kk Lumen 6 mm 2 Lumen Area 6mm 2 Aterooma 10 mm 2 Aterooma 6 mm 2 10