KATSAUS. Aivojen rakenteelliset ja toiminnalliset kuvantamislöydökset pakko-oireisessa häiriössä. Marja-Liisa Junnila ja Hasse Karlsson

Transkriptio

1 KATSAUS Aivojen rakenteelliset ja toiminnalliset kuvantamislöydökset pakko-oireisessa häiriössä Marja-Liisa Junnila ja Hasse Karlsson Viime vuosina erityisesti yksifotoniemissio- ja positroniemissiotomografialla tehdyt tutkimukset ovat valottaneet pakko-oireisen häiriön patofysiologiaa. Niiden mukaan sairauteen liittyy toimintahäiriöitä prefrontaalisen aivokuoren, gyrus cingulin ja tyvitumakkeiden alueella. Oireprovokaatiotutkimuksissa on todettu metabolian selvää vilkastumista lepotilaan verrattuna molemmin puolin frontobasaalisessa aivokuoressa ja nucleus caudatuksessa. Oikeanpuoleisen nucleus caudatuksen metabolia lisääntyy vasenta enemmän. Verrokeilla tällaista muutosta ei saada aikaan. Yhdessä tutkimuksessa on todettu nucleus caudatuksen metabolian normaalistuneen onnistuneen hoidon jälkeen. Erityisen mielenkiintoista tässä tutkimuksessa on se, että hoitona käytettiin toisella ryhmällä lääkitystä ja toinen sai behavioraalista psykoterapiaa. Aivometabolian muutokset olivat kummassakin ryhmässä yhteneviä. Tutkimusten perusteella on laadittu malli, jonka mukaan frontobasaalisen aivokuoren, tyvitumakkeiden ja talamuksen väliset yhteydet ovat pakko-oireisessa häiriössä hyperaktiivisia. Pakko-oireinen häiriö (POH) on pakkoajatuksina ja -toimintoina ilmenevä psykiatrinen sairaus, joka nykyään luetaan ahdistuneisuushäiriöiden ryhmään. Tähän sairauteen liittyviä neurobiologisia muutoksia on viime aikoina selvitelty neuroradiologisten tutkimusmenetelmien avulla, ja löydökset ovat olleet varsin johdonmukaisia. POH:n esiintyvyys väestössä on 2 3 % (Karno ym. 1988). Taudin olennainen piirre ovat toistuvat pakkoajatukset tai pakkotoiminnot. Pakkojatukset ovat ajatuksia, mielikuvia ja yllykkeitä, jotka yhä uudelleen palaavat potilaan mieleen, vaikka hän yrittäisi estää niitä. Hän kuitenkin tunnistaa ne omiksi ajatuksikseen, vaikka ne ovat vastentahtoisia ja usein vastenmielisiä. Pakkotoiminnot puolestaan ovat kaavamaisia käyttäytymistapoja, joita potilas tahtomattaan toistaa yhä uudelleen. Ne eivät ole luonnostaan miellyttäviä, eivätkä ne johda hyödylliseen tehtävien täyttämiseen, mutta niiden suorittaminen vähentää tilapäisesti ahdistuneisuutta. Tavallisesti potilas yrittää vastustaa tällaista käyttäytymistä, mikä poikkeuksetta aiheuttaa lisää ahdistuneisuutta. ICD-10-tautiluokituksen mukaan pakkooireinen häiriö (F 42) voidaan diagnostisesti jakaa pakkoajatuspainotteiseen (F 42.0) ja pakkotoimintapainotteiseen (F 42.1) häiriöön sekä sekamuotoon (F 42.2). Koska pakko-oireisen häiriön oireet ovat hyvin vaihtelevia, on tutkimuksen eräs tarkoitus ollut löytää häiriön patofysiologian kannalta relevantteja alaluokkia. POH ja neurologia POH-potilailla on todettu neurologisia poikkeavuuksia, jotka ovat herättäneet ajatuksen häiriön mahdollisesta biologisesta taustasta. Yli Duodecim 114: ,

2 90 %:lla potilaista esiintyy ns. pehmeitä neurologisia oireita eli pieniä häiriöitä hienomotoriikassa, tahdottomia liikkeitä, vaikeuksia katseen kohdistamisessa ja vasemman puolen hyvin vähäisiä puolioireita, jotka viittaavat oikean aivopuoliskon häiriöön (Hollander ym. 1990). POH-potilailla on havaittu huomattavasti enemmän puutteita nonverbaalisessa muistissa kuin verrokeilla (Christensen ym. 1992). Leen ym. (1989) mukaan puutteet nonverbaalisessa muistissa viittaavat oikean aivopuoliskon ohimo-osien häiriöön. Joissakin neurologisissa sairauksissa esiintyy POH:n oireita. Parhaiten tunnettu esimerkki on vuosina esiintynyt von Economon influenssaepidemia. Se aiheutti parkinsonismin 80 %:lle niistä, jotka sairastivat influenssan jälkitautina enkefaliitin. Lisäksi näille potilaille kehittyi okulogyyrinen kriisi, jonka aikana potilailla oli pakonomainen tarve laskea tuhanteen, eivätkä he kyenneet kääntämään katsettaan eteenpäin, vaan silmät»vetivät» jompaankumpaan suuntaan, kunnes he olivat saaneet»silmiinsä» luvun tuhat. Samaan aikaan heillä saattoi olla voimakkaita pakkoajatuksia, jotka liittyivät väkivaltaan. Ruumiinavauksissa todettiin muutoksia oikeassa globus palliduksessa. Globus palliduksen alueen aivoinfarkteissa on todettu kehittyvän pakko-oireita nimenomaan silloin, kun tukos on oikealla puolella. Vasemman aivopuoliskon vaurioissa ei pakko-oireita ole havaittu (Jenike ym. 1996). Potilailla, joille on trauman jälkeen kehittynyt POH, aivovauriot on neuroradiologisissa tutkimuksissa paikannettu oikealle puolelle globus palliduksen ja nucleus caudatuksen alueelle. Pakko-oireita tavataan myös Sydenhamin koreassa, globus palliduksen molemminpuolisessa nekroosissa, Huntingtonin koreassa ja Gilles de la Touretten syndroomassa. Nämä sairaudet aiheuttavat muutoksia tyvitumakkeiden toimintaan (Trivedi 1996). Swedon ym. (1997) tuoreessa tutkimuksessa löydettiin viitteitä siitä, että POH liittyy osalla sitä sairastavista lapsista streptokokki-infektion jälkeiseen autoimmuunireaktioon (pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections, PANDAS). Neuroradiologiset tutkimukset ja POH Viime vuosina POH:n yhteydessä on käytetty tietokonetomografiaa (TT), magneettikuvausta (MK), yksifotoniemissiotomografiaa (SPECT), positroniemissiotomografiaa (PET) ja toiminnallista magneettikuvausta (TMK). Tutkimusmenetelmien kehittyminen viimeisten kymmenen vuoden aikana on antanut aivan uudenlaiset mahdollisuudet aivojen rakenteen ja metabolian tutkimiseen. TT:llä kyettiin ensimmäisen kerran paikantamaan vaivattomasti ja aiempaa herkemmin aivojen eri kudosten röntgenabsorptioerot. Kiinnostus TT:n käyttöön myös POH:n tutkimisessa heräsi traumapotilailla toisinaan kehittyvien pakko-oireiden takia. TT:n avulla kyettiin aivovauriot paikantamaan aikaisempaa tarkemmin. Magneettikuvauksen avulla tarkkuus lisääntyi edelleen, ja sillä kyettiin myös saamaan esille aivorungon alue ilman artefakteja. Valkean ja harmaan aineen erottelu myös parani. Aivojen metabolian SPECT- ja PET-tutkimuksia alettiin tehdä POH-potilaille 1980-luvun puolivälin jälkeen (Mindus ym. 1986, Baxter ym. 1988, Machlin ym. 1991). Rakenteelliset kuvantamislöydökset Tietokonetomografialla tehdyt havainnot ovat olleet melko epätarkkoja. Beharin ym. (1984) tutkimuksessa potilailta, joiden oireet olivat alkaneet jo lapsuudessa, löytyi suuremmat aivokammiot kuin verrokeilta, ja Luxenbergin ym. (1988) aineistossa nucleus caudatuksen koko oli potilailla pienempi kuin verrokkiryhmässä. Sen sijaan Insel ym. (1983) eivät löytäneet eroja verrokkeihin nähden. Tietokonetomografia onkin varsin epävarma tutkimusmenetelmä POH:ssa, ja tulokset ovat jääneet siksi vaatimattomiksi. Tosin mainitut tutkimukset ovat jo vanhoja ja laitteistot ovat niiden tekemisen jälkeen kehittyneet. Robinson ym. (1995) tutkivat MK:lla 26 POH-potilasta ja 26 verrokkia. Löydöksenä oli POH-ryhmässä selvästi pienemmät nucleus caudatukset, mutta aivokammioiden koossa ja prefrontaalikorteksin alueella ei havaittu eroja. Breiter ym. (1994) tutkivat kuusi POH:sta kärsivää naispotilasta ja totesivat corpus callosumin takai- 756 M-L. Junnila ja H. Karlsson

3 sella alueella muutoksia, joihin neuropsykologiset löydökset sopivat. Toisaalta Kellner ym. (1991) ja Garber ym. (1989) eivät löytäneet MK-tutkimuksissaan rakenteellisia eroja POHpotilaiden ja verrokkien välillä. Toiminnalliset kuvantamislöydökset Toiminnallisten kuvantamismenetelmien kehitys on avannut aivan uuden mahdollisuuden tutkia myös psykiatrisia häiriöitä. Aivojen toiminnallisten kuvantamistekniikoiden yksi lähtökohta on, että sokerinkulutuksen lisääntyminen ja runsas verenvirtaus ovat merkki neuraalisen toiminnan vilkkaudesta. Suurin osa toiminnallisista kuvantamistutkimuksista POH:ssa on tehty neutraalitilassa, jolloin potilas on levossa ja tutkimushetkellä suurelta osin oireeton. Oireita ei siis ole pyritty provosoimaan, eikä niitä ole mitattu. Viime aikoina tutkimuksissa on kuitenkin keskitytty vertailemaan yksilön aivotoiminnan muutoksia oireiden eri vaiheissa. Tällöin voidaan saada yksityiskohtaisempaa tietoa aivojen eri alueiden toiminnasta oireiden yhteydessä. POH-potilaiden toiminnalliset tutkimukset voidaan oireiden ja hoidon tilanteen mukaan jaotella levossa tehtäviin, oireprovokaatiotutkimuksiin sekä ennen hoitoa ja sen jälkeen tehtäviin vertailututkimuksiin. PET:llä tutkitaan aivojen aineenvaihduntaa hyvin lyhytikäisten isotooppien lähettämien positronien avulla. Merkkiaineena on tavallisesti käytetty radioaktiivista glukoosia. SPECT-menetelmällä puolestaan tutkitaan tavallisesti aivojen verenkierron vilkkautta. Merkkiaineena käytetään lyhytikäisiä isotooppeja, jotka sitoutuvat aivokudokseen. Isotoopin jakauma mitataan gammakameralla. Näillä menetelmillä voidaan tutkia myös aivokudoksen reseptoreita, mutta tällaisia tutkimuksia ei tietääksemme ole vielä POH-potilailla tehty. Toiminnallinen magneettikuvaus on uusi tutkimusmenetelmä. Siinä ei käytetä radioaktiivisia merkkiaineita, joten tutkimus voidaan toistaa useasti tarvittaessa. Tekniikalla voidaan erottaa oksihemoglobiini deoksihemoglobiinista niiden lähettämien erilaisten signaalien avulla (Aronen 1997). Verenvirtaus lisääntyy neuronien aktivoituessa, jolloin deoksihemoglobiinin määrä vähenee. Tämä voidaan todeta MK:lla. Ongelmana ovat pientenkin lihasliikkeiden aiheuttamat mittausvirheet sekä se, että menetelmä kykenee mittaamaan metabolian lisääntymistä mutta ei vähenemistä. Mielenkiintoisimpia ovat ennen onnistunutta hoitoa ja sen jälkeen tehdyt tutkimukset sekä uusimmat oireprovokaatiotutkimukset. Levossa tehdyt SPECT- ja PET-tutkimukset ovat antaneet todisteita POH:ssa prefrontaalisen aivokuoren, gyrus cingulin ja tyvitumakkeiden alueella esiintyvästä toimintahäiriöstä. Prefrontaalisella aivokuorella tarkoitetaan tässä premotorisen alueen etupuolella olevia laajoja kortikaalisia alueita. Tutkimustulosten välillä on jonkin verran eroja, mutta ne johtuvat paljolti erilaisista tekniikoista, menetelmistä ja potilasaineiston heterogeenisuudesta. Monet tutkijat jakavat POH:hon liittyvät neurobiologiset häiriöt niiden esiintymisalueen mukaan. Nämä alueet ovat frontobasaalinen aivokuori, gyrus cingulin alue sekä nucleus caudatuksen pää. Häiriön ajatellaan liittyvän näiden alueiden yhteyksien hyperaktivoitumiseen. Baxterin ym. (1992) mielenkiintoisessa tutkimuksessa oli löydöksenä ennen hoitoa aineenvaihdunnan lisääntyminen oikeassa nucleus caudatuksessa. Onnistuneen hoidon jälkeen metabolia oli normaali. Erityisen mielenkiintoiseksi tutkimuksen tekee, että hoitona käytettiin toisessa ryhmässä lääkitystä ja toinen ryhmä sai lyhyen behavioraalisen psykoterapian. Hoidon vaikutukset aivometaboliaan olivat ryhmissä yhtenevät. Kummassakin hoitoryhmässä oli yhdeksän potilasta. Hiljattain tutkittiin POH-potilaita TMK:lla ensin oireettomina, sen jälkeen provosoimalla oireet (esim. bakteerikammosta kärsivää potilasta kerrottiin kosketeltavan likaisella nenäliinalla) ja tämän jälkeen vielä kolmannen kerran oireiden kadottua (Breiter ym. 1996). Löydökset olivat varsin samanlaisia kuin PET-tutkimuksissa, eli oireisessa vaiheessa todettiin aineenvaihdunnan selvää vilkastumista oireettomaan tilaan verrattuna molemmin puolin frontobasaalisessa aivokuoressa ja nucleus caudatuksessa. Oikean nucleus caudatuksen metabolia vilkastui jonkin verran vasenta enemmän. Verrokeilla tällaista muutosta ei saatu aikaan. Aivojen rakenteelliset ja toiminnalliset kuvantamislöydökset pakko-oireisessa häiriössä 757

4 Useassa tutkimuksessa on POH:n hoidossa käytetty fluoksetiinia, klomipramiinia ja fluvoksamiinia. Tulokset ovat olleet eri lääkkeitä saaneilla varsin yhdenmukaisia. Jos potilas on reagoinut lääkehoitoon niin, että oireet ovat helpottaneet selvästi, ovat myös aivojen metabolian todetut muutokset korjaantuneet samalle tasolle kuin verrokeilla. Pieniä alueellisia eroja on esiintynyt ilmeisesti lääkkeen selektiivisyyden mukaan. Esimerkiksi Benkefalt ym. (1990) totesivat klomipramiinilla hoidetuilla potilailla metabolian vähentymistä sekä vasemmassa että oikeassa nucleus caudatuksessa. Baxter ym. (1992) eivät havainneet muutoksia vasemmassa nucleus caudatuksessa. Eron ajatellaan johtuvan klomipramiinin suorista vaikutuksista dopamiiniaineenvaihduntaan, jolla puolestaan on merkittäviä vaikutuksia nucleus caudatuksen toimintaan. Myös muutosten mittausajankohdalla on ilmeistä merkitystä. Baxter ym. (1992) ovat esittäneet, että frontobasaalialueen muutokset ilmenisivät vasta jonkin ajan kuluttua oireiden loppumisesta eivätkä olisi mitattavissa heti oireiden helpottamisen jälkeen. Nucleus caudatuksen muutokset sen sijaan olisivat nähtävissä heti mutta eivät myöhemmin. Swedo ym. (1992) totesivat selvän korrelaation veren klomipramiinipitoisuuden, oireiden helpottamisen ja PET-muutosten välillä. Baxter ym. (1992) havaitsivat tutkimuksessaan, jossa lääkkeenä käytettiin fluoksetiinia, metabolian vähentymistä vasemman talamuksen ja gyrus cingulin alueella. He arvelivat näiden muutosten olevan spesifisesti fluoksetiinille ominaisia. Päätelmiä + Frontobasaalinen aivokuori Nucleus caudatus Kuva 1. POH:n mahdollinen patofysiologia. Frontobasaalisesta kuorikerroksesta välittyy glutamaatin avulla eksitatorinen vaikutus nucleus caudatukseen (+), joka puolestaan estää globus pallidusta GABA:n välityksellä ( ). Globus pallidus estää talamusta, josta on eksitatorinen yhteys frontaaliseen aivokuoreen. POH:ssa nucleus caudatus on hyperaktiivinen mahdollisesti frontaalisen stimulaation takia. Nucleus caudatus estää tällöin globus pallidusta, jolla siksi ei ole riittävää estovaikutusta talamukseen. Talamuksen hyperaktiivisuus stimuloi edelleen frontaalista aivokuorta, joka entisestään vahvistaa tätä virheellistä toimintaketjua. POH:n oireisiin liittyy hyperaktiivisuutta frontobasaalisessa aivokuoressa, gyrus cinguliin alueella sekä nucleus caudatuksessa. Tyvitumakkeet ovat oleellisesti mukana oireiden synnyssä samoin kuin talamus. Talamus koordinoi näiltä alueilta tulevaa tietoa ja välittää sen takaisin aivokuoreen. Nucleus caudatus toimii eräänlaisena suodattimena, jonka kautta impulssi välittyy tyvitumakkeisiin ja edelleen talamukseen. Kuvassa 1 on esitetty hypoteettinen malli POH:n patofysiologiasta (Baxter ym. 1992). Lääkkeillä ja psykoterapialla pyritään korjaamaan tämä virheellinen toimintaketju. POHpotilaiden leikkaushoidossa katkaistaan juuri näiden alueiden yhteys aivoissa varsin epäspesifisesti. POH:n hoidossa on serotoniiniselektiivisillä lääkkeillä saatu hyviä tuloksia. Annosten on oltava kuitenkin selvästi suurempia kuin masennuspotilaita hoidettaessa. Olettamuksena on, että serotoniinin takaisinoton estäjä katkaisee virheellisesti toimivan neuraalisen ketjun vähentämällä nucleus caudatuksen toimintaa. Ei ole varmaa, onko metabolian vilkastuminen kyseisillä alueilla taudin perimmäinen syy. On myös mahdollista, että se on seurausta jostakin vielä tutkimattomasta aivojen muutoksesta (Baxter ym. 1992). Globus pallidus / substantia nigra Talamus M-L. Junnila ja H. Karlsson

5 Kirjallisuutta Aronen H. Aivojen funktionaalinen magneettikuvaus. Duodecim 1997; 113: Baxter L R, Pheps M E, Maziotta J C, ym. Local cerebral glucose metabolic rates in obsessive-compulsive disorder: a comparison with rates in unipolar depression and normal controls. Arch Gen Psychiatry 1987; 44: Baxter L R, Schwartz J M, Phelps M E, ym. Cerebral glucose metabolic rates in nondepressed patients with obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry 1988; 145: Baxter L R, Jeffrey M, Schwatrz J M, ym. Caudate glucose metabolic rate changes with both drug and behavior therapy for obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psyhiatry 1992; 49: Behar D, Rapoport J L, Berg C J, ym. Computerised tomography and neuropsychological test emasures in adolescents with obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry 1984; 141: Benkefalt C, Nordahl T E, Semple W E, ym. Local cerebral glucose metabolic rates in obsessive-compulsive disorder: patients treated with clomipramine. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: Breiter H C, Filipek P A, Kennedy D N, ym. Retrocallosal white matter abnormalities in patients with obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 1994; 51: Breiter H C, Rauch S L, Kwong K K, ym.. Functional magnetic resonance imaging of symptom provocation in obsessive compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 1996; 53: Christensen K J, Wonkin S, Dyskem M W, ym. Neuropsychological performance in obsessive-compulsive disorder. Biol Psychiatry 1992; 31: Garber H J, Ananth J V, Chiu L C, ym. Nuclear magnetic resonance study of obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry 1989; 146: Hollander E, Schiffman E, Cohen B, ym. Signs of central nervous system dysfunction in obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: Insel T R, Donelly E F, Lalakea M L, ym. Neurological and neu- ropsychological studies of patients with obsessive-compulsive disorder. Biol Psychiatry 1983; 18: Jenike M A, Rauch S L, Cummings J L ym. Recent developments in neurobiology of obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychiatry 1996; 57: Karno M, Golding J M, Sorenson S B, ym. The epidemiology of obsessive-compulsive disorder in five US communities. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: Kellner C H, Jolley R R, Holgate R C, ym. Brain MRI in obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Res 1991; 36: Lee G P, Loring D W, Thompson J L, ym. Construct validity of material-specific memory measures following unilateral temporal lobe ablations. J Consult Clin Psychol 1989; 1: Luxenberg J S, Swedo S E, Flament M F, Friedland R P, Rapoport J, Rapoport S I. Neuroanatomical abnormalities in obsessivecompulsive disorder detected with quantitative X-ray computed tomography. Am J Psychiatry 1988; 145: Machlin S R, Harris G J, Pearlson G D, ym. Elevated medialfrontal cerebral blood flow in obsessive-compulsive patients: a SPECT study. Am J Psychiatry 1991; 148: Mindus P, Ericson K, Greitz T, Meyerson B A, Nyman H, Sjögren I. Regional cerebral glucose metabolism in anxiety disorders studied with positron emission tomography before and after psychosurgical interventions. Acta Radiol Suppl 1986; 369: Robinson D, Wu H, Munne R A, ym. Reduced caudate nucleus volume in obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: Swedo S, Pietrini P, Leonard H, ym. Cerebral glucose metabolism in childhood-onset obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: Swedo S E, Leonard H L, Mittleman B B ym. Identification on children eith pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections by a marker associated with rheumatic fever. Am J Psychiatry 1997; 154: Trivedi M H. Functional neuroanatomy of obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychiatry 1996; 57(Suppl): MARJA-LIISA JUNNILA, LL, apulaislääkäri Turun mielenterveyskeskus HASSE KARLSSON, LT, FK, erikoislääkäri, ma. apulaisprofessori Turun yliopiston psykiatrian klinikka Kunnallissairaalantie Turku Jätetty toimitukselle Hyväksytty julkaistavaksi Aivojen rakenteelliset ja toiminnalliset kuvantamislöydökset pakko-oireisessa häiriössä 759