Suomessa todetaan vuosittain yli osteoporoottista

Transkriptio

1 Estrogeeni Luut murtuvat ilman estrogeenia Marja Komulainen, Marjo Tuppurainen ja Heikki Kröger Estrogeeni on elintärkeä aine luulle. Vaihdevuosi-iässä naisen estrogeenituotannon vähentyessä luuntiheys laskee ja murtumariski lisääntyy. Estrogeenihoito pystyy ehkäisemään luukatoa ja siihen liittyviä murtumia, mutta estrogeenin pitkäaikaiskäyttöön on viime vuosina liitetty lisääntynyt rintasyöpä- ja sydäntapahtumien riski. Uusia estrogeenin tapaisia lääkkeitä on viimeaikoina kehitetty sivuvaikutusten vähentämiseksi. Osteoporoosin hoidon valinnan on perustuttava tutkittuun tietoon ja päätökset on tehtävä yksilöllisin perustein hoitojen hyödyt ja haitat punniten. Estrogeenihoito on usein luonnollinen vaihtoehto naisen osteoporoosin hoitoon varsinkin varhaisessa vaihdevuosi-iässä. Suomessa todetaan vuosittain yli osteoporoottista murtumaa, joista yli kohdistuu reisiluun kaulaan. Lonkkamurtumiin liittyy runsas kuolleisuus murtumaa seuraavan vuoden aikana, ja puolet murtumapotilaista ei saavuta koskaan murtumaa edeltänyttä toimintakykyä. Kaksi kolmesta lonkkamurtumapotilaasta on naisia. Osteoporoosi onkin merkittävä erityisesti vanhenevan naisväestön terveyttä heikentävä sairaus, ja sen yhteydet estrogeenin puutteeseen on ymmärretty jo kauan. Eri ikäkausina naisen luuntiheys on läheisesti yhteydessä seerumin estrogeenipitoisuuksiin. Jokainen naisen hormonitasoihin vaikuttava seikka on siten potentiaalinen luuntiheyteen ja osteoporoosin kehittymiseen vaikuttava tekijä. Luun»huippumassa» (peak bone mass). Luuntiheys on suurimmillaan vuoden iässä, jonka jälkeen luu alkaa hiljalleen haurastua, ja muutos kiihtyy vaihdevuosina. Perinnölliset tekijät määräävät % luun»huippumassan» (peak bone mass) kehityksestä. Luun huipputiheyden kasvattaminen mahdollisimman suureksi nuoruudessa suojaa parhaiten osteoporoosilta vanhuudessa. Puberteetti-ikäisillä tytöillä D-vitamiinin puute pienentää luun huippumassaa (Lehtonen-Veromaa ym. 2002). D-vitamiinin puute on yleistä suomalaisilla nuorilla. Päivittäisen liikunnan merkitys kehittyvälle luustolle on niin ikään tärkeä. Liikunnan puute voi pienentää luun huipputiheyttä nuorella aikuisella niin, että myöhempi murtumariski kasvaa. Osteoporoosin paras hoito on ehkäisy, joka alkaa jo lapsuudessa kalsiumin ja D-vitamiinin riittävällä saannilla, luustoa kuormittavalla liikunnalla ja tupakoinnin välttämisellä. Luuntiheyden riippuvuutta hormoneista kuvaa se, että yli kuuden kuukauden tauko kuukautisissa ennen vaihdevuosi-ikää, kuukautisten myöhäinen alkamisikä ja synnyttämättömyys ovat osteoporoosin vaaratekijöitä. Toisaalta raskaudet ja synnytykset suojaavat luustoa haurastumiselta ja imetyksen aiheuttama luukato häviää nopeasti imetyksen loputtua. Hormonaalisen ehkäisyn luustovaikutukset. Myös hormonaalinen raskaudenehkäisy on potentiaalinen tekijä luuntiheyden kehityksessä. Yhdistelmäehkäisypillereillä ja levonorgestreelikapseleilla ei ole haitallista vaikutusta luun huipputiheyteen puberteetti-ikäisillä eikä myöhemmin vaihdevuosi-ikää lähestyttäessä. Kuitenkin pitkävaikutteinen raskauden ehkäisy medroksiprogesteroniasetaattiruiskeilla pienen- Duodecim 2003;119:

2 tää luun huipputiheyttä varsinkin pitkäaikaiskäytössä (Berenson ym. 2001). Ehkäisypillereitä käyttäneiden naisten luuntiheys vaihdevuosi-iässä on keskimäärin parempi kuin muilla (Tuppurainen ym. 1994). On jopa näyttöä ehkäisypillereiden premenopausaalisen käytön myöhempiä murtumia ehkäisevistä vaikutuksista (Michaelsson ym. 1999). Pillereiden tulisi sisältää etinyyliestradiolia vähintään 20 µg, jotta luusuoja säilyisi; pienempiannoksiset vähentävät luuntiheyttä (De Cherney 1996). Luuntiheys vaihdevuosi-iässä. Vaihdevuosiiässä munasarjojen toiminnan heikkeneminen ja samalla seerumin estrogeenipitoisuuksien väheneminen aiheuttavat luun menetyksen kiihtymisen ja altistumisen osteoporoosille. Yleisesti arvioidaan, että heti menopaussin jälkeen luuntiheys pienenee noin 2 % ensimmäisinä vuosina ja sen jälkeen muutos tasaantuu noin 1 %:n vuosivauhtiin (Kanis ym. 1994). Tämä hormoneista riippuvainen (tyypin I) kiihtynyt luuntiheyden menetys selittää naisilla ikääntyessä yleistyvän osteoporoosin ja siihen liittyvät murtumat. Ikääntymiseen liittyvää luukatoa (tyyppi II) esiintyy sekä naisilla että miehillä, mutta miehillä vähemmän. Estrogeenin vaikutusmekanismit luussa Estrogeeni ehkäisee luukatoa, mutta vaikutusmekanismia ei tunneta tarkasti (Kloosterboer ja Ederveen 2003). Estrogeenit voivat vaikuttaa estrogeenireseptori alfan (ERα) ja beetan (ERβ) kautta, ja eri estrogeenit kiinnittyvät eri voimakkuudella näihin reseptoreihin. Estradioli ja estroni vaikuttavat yhtä vahvasti molempiin reseptoreihin, kun taas etinyyliestradioli kiinnittyy ERα:aan kaksi kertaa tehokkaammin kuin ERβ:aan. Sekä osteoblasteissa että osteoklasteissa on estrogeenireseptoreita. Kokonaisuudessaan estrogeeni korjaa luun muodostumisen ja hajoamisen välistä epätasapainoa. Geenitutkimukset ja yksittäiset tapausselostukset ovat osoittaneet, että estrogeenireseptorin (ER:n) toiminta vaikuttaa luun mineraalitiheyteen ja kuntoon. Myös ei-genomisia estrogeenin vaikutusmekanismeja on todettu; estrogeeni parantaa esimerkiksi kalsiumin imeytymistä suolistosta, ja se voi pienentää murtumariskiä myös vähentämällä kaatumisalttiutta (Randell ym. 2001). Osteoporoosi ja murtumariski Luuntiheys on todettu parhaaksi yksittäiseksi mitattavaksi tekijäksi osteoporoosin diagnostiikassa ja murtumariskin ennustamisessa (Kröger ym. 1994). On todettu, että esimerkiksi varhaisessa vaihdevuosi-iässä 14 %:n (1 SD) pienenemä lannerangan luuntiheydessä lisää muita kuin nikamamurtumia 50 %, ja vastaava muutos lonkan luuntiheydessä lisää murtumariskiä 40 % (Kröger ym. 1995). Aikaisempi murtuma suurentaa merkittävästi myös uuden murtuman vaaraa jopa luuntiheydestä riippumatta. Yhdelle viidestä nikamamurtuman saaneesta naisesta ilmaantuu uusi murtuma tapahtumaa seuraavan vuoden aikana. Viisikymmenvuotiaan naisen riski saada jokin osteoporoottinen murtuma loppuelämänsä aikana on noin 40 % ja miehillä 14 % (Melton ym. 1992). YDINASIAT Estrogeeni ehkäisee ja korjaa tehokkaasti vaihdevuosi-iän kiihtynyttä luukatoa ja ehkäisee lonkkamurtumia. Paras teho saavutetaan, kun hoito aloitetaan jo varhaisessa vaihdevuosi-iässä ja sitä jatketaan 7 10 vuoden ajan. Vielä 60 ikävuoden jälkeen aloitettu hormonihoito hidastaa luukatoa ja näyttää ehkäisevän myös murtumia. Estrogeeni osteoporoosin ehkäisyssä ja hoidossa Estrogeenin hyödyllinen vaikutus luustoon osoitettiin jo 1940-luvulla (Albright ym. 1940). Vaihdevuosi-ikäisillä naisilla estrogeeni on paras ja luonnollisin lääke osteoporoosin estoon silloin, kun sen käytölle ei ole vasta-ai M. Komulainen ym.

3 heita. Paras lopputulos saavutetaan, kun estrogeenihoito aloitetaan vaihdevuosi-iässä ja sitä jatketaan mahdollisimman kauan, koska sen luustolle antama suoja häviää melko nopeasti hoidon loputtua. Luun haurastumista pystytään estämään myös pieniannoksisilla hormonivalmisteilla, joissa päivittäinen estrogeeniannos vastaa 1 mg:aa (Heikkinen ym. 2000). Estrogeenireseptorigeenin polymorfia vaikuttaa hormonihoidon tehoon murtuman estäjänä (Salmen ym. 2000a). Tietyn genotyypin kantajat näyttävät hyötyvän enemmän pitkäaikaisesta estrogeenihoidosta, koska ilman hormonihoitoa he menettäisivät luuta nopeammin kuin muut (Salmen ym. 2000b) (kuva 1). Kalsium- ja D-vitamiinilisä tehostavat estrogeenin luuntiheyttä parantavaa vaikutusta varsinkin osteoporoosissa (Tuppurainen ym. 1998). Osteoporoosin hoito tulee valita tieteellisen näytön perusteella. Useimmista osteoporoosilääkkeistä onkin tehty pitkäaikaisia satunnaistettuja tutkimuksia hyvin suurilla aineistoilla murtumia ehkäisevän vaikutuksen osoittamiseksi (esim. alendronaatti, risendronaatti, kalsitoniini). Estrogeenivalmisteiden osalta satunnaistettuja seurantatutkimuksia on tehty vähän tai näyttö on perustunut epidemiologisiin ja tapaus-verrokkitutkimuksiin. Kiistatta on todettu, että estrogeeni ehkäisee ja korjaa tehokkaasti vaihdevuosi-iän kiihtynyttä luukatoa (Komulainen ym. 1999, Wells ym. 2002), mutta tähän mennessä tehtyjä satunnaistettuja murtumatutkimuksia ei ole suunniteltu arvioimaan ensisijaisesti estrogeenin murtumia ehkäisevää vaikutusta. Kolme satunnaistettua, lumekontrolloitua seurantatutkimusta on osoittanut estrogeenin vähentävän murtumia (Komulainen ym. 1998, Mosekilde ym. 2000, Rossouw ym. 2002) (taulukko). Kaksi meta-analyysiä on julkaistu, ja toisen (Torgerson ja Bell-Syer 2001) mukaan murtumia ehkäisevä teho vaikuttaisi olevan paras alle 60-vuotiailla. Toisen (Wells ym. 2002) mukaan taas estrogeeni näyttäisi vähentävän murtumien määrää yleisesti, mutta tulos ei tässä tutkimuksessa saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä (taulukko). Tarvitaan siis vielä suuria pitkäaikaisia tutkimuksia vahvistamaan tähän mennessä saadut epidemiologisten ja muutamien Lannerangan luun mineraalitiheyden muutos (%) 4 HRT Ei HRT:tä ** -6 5-vuotismuutos -8 PP Pp pp PP Pp pp Genotyyppi Kuva 1. Lannerangan luun mineraalitiheyden muutos viiden vuoden aikana hormonikorvaushoitoa käyttäneillä ja muilla eri ERα-genotyyppiryhmissä (määritetty käyttäen PvuII-restriktioentsyymiä) (Salmen ym. 2000b). Arvot ovat keskiarvoja (± keskivirhe). ** p = 0,002 verrattuna PP- ja Pp-genotyyppeihin (ANOVA). HRT = hormonikorvaushoito. satunnaistettujen seurantatutkimusten tulokset. Estrogeenin asema osteoporoosin hoidossa kuitenkin vahvistui, kun WHI-tutkimus osoitti estrogeenin ehkäisevän lonkkamurtumia (Rossouw ym. 2002). Kaikki nykyisin käytetyt estrogeenin annokset lisäävät luuntiheyttä (Heikkinen ym. 2000, Wells ym. 2002), joskin vaste on riippuvainen annoksesta (Wells ym. 2002). Luuntiheyden muutoksen suuruus hoidon aikana on vaihdellut eri tutkimuksissa useiden tekijöiden mukaan (käytetyt valmisteet, annokset, tutkimusväestö, ikä ja esim. luuntiheys ja aiemmat murtumat). Vaste estrogeenihoitoon on usein ollut parempi, kun aineiston potilaat on valittu todetun osteoporoosin perusteella. Varhaisessa vaihdevuosiiässä olevat terveet naiset saavat pienen edun luuntiheyden kannalta, esimerkkinä 1,5 %:n suurenema viidessä vuodessa (kuva 2) (Komulainen ym. 1999), mutta iäkkäämpien osteoporoottisten naisten luuntiheys saattaa kasvaa jopa 20 % muutamassa vuodessa (Dören ym. 2003). Toisaalta joidenkin potilaiden luuntiheys ei parane estrogeenihoidolla (Greendale ym. 2000, Komulainen ym. 2000). Huonoa hoitovastetta voivat ennustaa tupakointi, pieni paino ja myös geneettiset tekijät (Salmen ym. 2000b) (kuva 1). Luuntiheyden suurentuminen ei kui- Luut murtuvat ilman estrogeenia 2185

4 Taulukko. Tiivistelmä kolmesta satunnaistetusta seurantatutkimuksesta, joissa estrogeenia on käytetty osteoporoosin primaaripreventiossa (osteoporoosia sairastamaton väestö), ja kahdesta julkaistusta meta-analyysistä. Tutkitut murtumat Potilaiden piirteitä RR CI p-arvo ja määrä Alkuperäistutkimukset Komulainen ym Muut kuin nikamamurtumat Ei osteoporoosia, 464 0,29 0,10 0,90 0,042 Mosekilde ym Rannemurtumat Ei osteoporoosia, ,45 0,22 0,90 0,049 Rossouw ym. (WHI) 2002 Lonkkamurtumat BMD ei tiedossa, ,66 0,45 0,98 Meta-analyysit Torgersson ja Bell-Syer 2001 Kaikki murtumat Ikä alle 60 v 0,67 0,46 0,98 0,03 (22 tutkimusta) Ikä vähintään 60 v 0,88 0,71 1,08 0,22 Lonkkamurtumat Ikä alle 60 v 0,45 0,26 0,79 0,005 Ikä vähintään 60 v 0,88 0,47 1,59 0,63 Wells ym Nikamamurtumat 5 tutkimusta, potilasta 0,66 0,41 1,07 0,12 Muut kuin nikamamurtumat 6 tutkimusta, potilasta 0,87 0,71 1,08 0,10 RR = riskisuhde, CI = 95 %:n luottamusväli, BMD = luun mineraalitiheys tenkaan ole välttämätöntä ehkäistäessä murtumia; kiihtyneen luukadon pysähtyminen on jo itsessään vaste hoitoon, ja lisäksi luustoon liittymättömät estrogeenivaikutukset ovat osa estrogeenin kaatumista ja murtumia ehkäisevästä tehosta. Estrogeeni poikkeaa muista osteoporoosiin käytetyistä lääkkeistä siinä, että se estää murtumia primaaripreventiossa (Eichner ym. 2003) eli jo ennen kuin luuntiheys on pienentynyt osteoporoosirajan alapuolelle. Wellsin ym. (2002) meta-analyysin perusteella luuston vaste ei ole riippunut siitä, onko estrogeenia käytetty osteoporoosin ehkäisyyn vai hoitoon, progestiinin kanssa vai ilman, ihon vai suun kautta, estradiolivaleraattina vai konjugoituna. Estrogeenihoidon ajoitus ja pituus Osteoporoosin ehkäisyä ja hoitoa käsittelevän tuoreimman meta-analyysin mukaan naiset, joilla hormonikorvaushoidon hyödyt ylittävät haitat, saavat parhaan hyödyn estrogeenihoidosta, kun se aloitetaan jo varhaisessa vaihdevuosi-iässä ja sitä jatketaan 7 10 vuoden ajan (Eichner ym. 2003). Toisaalta on myös arvioitu, että myöhemminkin aloitettu hormonihoito hidastaa luukatoa (Cauley ym. 2001, Eichner ym. 2003), ja se näyttää ehkäisevän myös murtumia, vaikka hoito aloitetaan vasta 60 ikävuoden jälkeen. Estrogeenihoidon loputtua luuntiheys pienenee nopeasti (Greendale ym. 2002), ja saavutettu hyöty saattaa hävitä ennen vanhuusikää. Myöhemmällä iällä aloittaminen lyhentäisi hoitoaikoja, ja näin estrogeenin pitkäaikaiseen käyttöön liittyviä riskejä saataisiin vähennettyä (Cauley ym. 2001). Estrogeeni on hyvä luuston hoitoon erityisesti niille potilaille, jotka muutenkin tarvitsevat sitä esimerkiksi vaihdevuosioireisiin. Se näyttää pienentävän myös kaatumisalttiutta erityisesti varhaisessa vaihdevuosi-iässä (Randell ym. 2001) ja parantaa myös kalsiumin imeytymistä suolistosta. Osteoporoosin ehkäisyssä ja jo todetun osteoporoosin hoidossa terveet elämäntavat ja tasapainoinen ruokavalio ovat ensisijaisen tärkeitä. Riittävä liikunta ja tupakoinnin välttäminen pienentävät murtuma-alttiutta. Osteoporoosi- ja murtumariskiä arvioitaessa tai hoitoa aloitettaessa on syytä myös aina tarkastaa, että potilas saa ravinnosta riittävästi kalsiumia ja D- vitamiinia. Tarvittaessa aloitetaan niiden korvaushoito. Muut hoidot Osteoporoosin ehkäisy ja hoito vaativat useiden vuosien lääkitystä, mutta pitkäaikaiseen estrogeenihoitoon on liitetty rintasyövän ja kohdunrungon syövän lisääntynyt riski. Tämän vuoksi 2186 M. Komulainen ym.

5 Lumbaalinen (n = 361) Femoraalinen (n = 365) ** * 4 * 6 2,5 5 Vuotta 6 2,5 5 Vuotta HRT D-vitamiini HRT ja D-vitamiini yhdessä Lumeryhmä * p < 0,05 ** p < 0,01 p < = ei merkitsevä Kuva 2. Lannerangan ja lonkan luuntiheyden keskimääräinen muutos prosentteina 2,5 ja viiden vuoden kuluttua hormonikorvaushoidon (HRT) ja D-vitamiinin tehoa selvittäneessä tutkimuksessa (Komulainen ym. 1999). P-arvo viittaa jaksojen 0 2,5v ja 2,5 5v aikana tapahtuneeseen muutokseen (T-testi 95 %:n luottamusvälillä). Ryhmäjako: I) HRT (74 potilasta), II) D-vitamiini (101 potilasta), III) HRT ja D-vitamiini yhdessä (88 potilasta) ja IV) lumeryhmä (104 potilasta). Analyysiin otettiin mukaan ne potilaat, jotka käyttivät lääkitystä ainakin 80 % tutkimusjakson ajasta. viime vuosien aikana on kehitetty uusia osteoporoosilääkkeitä, joilla on estrogeenin kaltainen vaikutus luussa mutta vähemmän epäsuotuisia vaikutuksia kohtuun ja rintoihin. Näitä kutsutaan selektiivisiksi estrogeenireseptorin muuntelijoiksi (SERM), joita ovat esimerkiksi raloksifeeni ja tamoksifeeni. Tiboloni on uusi synteettinen valmiste, jolla on kudosspesifinen vaikutus vaihdevuosi-ikäisillä naisilla. Sillä on estrogeenin tapainen positiivinen vaikutus naisen vaihdevuosioireisiin ja luuhun, mutta sen progestiinivaikutus estää kohdun limakalvon liikakasvun. Näyttö luunmurtumien estosta puuttuu vielä, ja sitä odotetaan. Muilla osteoporoosilääkkeillä (esim. bisfosfonaateilla ja kalsitoniinilla) ei ole estrogeenivaikutuksia. Ne eivät helpota vaihdevuosioireita mutta ehkäisevät murtumia. Bisfosfonaatteja voidaan harkita esimerkiksi, jos potilas saa osteoporoottisen murtuman tai luusto vaste estrogeeniin ei ole riittävä. Tutkimusten mukaan näillä yhdistelmähoidoilla on saavutettu jonkin verran lisäetua (noin 1 5 % tutkimusasetelman mukaan) yhden lääkkeen hoitoon verrattuna (Greenspan ym. 2003). Lopuksi Osteoporoottiset murtumat erityisesti lonkkamurtumat ja niiden jälkivaikutukset ovat varsinkin ikääntyvien naisten ongelma, jota voidaan vähentää ehkäisemällä ja hoitamalla osteoporoosia. Estrogeeni on tässä tehokas, ja sen Luut murtuvat ilman estrogeenia 2187

6 teho on osoitettu myös primaaripreventiossa. Tuoreimpien tutkimusten tulokset (ks. Auranen ym. sekä Mikkola ja Tikkanen, tässä numerossa) ovat kuitenkin asettaneet estrogeenin aseman kyseenalaiseksi, vaikka samaan aikaan on osoitettu estrogeenin vähentävän lonkkamurtumia (Rossouw ym. 2002). Varhaisessa vaihdevuosi-iässä estrogeenia aletaan yleensä antaa vaihdevuosioireisiin. Estrogeeni ehkäisee ja hoitaa samalla osteoporoosia ja siihen liittyviä murtumia. Todettu luukato vaatii kuitenkin varsin pitkäaikaista lääkitystä, ja sen pitkittyminen lisää tutkimusten mukaan epäsuotuisien tapahtumien riskiä. Onkin esitetty, että jos estrogeenia käytetään, hoito tulisi toteuttaa mahdollisimman pienellä annoksella ja mahdollisimman lyhyenä. Eräät tutkijat ovat WHI-tutkimusten tulosten jälkeen kyseenalaistaneet estrogeenin aseman varsin vahvasti ja suosittavat jopa estrogeenin välttämistä osteoporoosin hoidossa. Tuoreimmat tutkimukset jättävät useita kysymyksiä avoimeksi, ja esimerkiksi varhainen vaihdevuosi-ikä, jolloin estrogeeni on usein käytössä, on jäänyt niissä kokonaan tarkastelun ulkopuolelle. Pelkän estrogeenin vaikutuksia selvittävä tutkimus jatkuu vielä. Tähän mennessä tutkimukset ovat osoittaneet, että estrogeeni vahvistaa luuta ja estää murtumia. Sitä voidaan käyttää vaihdevuosioireiden hoidon ohella osteoporoosin ehkäisyyn ja hoitoon, jos vasta-aiheita ei ole. Pitkäaikaista osteoporoosin hoitoa aloitettaessa ja sen aikana on syytä punnita estrogeenin hyödyt ja haitat yksilöllisesti suhteessa muihin osteoporoosilääkkeisiin ja valita sopivin käytettävissä olevista vaihtoehdoista. Kirjallisuutta Albright F, Bloomberg E, Smith PH. Postmenopausal osteoporosis. Trans Assoc Am Phys 1940;55: Berenson AB, Radecki CM, Grady JJ, Rickert VI, Thomas A. A prospective, controlled study on the effects of hormonal contraception on bone mineral density. Obstet Gynecol 2001;98: Cauley J, Zmuda J, Ensrud K, Bauer D, Ettinger B. Timing of estrogen replacement therapy for optimal osteoporosis prevention. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: DeCherney A. Bone-sparing properties of oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol 1996;174: Dören M, Nilsson JÅ, Johnell O. Effects of specific post-menopausal hormone therapies on bone mineral density in post-menopausal women: a meta-analysis. Hum Rep 2003;18: Eichner SF, Lloyd KB, Timpe EM. Comparing therapies for postmenopausal osteoporosis prevention and treatment. Ann Pharmacother 2003;37: Greendale GA, Wells B, Marcus R, Barrett-Connor E. How many women lose bone mineral density while taking hormone replacement therapy? Results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions trial. Arch Intern Med 2000;160: Greendale GA, Espeland M, Slone S, Marcus R, Barret-Connor E. Bone mass response to discontinuation of long-term hormone replacement therapy: results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Safety Follow-up Study. Arch Intern Med 2002:162; Greenspan SL, Resnick NM, Parker RA. Combination therapy with hormone replacement therapy and alendronate for prevention of bone loss in elderly women: randomized controlled trial. JAMA 2003;21;289: Heikkinen J, Vaheri R, Kainulainen P, Timonen U. Long-term continuous combined hormone replacement therapy in the prevention of postmenopausal bone loss: a comparison of high- and low-dose estrogen-progestin regimens. Osteoporos Int 2000;11: Kanis JA, Melton III LJ, Christiansen C, Johnston CC, Khaltaev N. The diagnosis of osteoporosis. J Bone Miner Res 1994;9: Kloosterboer HJ, Ederveen AG. Pros and cons of existing treatment modalities in osteoporosis: a comparison between tibolone, SERMs and estrogen (+/- progestogen) treatments. J Steroid Bioch Mol Biol 2003;1852:1 9. Komulainen MH, Kröger H, Tuppurainen MT, ym. HRT and Vit D in prevention of non-vertebral fractures in postmenopausal women; a 5 year randomized trial. Maturitas 1998;31: Komulainen M, Kröger H, Tuppurainen MT, ym. Prevention of femoral and lumbar bone loss with hormone replacement therapy and vitamin D 3 in early postmenopausal women: a population-based 5-year randomized trial. J Clin Endocrinol Metab 1999;84: Komulainen M, Kröger H, Tuppurainen MT, Heikkinen AM, Honkanen R, Saarikoski S. Identification of early postmenopausal women with no bone response to HRT: results of a five-year clinical trial. Osteoporos Int 2000;11: Kröger H, Tuppurainen M, Honkanen R, Alhava E, Saarikoski S. Bone mineral density and risk factors for osteoporosis a populationbased study of 1600 perimenopausal women. Calcif Tissue Int 1994;55:1 7. Kröger H, Huopio J, Honkanen R, ym. Prediction of fracture risk using axial bone mineral density in a perimenopausal population: a prospective study. J Bone Miner Res 1995;10: Lehtonen-Veromaa MK, Möttönen TT, Nuotio IO, Irjala KM, Leino AE, Viikari JS. Vitamin D and attainment of peak bone mass among peripubertal Finnish girls: a 3 year prospective study. Am J Clin Nutr 2002;76: Melton LJ III, Chrischilles EA, Cooper C, Lane AW, Riggs BL. Perspective. How many women have osteoporosis? J Bone Miner Res 1992;7: Michaelsson K, Baron JA, Farahmand BY, Persson I, Ljunghall S. Oralcontraceptive use and risk of hip fracture: a case-control study. Lancet 1999;353: Mosekilde L, Beck-Nielsen H, Sorensen OH, ym. Hormonal replacement therapy reduces forearm fracture incidence in recent postmenopausal women results of the Danish Osteoporosis Prevention Study. Maturitas 2000;36: Randell KM, Honkanen RJ, Komulainen MH, Tuppurainen MT, Kröger H, Saarikoski S. Hormone replacement therapy and risk of falling in early postmenopausal women a population-based study. Clin Endocrinol 2001;54: Rossouw JE, Anderson GL, Ross L, ym. Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288: Salmen T, Heikkinen A-M, Mahonen A, ym. The protective effect of hormone-replacement therapy on fracture risk is modulated by estrogen receptor alpha genotype in early postmenopausal women. J Bone Miner Res 2000(a);15: M. Komulainen ym.

7 Salmen T, Heikkinen AM, Mahonen A, ym. Early postmenopausal bone loss is associated with PvuII estrogen receptor gene polymorphism in Finnish women: effect of hormone replacement therapy. J Bone Miner Res 2000(b);15: Torgerson DJ, Bell-Syer SE. Hormone replacement therapy and prevention of nonvertebral fractures: a meta-analysis of randomized trials. JAMA 2001;285: Tuppurainen M, Kröger H, Saarikoski S, Honkanen R, Alhava E. The effect of previous oral contraceptive use on bone mineral density in perimenopausal women. Osteoporosis Int 1994;4:93 8. Tuppurainen MT, Komulainen M, Kröger H, ym. Does vitamin D strengthen the increase in femoral neck BMD in osteoporotic women treated with estrogen? Osteoporos Int 1998;8:32 8. Wells G, Tugwell P, Shea B, ym. Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. V. Meta-analysis of the efficacy of hormone replacement therapy in treating and preventing osteoporosis in postmenopausal women. Endoc Rev 2002;23: MARJA KOMULAINEN, LT, erikoislääkäri marja.komulainen@kuh.fi KYS:n naistentautien ja synnytysklinikka PL 1777, Kuopio MARJO TUPPURAINEN, dosentti, erikoislääkäri Kuopion yliopiston TULES-tutkimusyksikkö PL 1627, Kuopio HEIKKI KRÖGER, professori KYS:n kirurgian klinikka PL 1777, Kuopio 2189