Kehittyvätkö vaihdevuosien hormonihoidot? Aila Tiitinen HYKS ja HY Naistenklinikka

Transkriptio

1 Kehittyvätkö vaihdevuosien hormonihoidot? Aila Tiitinen HYKS ja HY Naistenklinikka 1

2 Aila Tiitinen Sidonnaisuudet kahden viimeisen vuoden ajalta LKT, naistentautien ja synnytysten sekä gynekologisen endokrinologian erikoislääkäri, andrologian erityispätevyys, hallinnon pätevyys Päätoimi Osastonylilääkäri HYKS Naistenklinikka Lisääntymislääketieteen professori Helsingin Yliopisto Sivutoimet Lääkärikeskus Femeda; ammatinharjoittaja Lääkärikirja Duodecim; toimittaja Koulutustoiminta Luentoja tai koulutuksen suunnittelua eri lääkealan yritysten koulutuksissa (Bayer, MSD, Ferring) Luentoja muissa koulutuksissa ( Professio, FCG, Farmasiakeskus) Luottamustoimet terveydenhuollon alalla Pysyvä asiantuntija: Fimea, Valvira, Potilasvakuutusyhdistys, KELAn sosiaalilääketieteellinen neuvottelukunta Muut sidonnaisuudet Advisory Board (MSD, MerckSerono) 2

3 Vaihdevuosioireiden käytettyjen valmisteiden kulutus (DDD/vrk) G03CX01 = Tiboloni Paikallisvalmisteet Systeemiset estrogeenit G03F = progestageenien ja estrogeenien yhdistelmävalmisteet Lähde: Fimea 3

4 Vaihdevuosioireiden hoitoon käytetyn hormonihoidon muut terveysvaikutukset, WHI-yhteenveto lukuarvot/ naisvuotta kohden Hyödyt vähemmän tapauksia Luunmurtumat estrogeenihoito -56 yhdistelmähoito -44 Sydäntapahtumat estrogeenihoito -5 yhdistelmähoito -7 Suolistosyöpä yhdistelmähoito -6 Diabetes yhdistelmähoito -15 Haitat enemmän tapauksia Rintasyöpä estrogeenihoito +4-6 (alle 5 vuoden käytöllä ei riskin lisäystä) yhdistelmähoito +6-8 Munasarjasyöpä estrogeeni- ja yhdistelmähoito +1-2 Aivoinfarkti estrogeeni- ja yhdistelmähoito +9 (alle 60-vuotiailla ei riskin lisäystä) Laskimotukos estrogeenihoito +4 yhdistelmähoito +10 (Ihon kautta annosteluun ei liity riskin lisäystä) Mikkola, SLL 2013

5 Manson, ym JAMA. 2013;310(13):

6 WHI tutkimukset sydäntapahtumat aloitusajankohdan mukaan Vuotta menopaussista < >20 HR sydäntapahtumille 0.76 (CI ) 1.10 (CI ) 1.28 (CI ) P for trend=0.02 Rossouw JE et al. JAMA 2007;297:

7 WHI, CEE-only, seuranta ad 13 vuotta Roehm E. A Reappraisal of Women's Health Initiative Estrogen-Alone Trial: Long-Term Outcomes in Women Years of Age. Obstet Gynecol Int 2015; 7

8 Rintasyöpä Suomessa 4621 uutta rintasyöpätapausta v (kolmasosa naisten syövistä) joka kymmenes rintasyöpään sairastuva nainen on alle 40-vuotias sairastuessaan rintasyöpään % sairastuu ennen keskimääräistä menopaussi-ikää. viiden vuoden eloonjäämisluku 89 % eli maassamme rintasyövän sairastanutta naista 8

9 Rintasyöpä ja HRT riskin lisääntyminen pitkäaikaisessa hoidossa on tiedetty pitkään HRT lisää rintasyövän riskiä RR 1.35 (>5 vuoden käyttö) mutta kuolleisuus ei ole lisääntynyt Collaborative Group, Lancet

10 Paino ja rintasyöpäriski postmenopausaalinen ylipaino on rintasyövän riskitekijä, erityisesti vyötärölihavuus korreloi kohonneeseen rintasyöpäriskiin ylipaino ja painonnousu rintasyövän hoitojen jälkeen yhdistetty huonoon ennusteeseen ylipainoisilla rintasyöpäpotilailla tai potilailla jotka lihovat hoitojen jälkeen korkeampi uusintariski kuin normaalipainoisilla tai hoikilla lihavuus lisää myös kohtusyövän ja paksusuolisyövän riskiä mekanismi (?): rasvakudos tuottaa estrogeenia 10

11 Lihavuuden vaikutus estrogeenisignalointiin ja rintasyöpäriskiin (Saarinen, Mäkelä, Lääkärilehti 2014;69(21):1561-) 11

12 WHI, JAMA

13 WHI, JAMA

14 ET ja HT vs rintasyöpä (Lancet Oncology 2012) 14

15 Heli Lyytisen väitöskirja 2009 alle 5 vuoden pelkkä estrogeenihoito ei lisännyt riskiä sairastua rintasyöpään (SIR 0.93; 95%CI ), kun taas yli 5 vuoden käyttöön liittyi suurentunut riski (1.44; ) oraalinen tai transdermaalinen hoito: ei eroa annosriippuvuutta ei voi osoittaa estrogeenihoito lisäsi samalla tavoin sekä lobulaarisen että duktaalisen rintasyövän riskiä vaginaalisen estrogeenin käytössä ei havaittu lisääntynyttä rintasyöpäriskiä. 15

16 Heli Lyytisen väitöskirja 2009 EPT:een liittyi suurempi riski rintasyöpään kuin pelkkään estrogeeniin; riskin havaittiin nousevan 3 vuoden käytön jälkeen (SIR 1.31; ) käytön keston oltua vähintään 10 vuotta, riski oli kaksinkertainen verrattuna taustaväestöön (SIR 2.07; ) jatkuvaan yhdistelmävalmisteen liittyi suurempi riski (SIR 2.44; ) verrattuna jaksoittaiseen keltarauhashormoniin yhdessä joka päivä annosteltavan estrogeenin kanssa (SIR 1.78; ) yli viiden vuoden käytössä NETA: suurin riskin lisäys (?) 16

17 17

18 Venlafaksiini kuumien aaltojen hoidossa kaksoissokko-tutkimus, 4 viikkoa, 229 naista, 191 jatkoi loppuun placebo vs 37,5mg vs 75mg vs 150mg tehokkain annos 75mg, vähensi kuumia aaltoja 61% (kun placebo 27%) sivuoireet: suun kuivuminen, pahoinvointi, ummetus Loprinzi et al, Lancet

19 Joffe et al: Low-Dose Estradiol and the Serotonin- Norepinephrine Reuptake Inhibitor Venlafaxine for Vasomotor Symptoms: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2014;174(7): ,5mg 19

20 Matalammat estrogeeniannokset riittävät oireiden lievittämiseen Panay et al, Climacteric 2007;10:

21 Matalammat estrogeeniannokset riittävät oireiden lievittämiseen Bachmann et al, Obstet Gynecol 2007;110:

22 Estradiol gel 0.1% relieves vasomotor symptoms independent of age, ovarian status, or uterine status. 22 Hedrick et al, 2010

23 Mikä SERM on? selektiivinen estrogeenireseptorin muuntelija valmisteet vaikuttavat toisissa kudoksissa estrogeenin kaltaisesti, toisissa antiestrogeenina, joissakin kudoksissa neutraalisti tavoite: saavuttaa estrogeenin hyödyt ilman haittoja kysymys: onko tämän tavoitteen saavuttaminen mahdollista? 23

24 SERMien vertailua 24

25 Ospemifeemi tamoksifeenin metaboliitti faasi II tutkimuksissa suotuisa vaikutus luun metaboliaan, lipideihin, vaihdevuosioireet eivät lievity ei tutkimuksia osteoporoosista erityinen hyöty: hoitaa vaginan atrofiaa tällä indikaatiolla (dyspareunia) FDA hyväksynyt 2013 (Osphena ) 25

26 Ospemifene, a novel selective estrogen receptor modulator for treating dyspareunia associated with postmenopausal vulvar and vaginal atrophy. Portman, David; Bachmann, Gloria; Simon, James; MD, 3 Menopause. 20(6): , June DOI: /gme.0b013e318279ba64 FIG. 6. Mean (SD) change from baseline to week 12/last observation carried forward in the MBS severity scores of the ITT and PP populations. ap = versus placebo. bp = BL, baseline; MBS, most bothersome symptom; ITT, intent to treat; OSP, ospemifene 60 mg; PBO, placebo; PP, per protocol by The North American Menopause Society. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 2 26

27 Basedoksifeeni prekliiniset tutkimukset: hyödyllinen luuvaikutus käynnistettiin 3 vuoden tutkimus, primaari päätepiste nikamamurtuman esto vuotiaat naiset, osteoporoosi todettu, basedoksifeeni 20 ja 40mg, vs. raloksifeeni 60 mg sekä plasebo todettiin 42% vähenemä uusissa nikamamurtumissa ei vaikutusta kohtuun tai rintaan vaihdevuosioireita lisää kuten raloksifeeni 27

28 Basedoksifeeni, murtumien esto Silverman et al 28

29 SERM-valmisteen ja estrogeenin yhdistelmähoito estrogeeni ei välttämättä hoida tamoksifeenin aikaisia vaihdevuosioireita ja osa tamoksifeenin rintasyöpää ehkäisevästä vaikutuksesta menetetään entä muut SERMit? 29

30 Raloksifeeni ja estrogeeni vuoden tutkimus, raloksifeeni 60mg vs. raloksifeeni 60mg + estradioli 1 mg, n=83 (kuumat aallot), n=123 (endometrium) yhteenveto tuloksista: kuumat aallot vähenivät yhdistelmähoidon aikana, mutta endometriumin paksuuntumista todettiin (ero 1mm) 30

31 Raloksifeeni + estradioli 31

32 TSEC tissue selective estrogen complex eli SERM + E basedoksifeeni + konjugoitu estrogeeni SMART 1-5 tutkimukset = Selective estrogens, Menopause, And Response to Therapy tavoite: vaihdevuosioireiden hoito, ja E+Pyhdistelmään liittyvien haittojen / riskien minimointi 32

33 33

34 Basedoksifeeni + E vs kuumat aallot The mean daily number (a) and severity (b) of hot flushes for women treated with BZA 20 mg/ce 0.45 and mg over 12 weeks in the SMART-2 trial. Pinkerton et al, Menopause 2009;16:

35 SMART-5: Basedoksifeeni + E vs. CE+MPA vs. plc mammografiassa rinnan tiheys matalampi kuin plc toistaiseksi ei riittävästi tietoa vaikutuksesta rintasyöpiin ei lisää endometriumin hyperplasiaa välivuotoja, tms. saman verran kuin plc-ryhmässä, vähemmän kuin CE+P ryhmässä 35

36 Effect of BZA/CE on the endometrium and bone Pinkerton et al; JCEM 2014;99:E189-E198 36

37 Basedoksifeeni + CE, luu Komm et al, Steroids Nov;90:71-81 The adjusted annual percent change in lumbar spine BMD was: 0.94% and 1.01% with CE 0.45 mg/bza 20 mg 1.04% and 0.55% with CE mg/bza 20 mg, compared with 1.08% and 1.41% with placebo 37

38 Minireview; CE+BZA; Practical guide hyvä luuvaikutus vaihdevuosioireet helpottavat rintojen arkuus ei lisäänny hyvä vuotokontrolli tromboemboliat (<1/1000), vrt. placebo mutta tutkimukset eivät vielä kovin laajoja, eivät yli 2 vuotta kestäviä, ei estradioli+bza yhdistelmää Palacios et al; Maturitas 2015:80:435-38

39 Hormonihoito, yhteenvetoa Oireiden helpotus sekä estrogeenitableteilla että ihon kautta annostellulla estrogeenilla Mitä enemmän ikää, kannattaa suosia ihon kautta annosteltua estrogeenia transdermaalinen annostelu ei näytä lisäävän trombiriskiä (Renoux ym. 2010, Tremollieres ym. 2011) Matalin annos, mikä riittää pitämään oireet pois tarvittaisiin tähän sopivia valmisteita Varsinkin pitkäaikaisessa hoidossa progestiinin valinta tärkeä jos kohtua ei ole poistettu, endometriumin suoja vai voidaanko jättää joskus pois?? valmisteen tyyppi ja annostelu vaikuttaa rintasyöpäriskiin 39

40 Vaihdevuosioireet kestävät Avis et al, SWAN tutkimus; JAMA 2015;175:531-40

41 Kannattaa lukea 41

42 Helsingin yliopistossa ja yliopistollisessa sairaalassa tehdyssä laajassa väestöpohjaisessa tutkimuksessa on tarkasteltu vaihdevuosien hormonihoidon vaikutusta sepelvaltimotaudin ja aivohalvauksen aiheuttamaan kuolemanriskiin. Tutkimuksessa oli mukana lähes puoli miljoonaa suomalaista naista, jotka olivat käyttäneet hormonihoitoa vuosien aikana. Osallistujien keski-ikä oli 52,2 vuotta. Heidän riskiään kuolla sepelvaltimotautiin tai aivohalvaukseen sekä myös kokonaiskuolleisuutta verrattiin saman ikäiseen taustaväestöön. 42

43 Tulokset osoittivat, että hormonihoitoa käyttävillä oli selvästi pienempi kuolemanriski kuin saman ikäisellä naisväestöllä keskimäärin. Sydäninfarktikuoleman riski oli hormonihoitoa käyttävillä prosenttia pienempi sitä pienempi mitä pitempään hoito oli jatkunut ja aivohalvauskuoleman riski prosenttia pienempi kuin taustaryhmässä. Aivohalvauskuoleman riskin pieneneminen ei kuitenkaan ollut selvästi yhteydessä käyttöajan pituuteen. 43

44 Hormonihoito ja koronaaritaudin riski muista: healthy user bias Mikkola et al,

45 Lopuksi on haaste luoda ihanteellinen hormonihoito tämä valmiste suojaa luustoa ja verisuonistoa on edullinen sokeriaineenvaihdunnan kannalta, ei aiheuta kohdun limakalvon hyperplasiaa, estää rintasyöpää, suojaa Alzheimerin taudilta pitää kuumat aallot kurissa 45

46 Lopuksi eniten hormonihoidosta hyötyy haittaavista vaihdevuosioireista kärsivä nainen, joka on terve, ja joka hoitaa terveyttään hyvin neuvonta hormonien vaikutuksista terveyteen on vaikeaa hormonihoidon yksilöllinen riski ei ole koskaan ennakoitavissa varmuudella 46