Kysymyksiä: Tromboosin preventio ja hoito: Antitromboottiset lääkeaineet. Antitromboottien vaikutusmekanismeja. Hyytymisjärjestelmä

Transkriptio

1 Kysymyksiä: Sydän- ja verisuonisairauksien kliinistä farmakologiaa: Antitromboottinen lääkehoito 5. ja Prof. Janne Backman Kliinisen farmakologian yksikkö Mitkä ovat keskeiset patogeneettiset mekanismit: laskimotromboosin synnyssä? valtimotromboosin synnyssä? Nimeä joitakin rintakipua tai hengenahdistusta aiheuttavia tromboottisia sairauksia! Antitromboottien vaikutusmekanismeja Antitromboottiset lääkeaineet 2. Verihiutaleiden toimintaa estävät aineet Verihiutaleiden adheesio aggregaatio Plasminogeeni 3. Fibrinolyyttiset aineet Hyytymistekijöiden aktivaatio TF, XIIa, Xa, IIa... Plasmiini 1. Antikoagulantit varfariini, hepariinit... 1) Antikoagulantit (estävät fibriinin/hyytymän muodostumista) K-vitamiinista riippuvien hyytymistekijöiden synteesiin (VKORC1) vaikuttavat oraaliset antikoagulantit: varfariini Hepariini, pienimolekyyliset hepariinit (välitön vaikutus) Trombiinin ja tekijä X:n estäjät... 2) Trombosyyttien toimintaa estävät lääkeaineet ASA Dipyridamoli ADP-reseptorin estäjät: klopidogreeli, prasugreeli, tikagrelori... Glykoproteiini IIb/IIIa estäjät... 3) Fibrinolyytit (streptokinaasi), alteplaasi, reteplaasi, tenekteplaasi... Yhteinen haitta: vuotoriskin kasvu Tromboosin preventio ja hoito: Hyytymisjärjestelmä Laskimotromboosi antikoagulantit hyödyllisiä (>> trombosyytti-estäjät) fibrinolyytit massiivisen SLT/PE:n hoidossa Valtimotromboosi trombosyytti-estäjät (ja antikoagulantit) hyödyllisiä fibrinolyytit infarktin hoidossa Initiaatio Propagaatio Ulkoinen Trombiinin aktiivisuus TF = tissue factor

2 Hyytymistekijänimistöä Oraaliset antikoagulantit Varfariini (n. 1,2 % suomalaisista käyttää päivittäin!) Muut kumariinijohdokset asenokumaroli, fenprokumoni, dikumaroli Fenindioni Käyttö syvä laskimotromboosi eteisvärinä läppäproteesi... Ongelmia huomattava yksilövaihtelu sopivassa annoksessa verenvuotoriski, kapea terapeuttinen leveys ympäristö-/yksilötekijöiden vaikutukset yhteisvaikutukset, K-vitamiinin saanti sukupuoli sairaudet (mm. vuotoriski), ikä, paino... Lindh et al. J Thromb Thrombolysis Varfariinin farmakologiaa Annostellaan suun kautta 3 mg (vaaleansin.) ja 5 mg (vaaleanpun.) tabletit Farmakokinetiikka imeytyy täydellisesti jakautumistilavuus on pieni (0,14 l/kg); proteiineihin sitoutuminen > 99% metaboloituu maksassa CYP2C9 keskeinen S-isomeerin metaboliassa HUOM! gen. polymorfismi: 1- % hitaita metaboloijia CYP3A4 ja CYP1A2 keskeisiä R-isomeerin metaboliassa T½ yleensä n t Varfariinin isomeerien metabolia CYP1A2 (30-40%) R-varfariini CYP3A4 (50%) CYP2C19 (15%) S-varfariini CYP2C9 (>90%) Rettie et al. Chem Res Toxicol 1992;5:54-9; Kunze et al. DMD 1996;24: Williams et al. Nature 2003;424: Varfariinin metabolia ja vaikutusmekanismi CYP2C9-genotyypin vaikutus S-varfariinin po puhdistumaan ja annostarpeeseen AK-vaikutuksen alkamisessa on viive, joka riippuu mm. hyytymistekijöiden eliminaatiosta - proteiini S ja C vähenevät ensin - välitön antikoagulaatio toteutetaan esim. hepariineilla Varfariinin terapeuttinen leveys on pieni! S-Varfariinin puhdistuma (ml/min) CYP2C9 genotyyppi Varfariinin annostarve (mg/vrk) CYP2C9 genotyyppi Scordo et al. Clin Pharmacol Ther 2002; 72: Daly and King. Pharmacogenetics 2003; 13:

3 VKORC1- haplotyyppien vaikutus varfariinin annostarpeeseen * 5 SNPtä voimakkaassa kytkentäepätasapainossa -4931T>C (381) CYP2C9-genotyypin vaikutus vakaan varfariinipitoisuuden saavuttamiseen G/G VKORC1-genotyyppi A/G A/A -1639G>A (3673) funktionaalinen? 1173C>T (6484) funktionaalinen? 1542G>C (6853) funktionaalinen? 2255C>T (7566) Mustaihoisilla erilainen kytkentä Rieder et al. N Engl J Med 2005;352: CYP2C9- ja VKORC1-genotyyppiin perustuva annos, jolla saavutetaan INR 2,5 *3-kantajilla hoitotaso vakiintuu erityisen hitaasti, johtuen pitkästä S-varfariinin T½:sta Hamberg et al. Clin Pharmacol Ther 2010;87: doi: /clpt CYP2C9-genotyypin vaikutus vuotoriskiin CYP2C9*3-kantajat Vastaava tulos meta-analyysissa: Sanderson et al. Genet Med 2005; 7: ja toisessa tutkimuksessa: Aika stabiiliin INR-arvoon varfariinihoidon alussa CYP2C9-genotyyppi Limdi et al. Clin Pharmacol Ther 2008; 83: Higashi et al. JAMA 2002 Genetiikan lisäksi myös potilaan ikä (ja paino) vaikuttavat varfariinin annostarpeeseen Caldwell et al. Clin Med Res 2007;5:8-16. CYP2C9- ja VKORC1-geenitesti GG ja/tai 1173 CC VKORC GA ja/tai 1173 CT AA ja/tai 1173 TT CYP2C9 S-varfariinin metabolianopeus Varfariinin laskennallinen ylläpitoannos (mg/pv) 75 kg painoisella, 60-vuotiaalla potilaalla: *1*1 Normaali/nopea 6,3 4,5 3,3 *1*2 Lievästi hidastunut 5,1 3,7 2,7 *1*3 Kohtalaisen hidas 4,2 3,0 2,2 *2*2 Kohtalaisen hidas 4,2 3,0 2,2 *2*3 Kohtalaisen - hyvin hidas 3,4 2,5 1,8 *3*3 Erittäin hidas 2,8 2,0 1,5 Huomioitavaa: - Potilaan ikä ja koko vaikuttavat huomattavasti annostarpeeseen. Esimerkiksi 50 kg painoinen 90-vuotias potilas tarvitsee keskimäärin n. 30 % pienempiä annoksia, ja 120 kg painoinen 40-vuotias potilas tarvitsee n % suurempia annoksia kuin taulukossa on annettu. - Varfariinin ylläpitoannokseen tulee pyrkiä jakamalla annos mahdollisimman tasaisesti viikon eri päiville soveltuvien tablettivahvuuksien mukaan. INR-arvoja tulee seurata tavanomaiseen tapaan. - Taulukossa mainittujen geneettisten tekijöiden, koon ja iän lisäksi varfariinin annostarpeeseen vaikuttavat monet lääkeyhteisvaikutukset, sairaudet, K-vitamiinin saanti ja tupakointi. - Mikäli INR on mahdollista määrittää toisena lääkityspäivänä, voidaan S-varfariinin hitailla metaboloijilla (CYP2C9 *2 ja/tai *3 alleelin kantajat) käyttää ensimmäisenä päivänä ylläpitoannosta suurempaa latausannosta (CYP2C9*1*1- genotyypin annos), jotta INR-hoitotason saavuttaminen ei viivästyisi.

4 Varfariinin yhteisvaikutukset Vaikutusta lisäävät mm. (vuotoriski, pieni annostarve) Vuotovaara kasvaa muiden vuotovaaraa lisäävien lääkkeiden kanssa ASA, antitrombootit SSRIt jne... Metabolianeston kautta: CYP2C9-esto (aktiivisempi S-varfariini): flukonatsoli, mikonatsoli, vorikonatsoli, metronidatsoli, amiodaroni, fenyylibutatsoni?, simetidiini, sulfonamidit, noskapiini CYP1A2- ja CYP3A4-esto: (R-varfariini): erytromysiini... Tyroksiini, disulfiraami, kefalosporiinit, statiinit (rosuva)? Vaikutusta vähentävät (suuri annostarve) Indusoivat lääkkeet (rifampisiini, karbamatsepiini ) Kolestyramiini, kolestipoli Ravinnon suuri K-vitamiinipitoisuus CYP2C9-estäjät (flukonatsoli) lisäävät varfariinin pitoisuuksia Varfariini (50 mg) S-muodon AUC, T½ x 3! S-varfariini (kolmiot) + flukonatsoli (400 mg/pv) R-varfariini (neliöt) + flukonatsoli = AUC x 2 R-varfariini (neliöt) + plasebo S-varfariini (kolmiot) + plasebo (Black et al. DMD 1996) HUOM! Mikonatsoli 125 mg/pv po nosti S-varfariinin AUCta x 5! Aivohalvausriski eteisvärinässä Tutkimusten hoitamattomia kontrollipotilaita Aivohalvauksia (/v) < >75 Ikä (vuotta) Atrial Fibrillation Investigators. Arch Intern Med 1994;154:1449. Antikoagulaatio eteisvärinässä Aivohalvausriskin vähenemä AFASAK SPAF BAATAF CAFA SPINAF EAFT Yhdistelmä varfariini parempi kontrolli parempi Aivohalvaus: RRR 62% Kokonaiskuolleisuus: RRR 26% Vakavat vuodot: 1.2%/v 100% 50% 0-50% -100% Hart RG et al. Ann Intern Med 1999;131:492 Eteisvärinäpotilaan ennuste suhteessa INR-tasoon age=71 years and sex=woman Odén et al. Thromb Res 2006 Varfariinin kontraindikaatiot tuore aivohalvaus kontrolloimaton hypertonia maksakirroosi vuototaipumus vuotoriskiä lisäävä gi- tai virtsatiesairaus raskaus (1. trimesteri!) puutteellinen kooperaatio ALKOHOLISTIT!!! vanhukset(?), psyyke...

5 Varfariinin hyöty/haitta-suhde Teho ja hyödyllisyys osoitettu kattavasti hyöty/haitta-suhde riippuu monista yksilötekijöistä mm. hyytymistaipumuksen suuruudesta ja vuotoriskitekijöistä Vuotoriski suurin hoidon alussa (3 kk) 1-3 (-7) vakavaa vuotoa/100 potilasvuotta INR-seuranta (tavoite yleensä 2-3) usein ei pysytä hoitoalueella (n. 30% mittauksista) poikkeava arvo ja epästabiili INR liittyvät korkeampaan kuolleisuuteen ja sairastuvuuteen korkea INR lisää vuotoriskiä ja vuotojen vakavuutta Tukos ja vuotoriski pienintä jos tarkka INRseuranta (omaseuranta?)! Varfariinin tehon riippuvuus INRstä (TTR, time in therapeutic range) Terveysportissa on TTRlaskuri (M. Halinen SLL 9/2013: ) Alkuperäinen kuva Morgan et al. Thrombosis Res 2009;124:37-41 CHA 2 DS 2 VASc- ja HAS-BLED-pisteytys CHA 2 DS 2 VASc- ja HAS-BLED-pisteytys eteisvärinän hoidon valinnassa CHA2DS2-VASc-pisteytys eteisvärinäpotilaan aivohalvausriskin arvioinnissa Sydämen vajaatoiminta (C): Hypertensio (H): Ikä 75 vuotta tai yli (A): 2 piste Diabetes (D): Aiempi aivohalvaus tai TIA: 2 pistettä Verisuonisairaus: Ikä vuotta: Naissukupuoli: HAS-BLED-vuotoriski Systolinen verenpaine yli 160 mmhg: Munuaisten vajaatoiminta (GFR < 30): Maksan vaikea toimintahäiriö: Aikaisempi aivohalvaus : Verenvuototaipumus (syöpä, anemia, trombosytopenia, trombosyyttinen toimintahäiriö, aiempi vuoto): INR-arvojen vaihtelu: Ikä yli 65 vuotta: Vuotoriskiä lisäävä lääkitys : Alkoholin runsas käyttö: Varfariinihoidon aloitus Punnitse indikaatio (tukosriski) kontraindikaatiot sekä vuotoriski Arvioi annostarve vuotoriskin suuruus, INR, Hb, tromb, RR, krea potilaan ikä ja koko interaktoivat lääkitykset CYP2C9- ja VKORC1 genotyypit? Aloitus suoraan keskimääräisellä ylläpitoannoksella, esim. 5 mg päivässä 3 pv ajan (aiemmin usein 10 mg latausannokset) Aloitus varovasti (esim. 3 mg x 1), kun potilas on pienikokoinen tai vanhus poikkeava genetiikka käytössä varfariinin tehoa lisäävä lääkitys INR on spontaanisti yli 1.2 Tromboosin ja trombofilian yhteydessä aina oheen pienimolekyylinen hepariini, kunnes INR ollut 2 vrk hoitotasolla INR-seurannan toteuttaminen ja varfariinin annostelu P-TT-INR INR = (mitattu/normaali TT) isi Alussa tiheä seuranta ja annostitraus päivittäin /viikko --- viikottain --- kuukausittain Tihennetty seuranta suolistosairaus infektio sydämen vajaatoiminnan paheneminen lääkemuutokset dieettimuutos (K-vitamiinin saanti) Pyrittävä mahdollisimman tasaiseen vuorokausiannokseen!

6 INR-omaseuranta? Varfariinihoidon kesto laskimotukospotilaalla INR-tulos esim. tekstiviestinä Annoksen säätö ohjeistuksen mukaan Soveltuu merkittävälle osalle potilaista Edellyttää tarkkaa potilasvalintaa ja ohjeistusta Saatavilla myös pikamittari (n. 500 eur) näyte otettava itse liuskatesti (maksettava itse n. 5 eur? per liuska) paljon matkustaville jne.? 1. tukos Tilapäinen syy Ei altistetta Syöpä/muu pysyvä syy Toistunut tukos Tilapäinen syy Ei tilapäistä altistetta 3-6 kk > 6 kk ad > 6 kk ad Liiallinen antikoagulaatio tai vuoto varfariinihoidon aikana vuotojen ehkäisy: INR-määritys ennen toimenpidettä! tarvittaessa varfariinitauko tai kupeeraus K1-vitamiini 5-10 mg iv/im/po kumoaa muutamassa tunnissa - ad 2 vrk 1-2(-5) mg jos antikoagulaatio vielä tarpeen ei kumoa hepariinien vaikutusta! protrombiinikompleksivalmiste Prothromplex-T tai Cofact (jääplasma, muut hyytymistekijät jne.) tarvittaessa esim. aivoverenvuodossa INR pyrittävä saamaan normaalialueelle 1 t:ssa Muita varfariinihoidon ongelmatilanteita Syöpäpotilaan antikoagulaatio LMWH parempi! Akuutti sairaus (suolistosairaus, infektio, sydämen vajaatoiminnan paheneminen) tihennetty seuranta LMWH akuuttivaiheen ajaksi??? Liian matala INR (< 1,4-1,7) LMWH-siltahoidon tarve? Epästabiili INR tasapainotus K-vitamiinilla (150 mikrog/pv, ei sopivaa valmistetta)? Leikkaus isoissa toimenpiteissä INR oltava < 1.5, varfariinitauko, tarvittaessa kupeeraus LMWH siltaterapia kunnes INR taas hoitotasolla 2 vrk erityisen tärkeä suuren tukosriskin potilailla Tukos hoidosta huolimatta syiden selvitys (INR-historia?, syöpä? fosfolipidi-va-oireyhtymä?...) LMWH? Lisätietoa varfariinista mm.: Potilasohjauksen ppt-esitys Ohje varfariinia käyttävälle potilaalle Varfariinikortti Pienimolekyylisen hepariinin pistosohje AK- ajokortti Hepariini Naudan/sian suolen mukoosasta eristettävä seos, jossa on eripituisia molekyylejä Ei imeydy gi-kanavasta, annetaan i.v. (s.c. hyötyosuus vaihteleva) Sitoutuu voimakkaasti mm. plasman proteiineihin (vaikutus vähenee, vaihtelee) Ei läpäise istukkaa, ei erity maitoon Tavallisin haitta on verenvuoto APTT-seuranta Käyttöaiheet vähenemässä (verisuonikirurgia, sydänkeuhkokoneen käyttö...)

7 Pienimolekyyliset hepariinit: dalte-, enoksa- ja tintsapariini (PF 2012) danaparoidi (ei PF:ssä) Eroavat fraktioimattomasta hepariinista vaikutustavaltaan, farmakokinetiikaltaan ja verihiutalevaikutuksiltaan Korvanneet hepariinin mm. syvän laskimotrombin ja keuhkoembolian profylaksiassa ja hoidossa epästabiilin AP:n hoidossa trombolyysin yhteydessä Pienimolekyyliset hepariinit... Etuja tav. hepariiniin verrattuna: s.c./i.v. x 1-2; ei monitorointia rutiinisti parempi farmakokinetiikka: mm. hyvä hyötyosuus s.c. pidempi puoliintumisaika vähemmän vaihtelua vaikutuksessa vähemmän verenvuotoja, trombosytopeniaa, hiusten lähtöä, osteoporoosia Yhtä tehokkaita kuin fraktioimaton hepariini Voidaan käyttää raskauden aikana Hepariinien vaikutusmekanismi Hepariinien vaikutusmekanismi Initiation Ulkoinen Propagation Trombiinin aktiivisuus LMWH UFH TF = tissue factor Hepariinien haitat pienimolek. hepariineilla harvinaisia verenvuoto yliherkkyys, hiustenlähtö trombosytopenia (HIT/HAT) 5-28% fraktioimattomalla (LMWH:lla 1:10 tästä) ilmaantuu 5 (tai 10) vrk:ssa altistaa laskimotukoksille (0,2-0,3 % potilaista) trombosyyttien seuranta on tärkeää hoitoannoksilla reagoitava, jos trombosyytit laskevat 50 % lähtöarvosta, jos on progredioiva trombosytopenia tai jos tromboosin hoito ei tehoa osteoporoosi pitkäaik. käytössä (mekanismi? osteoblastien esto?) Vuoto hepariinilääkityksen aikana 1 mg protamiinia vastaa 100 KY hepariinia (1 mg enoksapariinia) kompleksoi hepariinia protamiinin teho heikompi pienimolekyylisiin hepariineihin, max 60% kupeerautuu (käyttö harkiten) tarvittaessa korjaamaan vajetta annetaan jääplasmaa, hyytymistekijöitä, trombosyyttejä...

8 Pienimolek. hepariinien käyttö kun tarvitaan nopea antikoagulaatio aiheita: tromboosiprofylaksia (yleensä pienempi annos) syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia akuutti koronaaritapahtuma (epästabiili AP, non-q-infarkti) sydäninfarktin yhteydessä koronaariangioplastian yhteydessä syöpäpotilaille varfariinia parempi vaihtoehto Antifaktori X-aktiivisuus, plasmasta Käyttö jos vuoto/tukosalttius, antitromboottien kombinaatio, maksan/munuaisten vajaatoiminta, raskaus, lapset Anti-FXa (vakioitu enoksapariinilla) tavoite >0.3 IU/ml (tukosvaarassa 0.5 IU/ml) ennen seur. pistosta vuotovaara >1.5 IU/ml pitoisuuksilla 3-4 tuntia pistoksesta APTT epäluotettava Enoksapariini on jopa hepariinia parempi sydäninfarktin trombolyysihoidon yhteydessä Trombolyyttinä tenekteplaasi (absiksimabin kanssa 50% annos tenekteplaasia ja fraktioimatonta hepariinia) Lancet 2001;358: Fondaparinuuksi (Pentasakkaridi) Selektiivinen FXaestovaikutus Annostellaan sc, imeytyy luotettavasti T½ n h Vaikutus APTT-arvoon heikko/epäluotettava SLT-profylaksia Muut indikaatiot: SLT/PE:n ja UAP:n sekä AMI:n hoidossa yhtä tehokas kuin hepariinit vuotoja vain vähän enemmän kuin LMWH:lla Rivaroksabaani (Xarelto R ) Suora, oraalinen Xa-estäjä (antitrombiini ei edellytyksenä) Farmakokinetiikka: Hyötyosuus n %, huippupitoisuus plasmassa yleensä 1-4 tuntia lääkkeenoton jälkeen Jakautumistilavuus n. 0,7 l/kg T ½ n h, imeytymisrajoitteinen N. 70 % annoksesta metaboloituu maksassa: CYP3A4:n, BCRP:n ja P-glykoproteiinin substraatti Huom: Voimakkaat CYP3A4:n ja P-gp:n estäjät nostavat altistuksen x 2-3 ja indusoivat vähentävät sitä 50 % Ei rutiinimonitorointia Rivaroksabaanin estovaikutus hyytymistekijä Xa:han, plasmasta, tarvittaessa Vaikuttaa jkv. APTT- ja INR-arvoon (eivät sovellu seurantaan) Ei spesifistä antidoottia! Rivaroksabaani (Xarelto R ) Indikaatiot: Syvän laskimotukoksen (SLT) profylaksia ortopedisilla potilailla 10 mg x 1 tehokkaampi kuin LMWHn profylaksiannos, vastaa fondaparinuuksia Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy aikuisilla potilailla, joilla on ei-valvulaarinen eteisvärinä ja yksi tai useampi riskitekijä, kuten kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hypertensio, 75 vuoden ikä, diabetes mellitus, aiempi aivohalvaus tai ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA) 20 mg x 1 SLT:n hoito sekä uusiutuvan SLT:n ja keuhkoembolian (KE) ehkäisy akuutin SLT:n jälkeen aikuisilla 15 mg x 2-20 mg x 1 Rajoitettu KELA-peruskorvaus (42 %) em. indikaatioissa mm. eteisvärinä kun varfariinihoidolla ei ole saavutettu tyydyttävää hoitotasapainoa tai varfariinihoitoa ei voida haittavaikutusten tai vastaaiheiden vuoksi käyttää

9 Copyright 2010 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Published by Massachusetts Medical Society. Rivaroksabaani syvän laskimotromboosin hoidossa ja 6 12 kk kestoisessa jatkohoidossa Rivaroksabaani eteisvärinän hoidossa verrattuna varfariiniin Figure 2 Kaplan Meier Cumulative Event Rates for the Primary Efficacy Outcome in the Two Studies. VKA denotes vitamin K antagonist. - Rivaroksabaani (15 mg x 2-20 mg x 1) oli tilastollisesti non-inferior eli samanveroinen varfariiniin verrattuna Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous Thromboembolism. New England Journal of Medicine. 363(26): , December 23, Apiksabaani (Eliquis R ) Suora Xa-estäjä Annostellaan suun kautta, 2,5-5 mg x 2 Farmakokinetiikka: Hyötyosuus n %, T ½ n h Alle puolet annoksesta metaboloituu maksassa: CYP3A4:n ja CYP1A2:n substraatti Ei rutiinimonitorointia FXa-estovaikutus herkkä, tarvittaessa (rivaroksabaanitesti vakioituna tulevaisuudessa?) Vaikuttaa jkv. APTT- ja INR-arvoon (eivät sovellu seurantaan) Ei spesifistä antidoottia! Indikaatiot VTE-ehkäisy (lonkan tai polven tekonivelleikkaus), 2,5 mgx2 Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy aikuispotilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä ja vähintään yksi riskitekijä Apiksabaani eteisvärinän hoidossa verrattuna varfariiniin - Apiksabaani oli hieman tehokkaampi ja turvallisempi varfariiniin verrattuna - Suurin hyöty oli vähäisempi riski hemorragisiin aivohalvauksiin Granger ym. N Engl J Med Sep 15;365(11): Trombiinin estäjien vaikutusmekanismi Trombiinin estäjät Synteettisiä bivalentteja hirudiineja tai univalentteja estäjiä bivalentit: bivalirudiini iv lepirudiini iv (rekombinantti hirudiini), desirudiini [PF 2004] univalentit (estävät vain trombiinin aktiivista keskusta): dabigatraani(-eteksilaatti), oraalinen aihiolääke argatrobaani iv ((melagatraani/ksimelagatraani [PF 2006] )) Tehokkaita antikoagulantteja, vuotoriski hepariinien tasoa Monitorointi: trombiiniaikaan perustuvat testit, ekariini-hyytymisaika? APTT/ACT seurantaa käytetty osalla (esim. argatrobaani) Käyttö AK-indikaatiot, jos hepariini ei sovi (trombosytopenia, HAT/HIT) Bivalirudiini (Angiox R ) akuutissa koronaarisyndroomassa (UA/NSTEMI), PCI:n yhteydessä Dabigatraanieteksilaatti (Pradaxa R ): postoperatiivinen tromboosiprofylaksia, eteisvärinä Argatrobaani: HIT

10 Bivalirudiini akuutin sydäninfarktin fibrinolyysihoidossa Ei eroa kuolleisuudessa, lievät vuodot hieman lisääntyvät - Tehokas myös PCI:n yhteydessä verrattuna hepariiniin, Suomessakin hyväksytty indikaatio Lancet 2002;358: Dabigatraanieteksilaatti (Pradaxa R ) Aihiolääke, annostellaan suun kautta hydrolysoituu plasman ja maksan esteraasien välityksellä dabigatraaniksi, joka on kilpaileva, reversiibeli suora trombiinin estäjä Dabigatraanin farmakokinetiikka hyötyosuus n. 3-7 % (dabigatraanina), eteksilaatti on P-glykoproteiinin substraatti maksimipitoisuus plasmassa n. 2-4 tuntia lääkkeenoton jälkeen T½ n h, eliminaatio muuttumattomana/glukuronideina; Vd n. 0,9 l/kg Huom: Dabigatraanialtistus lisääntyy n % mm. amiodaronin, verapamiilin ja ketokonatsolin vaikutuksesta (P-glykoproteiinin esto) ja vähenee % PPI-lääkityksen vaikutuksesta (ph-nousu) Ei rutiinimonitorointia trombiiniaikaan perustuva P -Dabi-Ta, ekariini-hyytymisaika (ECT) vaikuttaa myös APTT-, INR- (epäherkkä) ja trombiiniaika-arvoon (eritt. herkkä) Ei spesifistä antidoottia Haitat: vuotoriski (muut antitrombootit!), dyspepsiaoireet Dabigatraanieteksilaatti (Pradaxa R ) Indikaatiot: teho ja vuotoriski enoksapariinia vastaava, eteisvärinässä jopa varfariinia tehokkaampi SLT:n primaaripreventio aikuispotilailla, joille on tehty elektiivinen lonkan tai polven tekonivelleikkaus 110 mg kaps. 2 x 1 interaktiotilanteissa, munuaisten vajaatoiminnassa ja yli 75-vuotiaille 75 mg 2 x 1 Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy aikuispotilailla, joilla on eiläppäperäinen eteisvärinä ja vähintään yksi seuraavista riskitekijöistä: Aiempi aivohalvaus, ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA) tai systeeminen embolia Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 40 % Oireinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka 2) Ikä 75 vuotta Ikä 65 vuotta ja jokin seuraavista: diabetes, sepelvaltimotauti tai hypertensio. Eterisvärinässä annostus 150/110 mg 1 x 2 (matalampi annos samoin perustein kuin SLT:ssä) Rajoitettu KELA-peruskorvaus (42 %) em. indikaatioissa mm. eteisvärinä kun varfariinihoidolla ei ole saavutettu tyydyttävää hoitotasapainoa tai varfariinihoitoa ei voida haittavaikutusten tai vasta-aiheiden vuoksi käyttää Dabigatraanieteksilaatti (Pradaxa R ) maksapotilailla (Child-Pugh B vs terveet) Stangier et al. J Clin Pharmacol 2008;48: Dabigatraanieteksilaatin teho eteisvärinässä 2. Verihiutaleiden toimintaa estävät lääkkeet Figure 1. Cumulative Hazard Rates for the Primary Outcome of Stroke or Systemic Embolism mg annos vähensi päätetapahtumia varfariiniin verrattuna mg annoksella vähemmän vuotoja kuin varfariinilla mg annoksella saman verran vuotoja kuin varfariinilla - molemmat annokset vähensivät hemorragisia aivohalvauksia Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361 - Esim. kollageeni ja von Willebrand tekijä aktivoivat verihiutaleita mm. GP Ib-, GP Ia/IIa- ja GP IV-reseptorien kautta

11 ASA asetyylisalisyylihappo estää (asetyloi) trombosyyttien COX-1:n pysyvästi vaikutus kestää 7-10 vrk 100 mg yleensä riittävä annos päivittäin haitat: gi-vuodot (myös muut COX-1 estäjät) allergia/yliherkkyys (astmaatikot, nenäpolyypit) ehkäisee valtimotrombooseja (aivoverenkiertohäiriöt, sydäninfarktit ) ASAn kliininen teho Eräitä NNT-lukuja (number needed to treat) akuutti sydäninfarkti 30 (1 kk) aiempi sydäninfarkti 65 (1 v) stabiili koronaaritauti 150 epästabiili AP 15 aiempi aivohalvaus tai TIA 69 DM ilman muita riskitekijöitä 360 NNT riippuu siis vahvasti taudin riskistä ASA:n vaikutus trombosyyttien COX-1:n toimintaan (NEJM 2001;345: ) - Hypoteesi: ibuprofeeni estää ASAn aiheuttaman COX-1:n asetylaation ASA:n käyttäjien mortaliteetti NSAID-käytön suhteen - ibuprofeeni lisäsi kuolleisuutta eräissä tutkimuksissa Kombinaatioissa n= Ibuprofeeni erosi pelkästä ASAsta tilastollisesti - kokonaiskuolleisuudessa - kardiovaskulaarikuolleisuudessa Kokonaisuutena epidemiologisissa tutkimuksissa ristiriitaisia tuloksia! MacDonald and Wei. Lancet 2003; 361: Ibuprofeeni ASA:n käyttäjillä - näyttöä yhteisvaikutuksesta lähinnä kokeellisista tutkimuksista - satunnainen ibuprofeenin käyttö lienee turvallista - ASA:n tehon heikkeneminen voitaneen estää - annostelemalla ibuprofeeni vähintään 8 tuntia ennen ASA:a ja vähintään muutama tunti (0,5 t---) ASAn jälkeen - ei tutkimusnäyttöä ASA-enterotableteista - Entä muut NSAIDit? - vastaava kielteinen vaikutus voi olla muillakin NSAIDeilla Dipyridamoli Estää trombosyyttien tarttuvuutta ja laajentaa verisuonia lisää camp pitoisuutta estää fosfodiesteraasia ja adenosiinin takaisinottoa Tehokas ASAn kanssa aivohalvauksien estossa (sekundääriprofylaksia) tromboembolioiden estossa tekoläppäpotilailla

12 Klopidogreeli Nopeammin vaikuttava ja turvallisempi kuin tiklopidiini (vähemmän ripulia, ihottumaa, luuydintoksisuutta) Prodrug/aihiolääke aktiivinen tiolimetaboliitti muodostuu CYP-entsyymien katalysoimana INTERAKTIOT! Viekö CYP2C19-esto tehoa??? GENETIIKKA! Tehoaako CYP2C19-hitailla metaboloijilla? Estää CYP2B6-välitteistä lääkemetaboliaa Bupropioni, Efavirentsi, Ketamiini, Metadoni? Käyttö kuten ASA, lähinnä sekundääripreventiossa jos ASA ei sovi (allergia) tai tukoksia ASAn aikana mm. sydäninfarkti, aivohalvaus, ääreisvaltimosairaus Tehokas kombinoituna ASAan angioplastia + stentti akuutti koronaaritapahtuma (myös pitkäaikaiskäytössä) akuutin sydäninfarktin alkuvaiheen hoito (trombolyysin ja ASAn ohella) Vuotoriski lisääntyy! Klopidogreeli on aihiolääke, jonka vaikutus riippuu metaboliasta Tiolimetaboliitin kovalentti sitoutuminen verihiutaleen P2Y 12 -reseptoriin Klopidogreelilla on runsas alkureitin metabolia (CYP3A4 CYP2C19 CYP2B6?) CYP3A4 CYP2C19? CYP1A2 CYP2B6 PON1>>PON3 CES1>CES2 (Bouman et al. Nat Med 2011;17:110-6) (Simon et al. N Engl J Med 2009;360:363-75) Klopidogreelin pitoisuuden ja verihiutalevaikutuksen riippuvuus CYP2C19-genotyypistä Ennuste klopidogreelilla (+ASAlla) lääkityillä potilailla riippuu CYP2C19-genotyypistä Akuutti koronaarisyndrooma + koronaaristentti Akuutti sydäninfarkti CYP2C19 PM CYP2C19 PM (Kim et al. CPT 2008) - Klopidogreelin verihiutalevaikutus on riippunut useissa muissa tutkimuksissa CYP2C19- genotyypistä myös jatkuvassa lääkityksessä (mm. Hulot et al. Blood 2006;108: , Fontana et al. J Thromb Haemost 2007; 5: ) - Samansuuntainen tulos ASA+klopidogreeliyhdistelmällä (Giusti et al. Pharmacogenetics and Genomics 2007;17: ; Trenk et al. J Am Coll Cardiol 2008;51: ) (Mega et al. N Engl J Med 2009;360:354-62) (Simon et al. N Engl J Med 2009;360:363-75) Miten PPIt vaikuttavat klopidogreelin tehoon? - Omepratsoli ja esomepratsoli estävät CYP2C19-entsyymiä in vitro (MBI) ja kliinisesti toisin kuin lanso- ja pantopratsoli mm. Ogilvie et al. Drug Metab Dispos 2011;39: Omepratsoli ja esomepratsoli vähentävät klopidogreelin aktiivisen metaboliitin muodostumista toisin kuin pantopratsoli Angiolillo et al. Clin Pharmacol Ther 2011;89:65-74; Harmsze et al. Ann Pharmacother 2011;45: Omepratsolia käyttäneissä potilasryhmissä randomisoiduissakin tutkimuksissa verihiutaleresponssi ollut johdonmukaisesti heikentynyt mm. Gilard ym. J Thromb Haemost 2006; 4: Myös lansopratsoli ja rabepratsoli ovat hieman heikentäneet responssia Furuta et al. Br J Clin Pharmacol 2010;70:383-92; Verihiutaleiden reaktiivisuus Hulot ym. J Thromb Haemost 2010;8: Pantopratsolilla vaikuttaisi olevan vähäisempi vaikutus verihiutaleresponssiin (Gilard et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:256-60) Klopidogreelin tehoa heikentävät interaktiot, yhteenveto - PPI:stä omepratsoli ja esomepratsoli heikentävät klopidogreelin verihiutalevaikutuksia - Voimakkaimpia CYP2C19-estäjiä ovat fluvoksamiini, flukonatsoli ja vorikonatsoli: - kuinka suuri niiden vaikutus on? - CYP3A4:ää estävien lääkkeiden merkitys? - Mahansuojalääkityksestä on huolehdittava tarpeen mukaan! - Pantopratsoli harmittomin PPI klopidogreelin kanssa - Prasugreeli ja tikagrelori klopidogreelin vaihtoehtona

13 Prasugreeli (Efient R ) Aihiolääke suurin osa annoksesta muuttuu aktiiviseksi ADP-reseptoria estäväksi metaboliitiksi esteraasit/cyp-entsyymit CYP2C19 ja CYP3A4 eivät osallistu kuten klopidogreelilla, ADP-reseptoriestovaikutus on irreversiibeli Annostelu suun kautta 60 mg latausannos, sen jälkeen 10 mg tai 5 mg x 1 Luotettavampi ja voimakkaampi verihiutale-esto kuin klopidogreelilla Interaktioriskit nykytiedon mukaan vähäisiä lähinnä yhteiskäyttö muiden antitromboottien kanssa Vastaava tai hieman parempi teho kliinisiin päätetapahtumiin kuin klopidogreelilla, mutta hieman enemmän vuotoja; indikaatio: Samanaikaisesti ASAn kanssa atero-tromboottisten tapahtumien ehkäisyyn potilailla, joilla on sepelvaltimotautikohtaus ja joille tehdään välitön tai myöhempi PCI-toimenpide Tikagrelori (Brilique R ) Suora, reversiibeli ADP-reseptoriestovaikutus Annostelu suun kautta 180 mg latausannos, sen jälkeen 90 mg x 2 Farmakokinetiikka Hyötyosuus 36 % CYP3A4n ja P-glykoproteiinin substraatti: CYP3A4-esto voi nostaa AUCn x 8, greippimehukin x >2 induktio pienentää pitoisuuksia jopa 90 % T½ n. 7 t Luotettavampi ja voimakkaampi verihiutale-esto kuin klopidogreelilla Haittoja: verenvuodot, hengenahdistus, krea/uraatti Hieman parempi teho kliinisiin päätetapahtumiin kuin klopidogreelilla; indikaatio: Samanaikaisesti ASAn kanssa atero-tromboottisten tapahtumien ehkäisyyn potilailla, joilla on sepelvaltimotautikohtaus mukaan lukien lääkehoidossa olevat potilaat sekä potilaat, joille tehdään perkutaaninen sepelvaltimotoimenpide (PCI) tai ohitusleikkaus (CABG) Tikagrelori (Brilique R ) Glykoproteiini II b /III a reseptorin estäjät Estävät verihiutaleiden pinnan glykoproteiinireseptorien toimintaa paakkuuntuminen estyy kun fibrinogeeni (ja von Willebrand -tekijä) ei pääse sitoutumaan Absiksimabi, eptifibatidi ja tirofibaani eroja mm. annostelussa, hoidon kestossa, (tehossa?) Vähentävät kuolleisuutta ja sydäninfarkteja (hepariinin ja ASA-hoidon lisänä) koronaariangioplastian yhteydessä (sydäninfarkti, epästabiili AP, elektiivinen) epästabiilissa AP:ssa ja non-q sydäninfarktissa suuren riskin potilailla myös ilman angioplastiaa mainituissa indikaatioissa etenkin diabeetikoilla Glykoproteiini II b /III a reseptorin estäjät Nykyiset sopivat vain iv-annosteluun infuusio n. 2-5 vrk kestoinen Haitat trombosytopenia (jopa muutamassa tunnissa) vuotoriskin kasvu suurten hepariiniannosten yhteydessä Edellyttää laboratorioseurantaa Hb, tromb TT APTT Glykoproteiini II b /III a reseptorin estäjien farmakologiaa Absiksimabi Eptifibatidi Tirofibaani Tyyppi Vasta-aine Peptidi Non-peptidi Molekyylipaino Puoliintumisaika plasmassa Minuutteja 2.5 t 2 t Puoliintumisaika verihiutaleissa Pitkittynyt Lyhyt Lyhyt Vasta-aineita 3-8%:lle Ei Ei Vaikutuksen kumoutuminen Trombos. siirto 4-8 t infuusiosta 4-8 t infuusiosta Käyttö UAP/NSTEMI + UAP/NSTEMI UAP/NSTEMI pallolaajennus

14 GP II b /III a reseptorin estäjien vaikutus haitallisiin sydäntapahtumiin PCI:n yhteydessä GP II b /III a reseptorin estäjät akuutin koronaarisyndrooman hoidossa - ASAn, klopidogreelin ja pienimolekyylisen hepariinin tai fondaparinuksin oheen invasiivisen hoidon arvioon meneville suuren vaaran potilaille - Ensisijaisesti käytetään pienimolekyylisiä salpaajia. - Vähentävät kuolleisuutta ja sydäninfarktin vaaraa jo ennen pallolaajennusta. - erityisesti hyötyvät diabeetikot ja ne potilaat, joilla troponiinipitoisuus on suurentunut. - Teho osana lääkitystä ilman invasiivisen jatkohoidon arviota on vähäisempi. - Käyttö voidaan aloittaa invasiivisen hoitolinjan potilaille heti, kun potilaan todetaan kuuluvan suuren vaaran ryhmään, ellei verenvuotovaara ole suurentunut - Hoitoa jatketaan valmisteen mukaan yleensä enintään tuntia. - Lyhyempi infuusio (enintään kaksi tuntia) tuottaa yhtä hyvän tuloksen ja saattaa pienentää verenvuotovaaraa. - Varhaista aloitusta suositellaan ensisijaisesti vain niille, joiden iskemia ja/tai oireilu ei muuten lääkityksellä rauhoitu ennen varjoainekuvausta. - varhainen aloittaminen ei näytä parantavan hoidon tuloksia verrattuna pallolaajennuksen yhteydessä aloitettuun hoitoon, mutta voi lisätä vuotovaaraa Käypä hoito suositus. Duodecim 2003;119(5): ja sen päivitetty versio Vuotoriski ja antitromboottikombinaatiot Kombinaatioiden prevalenssi Tanskassa Suhteellinen ylä-gi-vuotoriski ASA 1.8 x Klopidogreeli 1.1 x Varfariini 1.8 x Dipyridamoli 1.9 x ASA + klopidogreeli 7.4 x ASA + varfariini 5.3 x ASA + dipyridamoli 2.3 x Hallas et al. BMJ Fibrinolyytit (trombolyytit) Aktivoivat plasminogeenin plasmiiniksi plasmiini aiheuttaa trombolyysin hajoittamalla: fibriiniä fibrinogeeniä tekijöitä V ja VIII vapautuvat fibriinimonomeerit ja trombiini aktivoivat trombosyyttejä (ASA tarpeen!) Iv annettavia lääkkeitä, käytössä alteplaasi, reteplaasi, tenekteplaasi (streptokinaasi) Fibrinolyytit (trombolyytit) käyttöaiheita: uhkaava Q-aaltoinfarkti aivoinfarkti (tietyissä tapauksissa) massiivinen syvä laskimotromboosi hemodynamiikkaa uhkaava keuhkoembolia perifeerinen valtimotromboosi verkkokalvon keskivaltimon/-laskimon okkluusio vuotoriski! vakavia < 1% Plasminogeenin kudosaktivaattorit Geeniteknologisesti tuotettuja proteiineja alteplaasi (rt-pa), reteplaasi, tenekteplaasi Yhdistetään yleensä pienimolek. hepariiniin Hyötyjä: Hyytymäselektiivisempiä kuin streptokinaasi (?) Nopeampi vaikutus, teho parempi jos oireita > 2 tuntia Ei immunogeenisyyttä, ei hypotoniaa Uusien valmisteiden annostelu yksinkertaisempaa Haittoja: Streptokinaasia enemmän (>2 %) verenvuotoja (mm. aivo-) vanhuksilla?

15 Trombolyysin kontraindikaatiot Ehdottomat Todettu verenvuototaipumus (hyytymishäiriö, trombosytopenia ym.) Merkittävä trauma, pään vamma tai suuri leikkaus kolmen viikon aikana tai neurokirurginen leikkaus yhden kuukauden aikana Aiempi aivoverenvuoto ajankohdasta riippumatta Aivoinfarkti tai hoidettu SAV kuuden kuukauden aikana Aivokasvain, AV-malformaatio, hoitamaton aivoverisuonen aneurysma Ruoansulatuskanavan verenvuoto yhden kuukauden aikana Perusteltu epäily aortan dissektoitumasta Tuoreet punktiot, joita ei voi komprimoida (esimerkiksi maksabiopsia tai lannepisto) Trombolyysin kontraindikaatiot Suhteelliset Liuotushoito voi tulla kysymykseen varovaisuutta noudattaen, jos kivun alusta on < 3 tuntia ja jos uhkaava vaurio on suuri eikä pallolaajennus ole mahdollinen: tuore suolistovuoto, esim. ulkus (2 )4 vk leikkauksesta tai merkittävästä kudosvammasta Mm. aivo- ja silmäleikkausten jälkeen vähintään 4 viikon varoaika verenpaine yli / yli mmhg TIA edeltävien kuuden kuukauden aikana antikoagulaatiohoito lisää aivoverenvuotovaaraa: anna K-vitamiinia, jos vuotoriskejä. pallolaajennus ensisijainen! Prasugreeli- tai tikagrelorihoito, erityisesti juuri latausannoksen saaneella henkeä uhkaava sairaus: maksakirroosi, vaikea munuaisten vajaatoiminta, etäpesäkkeinen syöpä Raskaus tai synnytys viikon aikana Infektiivinen endokardiitti Huomioi myös muita vuotovaaraa lisääviä tekijöitä: anemia, trombosytopenia, munuaisten vajaatoiminta, korkea ikä, septinen sairaus, pitkä elvytys, leikkaukset Vuoto trombolyysin yhteydessä Tarvittaessa infuusion lopetus punasolut jääplasma tuoreveri aprotiniini tai traneksaamihappo (estää plasminogeenin aktivaatiota)? Verensiirtoa vaativat vuodot harvinaisia!